Композиція у вигляді наночасток і спосіб її одержання

1. Композиция в виде нано частиц, включаю щая: а) частицы плохо растворимого кристаллического терапевтического или диагностического средства, и б) модификатор поверхности, адсорбированный на поверхности указанного кристаллического средства, при этом средний размер указанных частиц менее 400 нм, о тли чающаяся тем, что модифика тором повер хности является тилоксапо л, который со держится в количестве 0,1-90 % от веса частиц. 2. Композиция по п. 1 , отл ича юща яся тем, что средний размер частиц составляет менее 300 нм. 3. Композиция по п. 2 , отл ича юща яся тем, что средний размер частиц составляет менее 250 нм. 4. Композиция по п. 3 , отл ича юща яся тем, что средний размер частиц составляет менее 200 нм. 5. Композиция по любом у из пп . 1-4 , отл ичаю щаяся тем, что она дополнительно содержит свя занный с частицами модификатор поверхности. 6. Композиция по любом у из пп . 1-5 , отл ичаю щаяся тем, что диагностическое средство представляет собой этил-3,5-диацетамидо-2,4,6триио-добензоат. Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к наночастицам, содержащим диагностическое или лечебное средство, и к тилоксаполу, связанному с такими частицами. Тилоксапол (сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом) представляет собой неионогенный жидкий полимер - простой алкиларилполиэфир типа спирта. Тилоксапол, известный также под названием "Superinone", описан как пригодный в качестве неионогенного поверхностно-активно го ве щества в лего чной повер хно стно-ак тивной композиции в 7. Способ получения композиции в виде наноча стиц, содержа щей ча стицы п ло хо растворимого кристалличе ского терапевти ческого и ли диа гно сти ческого средства, который включае т следую щие стадии: а) диспергирование указанного средства в жид кой дисперсионной среде; б) измельчение его в присутствии измельчаю щей среды до снижения среднего размера частиц этого средства менее 400 нм; и в) контактирование его во время или после из мельчения с модификатором поверхности, отли чающийся тем, что в качестве модификатора по вер хности использ уют тилоксапол в коли честве 0,1-90 % от веса частиц 8. С по соб по п . 7 , о тли ча ющий ся тем , что из мельчение проводят до среднего размера частиц менее 300 нм. 9. Способ по п 8 , отл ича ющийся тем , что из мельчение проводят до среднего размера частиц менее 250 нм. 10. Способ по п. 9, отл ича ющийс я тем , что из мельчение проводят до среднего размера частиц менее 200 нм. 11. Способ по любому из пп 7-10, отличающийся тем, что его осуществляют в присутствии допол нительного модификатора поверхности частиц. 12. Способ по любому из пп.7-10, отличающийся тем, что использ уют диа гности ческое средство , которое представляет собой этил-3,5-диацетамидо-2,4,6-трииодобензоат. 13. Способ по любому из пп. 7-12, отличающийся тем, что частицы дополнительно стерилизуют. патенте США № 4.826.821, и в качестве стабилизатора для 2-диметиламиноэтил-4-н-бутиламинобензоата в патенте США № 3.272.700. Настоящее изобретение относится к применению тилоксапола в композициях с наночастицами. Тилоксапол может действовать как стабилизатор и/или диспергатор. Тилоксапол также действуе т как модификатор поверхности. Тилоксапол служит в качестве отличного увлажняющего агента, и способствует усиленному пребыванию в кровяных депо через уменьшенное поглощение макрофага. СМ О сог** см 27760 Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим наночастицы, на поверхности которых адсорбирован тилоксапол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения наночастицы содержат диагностическое или лечебное средство. В другом варианте осуществления изобретения наночастицы содержат дополнительный связанный с ними модификатор пове р хно сти , функ ция ко торо го м оже т со сто я ть в снижении агломерации частиц в процессе стерилизации. Далее, настоящее изобретение раскрывает способ изготовления наночастиц, на поверхности которых адсорбирован тилоксапол, причем упомянутый способ заключается в приведении в контакт упомянутых наночастиц, которые содержат нерастворимое диагностическое или лечебное вещество, с тилоксаполом в течение времени и при условиях, достаточных для образования соответствующей композиции наночастиц и тилоксапола. Настоящее изобретение относится к способу диагностики, заключающемуся во введении млекопитающему контрастно-эффективного количества частиц в виде наночастиц, на поверхности которых адсорбирован тилоксапол, и генерировании диагностического изображения упомянутого млекопитающего. За прототип заявляемого изобретения приняты частицы, включающие плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство (Патен т США № 5.145.684, МКИ 6 А61К 9/14, 08.09.1992 г.) Наночастицы, описанные в патенте США № 5.145.684, представляют собой частицы, состоящие из плохо растворимого лечебного или диагностического средства, на которых адсорбирован не дающий поперечных связей модификатор поверхности, и которые имеют средний размер менее 400 нанометров (нм). В качестве прототипа предлагаемого изобретения принят также способ получения частиц, содержащих плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство (Патент США № 5.145.684, МКИ 6 А61К 9/14 , 08.09.1992 г.) Частицы, описанные в изобретении, взятом за прототип, обладают недостаточной диагностической и терапевтической эффективностью, в частности, при осуществлении контрастной рентгеновской диагностики или лечении, ввиду недостаточной абсорбции молекул терапевтического или диагностического (контрастного) средства на поверхности модификатора. Недостаток известного способа заключается в том, что используемые в нем технологические приемы не обеспечивают получения конечного продукта, обладающего удовлетворительными диагностическими или лечебными свойствами. Основной причиной этого является недостаточная абсорбция молекул терапевтического или диагностического средства на модификаторе поверхности. В основу изобретения поставлена задача повышения терапевтической и диагностической эффективности частиц, включающи х плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство, путем введения в соста в композиции тилоксапола как модификатора поверхности, стабилизатора и диспергатора и выбора оптимального его количества в составе композиции, что позволяет активизировать адсорбцию молекул диагностического или терапевтического средства на поверхности тилоксапола, обеспечить устойчивую физическую связь компонентов композиции и, тем самым, усилить контрастность рентгеновского изображения при диагностических исследованиях и активизировать поступление требуемого количества активных компонентов лечебного вещества в организм при терапевтических процедурах. В основу изобретения поставлена также задача усовершенство вания способа получения частиц, включающи х плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство, путем оптимизации технологических операций и условий приведения в контакт наночастиц с тилоксаполом, что позволяет активизировать адсорбцию молекул диагностического или терапевтического средства на поверхности тилоксапола, обеспечить устойчивую физическую связь компонентов композиции, и тем самым усилить контрастность рентгеновского изображения при диагностических исследованиях и активизировать поступление требуемого количества активных компонентов лечебного вещества в организм при терапевтических процедурах. Поставленная задача достигается за счет того, что частицы, включающие плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство, согласно изобретению, содержат адсорбированный на их поверхности тилоксапол в количестве 0,1-90 вес,%, при этом частицы имеют средний размер менее 400 нм. Средний размер частиц может составлять также менее 300 нм, менее 250 нм или менее 200 нм. Кроме того, частицы могут дополнительно содержать связанный с ними модификатор поверхности. Диагностическое средство представляет собой этил-3,5-диацетамидо-2,4,6-трииодобензоат. Поставленная задача достигается также тем, что в способе получения частиц, содержащих плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство, согласно изобретению, диспергируют плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство в жидкой дисперсионной среде, измельчают это средство в присутствии измельчающей среды для снижения размеров частиц этого средства до среднего размера менее 400 нм и контактируют его с тилоксаполом во время или после измельчения с получением частиц со средним размером менее 400 нм, имеющих абсорбированный на их поверхности тилоксапол в количестве 0,1-90 вес.%. Кроме того, в способе частицы измельчают до среднего размера менее 300 нм, менее 250 нм либо менее 200 нм. Способ можно осуществлять в присутствии дополнительного модификатора поверхности частиц и с использованием диагностического средства, которое представляет собой этил-3,5-диацетиамодо-2,4,6-трииодобензоат. 27760 Частицы при осуществлении способа дополнительно стерилизуют. Настоящее изобретение в качестве модификатора поверхности для наночастиц описывает, в первую очередь, тилоксапол. Однако предполагается, что изобретение может быть осуществлено на практике с другими неионогенными жидкими полимерами типа простого полиэфира алкиларильного спирта. В предпочтительном варианте осуществления изобретения наночастицы содержат дополнительный связанный с ними модификатор поверхности. Пригодные для применения модификаторы поверхности сцепляются с поверхностью наночастицы за счет физического взаимодействия, но не реагируют химически с наночастицей или сами с собой. Молекулы, адсорбированные отдельно на модификаторе поверхности, по существу, не образуют межмолекулярных связей. Подходящие модификаторы поверхности могут быть выбраны среди известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей, таких как различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества Характерные примеры модификаторов поверхности включают желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгируемый воск, сложные эфиры сорбитана, простые алкилэфиры полиэтиленоксида, например, макрогол-эфиры , такие как цетомакрогол 1000, производные полиэтиленоксида и касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, например, коммерчески доступный Tweens™, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон (PVP). Большинство из этих модификаторов поверхности являются известными фармацевтическими наполнителями и подробно описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованной совместно American Pharmaceutical Association и The Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press, 1986. Особенно предпочтительные модификаторы поверхности включают PVP полоксамеры, такие как плюроник™ F68 и F108, которые представляют собой блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, и полоксамины, такие как Tetronic™ 908 (также известный как Poloxamine 308), который представляет собой тотрафункциональный блоксополимер, образовавшийся при последовательном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину, поставляемый BASF, декстран, лецитин, натрийдиалкилэфиры сульфоянтарной кислоты, такие как Aerosol ОТ™, который является натрийдиоктиловым эфиром сульфоянтарной кислоты, поставляемый American Cyanamid, Dupol™ Р, который представляет собой натрийлаурилсульфа т, поставляемый Du Pont, Triton™ X-200, который представляет собой простой полиэфир алкиларилсульфоната, поставляемый Rohm and Haas, Tween 80, который представляет собой полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, п оста вля емый IC I Spe ci al i ty C hemi ca ls и Carbowax™ 3350 и 934, которые являются полиэтиленгликолями, поставляемыми Union Carbide. Установлено, что особенно пригодными модификаторами поверхности являются Tetronic 908, Tweens™, плюроник F-68 и PVP. Другие подходящие модификаторы поверхости включают деканоил-ІЧ-метилглюкамид; н-децил-В-Р-мальтопиранозид, н-децил-В-О-глюкопиранозид; н-додецил-6-Dглюкопиранозид, н-додецил-В-О-мальтозид; гептаноил-М-метилглюкамид; н-гептил-В-О-глюкопиранозид; н-гептил-В-О-тиоглюкозид; н-гексил-B-Dглюкопиранозид; нонаноил-М-метилглюкамид; ннонил-В-О-глюкопиранозид; октаноил-М-метилглюкамид; н-октил-З-Ь-глюкопиранозид; н-октил-B-Dтиоглюкопиранозид; и т. п. Особенно предпочтительными дополнительными модификаторами поверхности являются такие модификаторы, которые обеспечивают сопротивление слипанию частиц в процессе стерилизации, и к ним относятся диоктилсульфосукцинаты (Doss), полиэтиленгликоль, глицерин, додецилсульфат натрия, бромид додецилтриметиламмония и заряженный фосфолипид, такой как димиристоилфосфатидил глицерина. Модификаторы поверхности являются коммерчески доступными материалами и/или могут быть получены техническими приемами, известными в технике. Два или большее число модификаторов могут быть использованы в сочетании. Тилоксапол, который связывается с наночастицами, может действовать как модификатор поверхности, как стабилизатор и/или как диспергатор. Альтернативно, тилоксапол может служить для други х целей. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения тилоксапол осуществляет все три функции. В др угом варианте осуществления изобретения тилоксапол может служить в качестве стабилизатора и/или диспергатора, поскольку др угое соединение действуе т как модификатор поверхности, как это обсуждается в другом месте. Наночастицы, о которых идет речь в настоящем изобретении, содержат диагностическое или лечебное средство. Наночастицы, пригодные для практического применения настоящего изобретения, могут быть получены в соо тве тствии со способами, раскрытыми в патенте США № 5145684. Коротко, наночастицы получают путем диспергирования плохо растворимого терапевти ческого или диагностического средства в жидкой дисперсионной среде, и посредством мокрого измельчения средства в присутствии перемалывающей среды для уменьшения размера частиц контрастного вещества до среднего эффективного размера, который составляет менее 400 нм. Частицы могут быть уменьшены в размере в присутствии модификатора поверхности. 27760 Общая методика получения частиц, пригодных для практики настоящего изобретения, выглядит следующим образом. Выбранное лечебное или диагностическое средство закупают и/или получают те хническими приемами, известными в технике, о которых упоминалось выше, в обычной крупнозернистой форме. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы размер частиц выбранного крупнозернистого лечебного или диагностического вещества составлял менее 100 мкм при определении гранулометрическим анализом. Если размер частиц такого вещества превышает 100 мкм, тогда предпочтительно, чтобы размер частиц лечебного или диагности ческого средства был уменьшен до размера менее 100 мкм обычными способами измельчения, такими как воздушное распыление или перемалывание. Крупные частицы терапевтического или диагностического средства затем могут быть добавлены в жидкую среду, в которой средство по существу нерастворимо, чтобы получить премикс. Содержание терапевтического или диагностического средства в жидкой среде может изменяться в интервале 0,1-60%, предпочтительно - в интервале 5-30% (в/в). Предпочтительно, но необязательно, чтобы в премиксе присутствовал модификатор поверхности. Концентрация модификатора поверхности может изменяться от 0,1 до 90%, предпочтительно - от 1 до 75 вес.%, предпочтительно - от 10 до 60 вес.% и наиболее предпочтительно - от 10 до 30 вес.% по отношению к объединенному весу лекарственного вещества и моди фикатора поверхности. Кажущаяся вязкость суспензии премикса составляет, предпочтительно, менее 1000 сантипуаз. Премикс может быть непосредственно использован при мокром перемалывании, чтобы получить средний размер частиц в дисперсии менее 400 нм. Премикс предпочтительно использовать тогда, когда для истирания пользуются шаровой мельницей. С другой стороны, лечебное или диагностическое средство и, необязательно, модификатор поверхности могут быть диспергированы в жидкой среде при использовании подходящего перемешивания, например, в валковой мельнице или в смесителе Cowles, до образования гомогенной дисперсии, в которой не наблюдается крупных агломератов, видимых невооруженным взглядом. Предпочтительно, чтобы премикс подвергался такой стадии предварительного измельчения дисперсии, когда для истирания используют мельницу с рециркулирующей средой. Мокрое измельчение может происходить в любой подходящей дисперсионной мельнице, включая, например, шаровую мельницу, атриторную мельницу и вибромельницу и в мельницах со средой (media mills), таких как бисерная мельница и песочная мельница. Мельница со средой предпочтительна потому, что требуются относительно более короткие промежутки времени измельчения, чтобы достичь ожидаемого результата, т. е. нужного уменьшения размера частиц. Для измельчения со средой кажущаяся вязкость премикса составляет от 100 до 1000 сантипуаз. Для измельчения в шаровой мельнице кажущаяся вязкость премикса составляет, предпочтительно, от 1 до 100 сан тип уаз . Такие ин тер валы пр иводя т к оптимальному балансу между эффекти вным измельчением частиц и эрозией среды. Абразивный материал для уменьшения размера частиц может быть выбран среди жестких материалов, предпочтительно - сферических, или с частицами, имеющими средний размер менее 3 мм, предпочтительнее - менее 1 мм. Такие материалы могут дать нужные для изобретения частицы за более короткое время и приводят к меньшему износу оборудования, на котором производят измельчение. Полагают, что выбор материалов измельчающей среды не является критическим. Однако предпочтительные материалы имеют плотность, превышающую 3 г/см. Оксид циркония, такой как 95% 0, стабилизированный оксидом магния, силикат циркония и стеклянные абразивные материалы дают частицы, имеющие уровень загрязнения, который, как полагают, является приемлемым для приготовления лечебных или диагностических композиций. Однако полагают, что пригодны и другие материалы, такие, как нержавеющая сталь, оксид титана, оксид алюминия и Э5% 0, стабилизированный иттрием. Время истирания может изменяться в широких пределах и зависит, в первую очередь, от выбранной конкретно мельницы для влажного измельчения. Для шаровых мельниц время обработки может составлять пять суток или дольше. С другой стороны, при использовании мельницы с высоким сдвигом нужные результаты достигаются при времени обработки менее 1 суток (от одной минуты до нескольких часов). Частицы должны быть уменьшены в размере при температуре, которая, по существу, не вызывает разрушения лечебного или диагностического средства. Обычно предпочитают температуры процесса менее 30-40°С. Если желательно, оборудование, в котором осуществляют процесс, может охлаждаться обычным оборудованием для охлаждения. Способ обычно осуществляют при температуре окружающей среды и при давлении, которое является безопасным и эффек тивным для процесса измельчения. Например, давление окружающей среды является типичным при осуществлении процесса в шаровых мельницах, в атриторных мельницах и в вибрационных мельницах. Давление процесса до 140 кПа (приблизительно 20 ф/дюйм 2) является типичным при измельчении с абразивной средой. Модификатор поверхности, если он не присутствуе т в премиксе, должен быть добавлен в дисперсию после измельчения в количестве, которое определено для премикса. После этого дисперсия может быть перемешана, например, путем энергичного встряхивания. Необязательно, дисперсия может быть подвергнута обработке звуком, например, при использовании ультразвукового источника. Например, дисперсия может быть подвергнута воздействию ультразвука с частотой 2080 кГц в течение 1-120 секунд Соотношение количества лечебного или диагностического средства и модификатора поверхности может изменяться в широких пределах, и оптимальное количество модификатора поверхности может зависеть, например, от выбранного конкретно лечебного или диагностического средства, критической концентрации мицеллообразования 27760 модификатора поверхности, если он образует мицеллы, гидрофильно-лиофильного баланса (HLB) стабилизатора, температуры плавления стабилизатора, его растворимости в воде, поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д. Моди фикатор поверхности, предпочтительно, присутствует в количестве 0,1-10 мг/м 2 площади поверхности лечебного или диагностического средства. Модификатор поверхности может присутствовать в количестве 0,1-90 вес.%, предпочтительно -1-75 вес.%, более предпочтительно 1060 вес.% , и наиболее предпочти тельно - 10-30 вес.% по отношению к общему весу сухих составляющих. Лечебные и диагностические средства, пригодные для композиции настоящего изобретения, включают средства, раскрытые в патенте США №5145684 и в описании опубликованной заявки на Европейский патент ЕР-А-0498482. Предпочтительные диагностические средства включают этил-3,5-диацетоамидо-2,4,6-трииодобензоат, этил-2-3,5-бис-(ацетоамидо)-2,4,6-трииодобензоилокси-бутират, диэтил-2 -[3,5 -бис-(аце тоамидо)-2, 4,6-трииодобензоилокси-малонат и 6-этокси-6оксоге-ксил-3,5-бис-(ацетоамидо)-2,4,6-трииодобензоат. Особенно предпочтительным диагностическим средством является средство для усиления рентгеновского изображения - 3,5-диацетоамидо-2,4,6-трииодобензоат. Используемый здесь термин "размер частиц" означает средний размер частиц, измеренный обычными техническими приемами для измерения размеров частиц, хорошо известными специалистам, такими, как седиментационное фракционирование (sedimentation field flow fractionation), фотонно-корроляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование. Выражение "эффективный средний размер частиц соста вляе т менее 400 нм" означает, что по крайней мере 90% частиц имеет размер менее 400 нм при измерении вышеупомянутыми техническими приемами. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения эффективный средний размер частиц составляет менее 300 нм, предпочтительнее - менее 250 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективный средний размер частиц составляет менее 200 нм. Что касается эффективного среднего размера частиц, предпочтительно, чтобы, по крайней мере, 95%, предпочтительнее - по крайней мере 99% частиц имели размер менее эффективного среднего размера, например, менее 400 нм. В конкретно предлагаемых вариантах осуществления изобретения, по существу, все частицы имеют размер менее 400 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения по существу все частицы имеют размер менее 250 нм. Настоящее изобретение включает композицию из наиочастиц с тилоксалолом, связанным с их поверхностью, как описано здесь в другом месте, которую вместе с одним или большим числом нетоксичных физиологически приемлемых носителей, адъювантами или наполнителями, которых здесь всех вместе называют носителями, вводят в лекарственные композиции, предназначенные для парентеральных инъекций, для перорального введения в твердой или жидкой форме, для ректального или локального введения или т. п. Композиции могут быть введены человеку или животному либо перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), внутриполостно, интравагинально, интраперитонеально, локально (порошки, мази или капли) либо опрыскиванием в рот или в нос. Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления стерильных растворов или дисперсий, которые можно вводить инъекцией. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т. п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может быть сохранена, например, с помощью лецитина в качестве покрытия путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ. Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и распределяющие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов также может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабеном, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т. п Также может быть желательно включение изотонических средств, например, сахаров, хлористого натрия и т. п. Пролонгированное поглощение инъецир уемой фармацевти ческой формы может быть обеспечено применением средств, замедляющих псглощение, например, моностеаратом алюминия и желатином. Твердые дозировочные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. При таких тверды х дозировочных формах активное соединение смешивают с, по крайней мере, одним обычным инертным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия, или дикальцийфосфат, или с: (а) наполнителями или сухими разбавителями, например, с крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом и кремниевой кислотой; (Ь) связующими, например, с карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином, PVP, са харозой и аравийской камедью; (с) увлажнителями, например, глицерином; (d) диспергирующими средствами, например, агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным или тапиоковым крахмапом, альгиновой кислотой, некоторыми силикатными комплексами и карбонатом натрия; (е) ингибиторами растворения, например, парафином; (f) ускорителями поглощения, например, соединениями четвертичного аммония; (д) смачивателями, например, метиловым спиртом и моностеаратом глицерина; (п) адсорбентами, например, каолином и бентонитом; и (і) смазками, например, тальком, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсуль фатом натрия или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль дозировочные формы могут также содержать буферы. 27760 Твердые композиции подобного типа могут также использоваться для наполнения мягких и твердых желатиновых капсул при использовании таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, так же, как и при использовании высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п. Твердые дозировочные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гран улы могут быть получены с покрытиями и в оболочке, такой как энтеросолюбильная оболочка, и с другими, хорошо известными в те хнике. Они могут содержать контрастные вещества и могут также представлять собой такую композицию, в которой активное соединение или соединения освобождаются в определенной части кишечного тракта на протяжении некоторого времени. Примерами заливающи х составо в, которые могут быть использованы, являются полимеры и воски. Активные соединения могут на ходиться также в форме микрокапсул, если это является подходящим, в смеси с одним или большим числом вышеупомянутых наполнителей. Жидкие дозировочные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному соединению жидкие дозировочные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в технике, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло; глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т. п. Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, вк усовые добавки и отдушки. Суспензии, кроме активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтипенсорбит и сорбитанэфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих соединений и т. п. Композиции для ректального введения представляют собой предпочтительно суппозитории, которые могут быть получены смещением соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при обычных температурах, но становятся жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в ректальной или вагинальной полости и освобождают активный компонент. Формы дозировки для местного введения соединения настоящего изобретения включают мази, порошки, аэрозоли и ингаляционные препараты. Активное соединение смешивают в стерильных условия х с физиологически приемлемым но сителем или любыми консервантами, буферами и пропеллентами, которые могут потребоваться. Глазные композиции - глазные мази, порошки и растворы, также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Фактический уровень дозировки активных соединений в композициях настоящего изобретения может изменяться таким образом, чтобы иметь количество активного ингредиента, которое является эффективным для получения желательного терапевтического отклика для конкретной композиции и способа введения. Следовательно, выбранный уровень дозировки зависит от требуемого терапевтического эффекта, от способа введения, от требуемой продолжительности лечения и други х факторов. Общая суточная доза соединений настоящего изобретения, вводимых пациенту в виде единичной или пробной дозы, может составлять от 1 наномоля до 5 микромолей на килограмм веса тела. Дозировочные единицы композиций могут содержать такое количество веществ, которое может быть использовано для суточной дозы. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время и способ введения, скорости поглощения и выделения, сочетание с другими лекарствами и тяжесть конкретного заболевания, от которого лечат Способ получения композиции наночастиц, соотве тствующий настоя щему изобретению, включает стадии введения лечебного или диагностического средства, жидкой среды, абразивного материала и, необязательно, модификатора поверхности в емкость для измельчения; мокрого измельчения для уменьшения размера частиц лечебного или диагностического средства до величины менее 400 нм; и выделения частиц и, необязательно, жидкой среды из емкости для измельчения и отделения от измельчающей среды, например, путем отсасывания, фильтрации или упаривания. Если модификатор поверхности не присутствует на стадии мокрого измельчения, он может быть смешан с частицами позже. Жидкая среда, чаще всего вода, может служить также фармацевтически приемлемым носителем. Процесс предпочтительно осуществлять в асептических условиях. Соответственно, композицию наночастиц, предпочтительно, подвергают стерилизации. Способ получения наночастиц, на поверхности которых адсорбирован тилоксапол, включает получение наночастиц лечебного или диагностического средства, как описано ранее, и приведение в контакт этих наночастиц с тилоксаполом. Контакт может осуществляться путем смешения суспензии наночастиц с раствором тилоксапола в течение времени и при условиях, которые подходят для образования композиции наночастиц с тилоксаполом. Содержание тилоксапола может изменяться от 0,1 до 90 вес.%, предпочтительно - от 1 до 75 вес.%, предпочти тельнее - от 10 до 60 вес.%, и наиболее предпочтительно - от 10 до 30 вес.% по отношению к общем у весу лекарственного ве ще 27760 ства и тилоксапола. Время контакта может составлять от 60 секунд до 48 часов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает также добавление други х модификаторов поверхности, связывающи хся с наночастицами. Способ осуществляют на практике в соответствии с те хническими приемами, описанными в другом месте описания. Способ получения диагностического изображения для применения в медицине, в соответствии с настоящим изобретением, включает введение в тело исследуемого субъекта, изображение которого нужно получить, количества вышеупомянутой контрастной диагностической композиции, достаточного для получения эффективного контраста. Помимо пациента - человека, исследуемыми субъектами могут бы ть такие млекопитающие, как кролики, собаки, кошки, обезьяны, овцы, свиньи, лошади, коровы и т. п. За тем, по крайней мере, часть тела, которая содержит введённое контрастное средство, экспонируют рентгеновским излучением или в магни тном поле, чтобы получить рентгеновское изображение или картину магнитного резонанса, соответствующую присутствию контрастного вещества. За тем может быть осуществлена визуализация изображения. При получении рентгеновского изображения используют проходя щее излучение, чтобы получить рентгенограмму, основываясь на общем свойстве тканей поглощать излучение. Рентгеновское излучение проходит сквозь различные ткани и затухает за счет рассеяния, т. е. отражения, преломления или поглощения энергии. Однако, некоторые органы тела, сосуды и анатомические сайты показывают настолько малое поглощение рентгеновского излучения, что получить рентгенограммы этих частей тела становится затруднительным. Чтобы преодолеть эту проблему, радиологи по установившейся практике вводят в такие органы тела, сосуды и анатомические сайты среду, поглощающую рентгеновское излучение, которая содержит контрастное вещество. Любая техника визуализации, предпочтительно - высококонтрастная техника, такая, как компьютерная томография, может быть применена обычным образом. С другой стороны, изображение можно наблюдать непосредственно при использовании сочетания чувствительных к рентгеновскому излучению фосфорного экрана и галоидсеребряной фотографической пленки. Визуализация магнитно-резонансного изображения может быть осуществлена коммерчески доступными системами магнитного изображения, такими как система 1,5 Т Sigma General Electric (1Н-резонансная частота 63,9 мегагерц (МГц)). Коммерческие системы различаются обычно величиной магнитного поля - от силы поля 2,0 тесла при максимальном токе до 0,2 тесла при минимальном токе. Для данной силы поля каждое обнаруживаемое ядро имеет характеристическую частоту. Например, при силе поля 1,0 тесла резонансная частота для водорода составляет 42,57 МГц; для фосфора - 31-17,24 МГц, и для натрия 23-11,26МГц. Контрастно-эффективное количество композиций настоящего изобретения является количеством, необходимым для обеспечения визуализа ции тканей, например, с помощью магнитнорезонансного или рентгеновского изображения. Величина, определяющая контрастно-эффективное количество для конкретного субъекта, будет зависеть, как хорошо известно в технике, от природы используемого магнитоактивного материала, от массы исследуемого субъекта, чувствительности магнитно-резонансной или рентгеновской системы и т. п. После введения композиций настоящего изобретения, исследуемое млекопитающее выдерживают в те чение времени, достаточного для распределения введенных композиций в субъекте, и для внедрения их в ткани млекопитающего. Как правило, достаточным периодом времени является промежуток от 20 минут до 30 минут, предпочтительно - от 20 минут до 60 минут. Теперь изобретение будет иллюстрироваться следующими далее примерами, но не следует их истолковывать как какое-либо ограничение изобретения. Пример 1. Исследование получения изображения сприменением тилоксапола и этил-3,5-диацетоамидо-2,4,б-трииодобензоата. Готовят композицию из этил-3,5-диацетоамидо-2,4,6-трииодобензоата с тилоксаполом в качестве стабилизатора, для которой берут 20 г этил3,5-диацетоамидо-2,4,6-трииодобензоата на 100 мл суспензии и 3 г тилоксапола на 100 мл суспензии в фосфа тном буферном солевом растворе (PBS). Суспензию измельчают в течение 7 суток, после чего средний размер частиц, определенный светорассеянием, составляет 185 нм. Испытания на устойчивость в свежеприготовленной кровяной плазме крысы и в моделированной желудочной жидкости показали отсутствие какой-либо агрегации. Композицию отправляют на исследование рентгеновского изображения, получаемого компьютерной томографией в Center for Imaging and Pharmaceutical Research (CIPR) в Massachusetts General Hospital и в Stanford University Medical School, Department of Radiology. В CIPR с суспензией с типоксаполом получили отличные изображения подмышечного и подлопаточного лимфо узло в при инъекции в передние лапы самцам белого новозеландского кролика (приблизительный вес =2,5 кг), которые получали через 12-36 часов после единичной инъекции ударной дозы вещества в 0,5 мл. В Stanford инъекция 3 мл/кг дала отличное изображение сосудистой сети и вслед за этим - контрастирование как печени, так и селезенки при длительном времени после инъекции (т. е. >30 мин.). Пример 2. Исследование получения изображения с применением тилоксапола и этил-2-(3,5бис-(ацетоамидо)-2,4,6-трииодобензоилокси)-бутирата. Готовят композицию на основе этил~2-(3,5бис-(ацетоамидо)-2,4,6-трииодобензоилокси)-бутирата так, как описано в примере 1. используя только 10 гэтил-2-(3,5-бис-(ацетоамидо)-2,4,6-трииодобензоилоксибутирата на 100 мл формулировки и 3,4 г тилоксапола на 100 мл композиции, и время измельчения составляет 14 дней. В конце этого процесса размер частиц, определенный методом светорассеяния, составляет 289 нм. Для исследования образования изображения компози 27760 цию отправляют в Stanford, где вн утривенная (IV) инъекция дает в результате пролонгированное контрастирование кровяных депо с последующей концентрацией в печени и селезенке. Пример 3. Исследование получения изображения с применением тилоксапола и этил-3,5-диацетамидо-2,4,8-трииодобензоата. Готовят композицию так, как описано в примере 1, используя 10 г 3,5-диацетоамидо-2,4,6-трииодобензоата на 100 мл композиции и 3 г тилоксапола на 100 мл формулировки. После измельчения в течение 7 дней размер частиц, определенный методом светорассеяния, составляет 170 нм В CIPR получили отличные изображения подмышечных и подлопаточных лимфоузлов через 12 часов после инъекции. Пример 4. Исследование получения изображения с применением тилоксапола, диэтил-2-[3,5бис-(ацетоамидо)-2,4,6-трииодобензоилокси] малоната Готовят композицию, как в примере 1, только используя 15 гдиэтил-2-[3,5-бис-(ацетоамидо)-2,4, 6-трииодобензоилокси-малонат на 100 г композиции и 4,0 г тилоксапола на 100 мл композиции. После измельчения в течение 3 дней размер частиц, определенный методом светорассеяния, соста вляет 207 нм. Изображения, полученные в CIPR, показывают отличное контрастирование подмышечных и подлопаточных лимфоузлов через 12 часов после инъекции в передние лапы кроликов 0,5 мл. Пример 5. Исследование получения изображения с применением тилоксапола и 6-этокси-6 оксогексил-3,5-би с-(аце тоамидо)-2 ,4,6-трииодо бензоата. Готовят композицию, как в примере 4, используя только 6-этокси-6-оксогексил-3,5-бис-(ацетоамидо)-2,4,6-трииодобензоата. Суспензию перемешивают в течение 3 дней и достигают размера частиц 186 нм при определении светорассеянием. Изображения, полученные в CIPR, показывают отличное контрастирование подмышечного и подлопаточного лимфоузла через 12 часов после подкожной инъекции в переднюю лапу кролика 0,5 мл. Пример 6. Во время обширных, рентгеноскопических исследований, в которых испытывал ось более 40 плохо растворимых соединений, обнаружено, что тилоксапол стабилизирует значительно большее число соединений в виде наночастиц (порядка 80%), чем другие испытанные модификаторы поверхности. Пример 7. Наночастицы ретиноевой кислоты, стабилизированные тилоксаполом. Оказалось, что тилоксапол является хорошим стабилизатором для такого лечебного средства, как ретиноевая кислота. Композиция с наночастицами (7% ретиноевой кислоты, 3% тилоксапола), полученная мокрым измельчением в соответствии с техникой, описанной в патенте США № 5145684, с размером частиц (в осно вном) 130 нм, через семь месяцев обнаруживает основной размер частиц 145 нм. ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Киів-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 Підписано до ДРУКУ ^ • £ /°/ 2001 р. Формат 60x84J/8. Обсяг _jjjjo_ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам. УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22