Спосіб одержання похідних бензімідазолу у вигляді суміші ізомерів або індивідуальних ізомерів у вільному вигляді або у вигляді їх фізіологічно прийнятих солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСЛУБЛИН (19) (II) (51)5>С О / V 48//18//А 61 К 3I/4T5 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР (С О/ D 48//18, 235:00) t (21) 4356601/04 (22) 22 o 09 D 88 (31) 2199/ А/8/ (32) 23 о 09 о 8/ (33) IT (46) ОЛО9„91. Бюл. & 33 (/1) Институто Де Анджели С 0 п о А о (1Т) (/2) Марко Туркони, Артуро Донетти, Розамария Микелетти, Аннамарня Уберти, Массимо Никола, Антонно Жакетти и Эрнесто Монтанья (IT) (53) 54/о/85о500/(08808) (56) Pote Liste, 1986, Эдитио Кантор, ГмбХ, Аулендорф (ФРГ) О (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ В СВОБОДНОМ БИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (5/) Изобретение касается производных бензимидазола, в частности получения соединений общей ф-лы CH=CH-CH=CH-C=C-N[c(0)--Y-A|-C(0)-IitR4, где Rj ' Н, С,-С6-алкил; Y— ?0 или ^.NH; A - радикал ф-лы при К2 ' Cf-Cg-алкил win CR =NH с R 3 ~ НилиКН^; п = 1-6, в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве антагониста рецепторов 5-НТ, серотоиина 25О Г С. МС: 352 м/е Рассчитано, % : с 56,89; Н 5,9/; N 12,43с Рассчитано, %: С 58 f 04; H 6,30; 40 Найдено, %: С 56,88; Н 6,12; N 11,94» К 12,25О Найдено, %: С 5/,85; Н 6,36; Зндо-2-мєтил-2-азабицикло[2 0 2*2ІN 11,83* окт-5-иловып эфир 2,3-дигидро-2-оксо- .jП р и м е р 3 D К-{Зндо-8-метил-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты -8-азабицикло [з„2о Г) окт-3-илу-2,3-ди(соединение 4 ) e T n пл„ /3-/5°C гидро-2-оксо-1Н-бепзимидазол-1-карб(цитрат)о оксамид (соединение 8 ) 0 Рассчитано, 7л С 5 3 , 5 5 ; Н 5,52; 1,5 г 2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бензN 8,52 О имидазол-1-карбонилхлорида растворя50 ют в 40 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору каплями добавляют Найдено, %: С 5 2 , 9 6 ; Н 5,64; раствор эндо-8-метил-8-азабициклоN 8,39„ []Зо2о Поктан-3-амина в 5 мл тетраЭндо-9-метил-9-азабицикло' 3 О 3«1 гидрофурана при комнатной температу- • нон-3-иловый эфир 2 уЗ-дигидро-2-оксоpe D После окончания добавления отде-1Н-беизимидазоп-Ч-карбоновой кислоляют твердое вещество и реакционную ты (соединение S ) . Т г лл о 96-100°С смесь перемешивают в темнние 30 мин, (цитрат). * упаривают досуха и погпгщают в разМС: 316 м/е [ТІ » Н ] Ч бавленной соляной кислотео Водную фазу промывают этилацетатом, подщелачивают насышенным карбонатом натрия и снова экстрагируюто Органические слон упаривают досуха0 Получают 0,/ г сырого продукта, который после кристаллизации из ацетонитрила дает 0,1/ г чистого продукта. Т п пло 205-20/°СО МС: 301 м/е [}l + H J \ Ю 1 Спектр Ж (см- ): 1/30, 1690о Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,/1; N 18,65. (соединение 13)., Т ,пл» 269-2 /0°С (гидрохлорид)л МС: 315 м/е p i + Hj Рассчитано, %: С 58,19; П 6,бГ; N 15,9;, Найдено, %: С 5 8 , 1 4 ; Н 6 , 4 9 ; N 16,01. К-Метил-К-[эндо-9-метил-9-аэа цикло£з. З а іЗ нон-3-ил J-2, З-дигидро-2-оксо*1Н-бензимидазол-1-карбоксамцд (соединение 1 4 ) , Т„пл о 198-2ОО°Си + М 329 м/е [ІІ + Н] С Рассчитано, %: С 65,83; И / , 3 / ; 15 N 1/,06„ Найдено, %: С 6 2 , 8 3 ; Н 6 , 7 5 ; N 18,01. Аналогично получают следующие с о единения t М-£эндр--9-метил-9~азабициклоцЗ„З о ijHOH-3-илу-2,3-дигидро-2-оксо2° -1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 9)о ТоПЛо 269-2/0°С (гидроf хлорид). МС: 315 м/е[М + H ] D Рассчитано, %: С 58,19; Н 6 , 6 1 ; 5 N 15,9/ о ^ С 1 7 H22 N 4°2' H c l Наидено, С 58,40; Н 6,62; N 15,91„ N- Л-Азабицикло[2 0 2о2докт-3-ил(30 ~2І3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-^карбоксамид (соединение 10) „ Т„гш о 196-198°Со КС: 28/ м/eJM + Н ] Ч Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; N 19,5/ 0 C1?H,8N^OZ 35 Найдено, %: С 62,34; Н 6,32; N 19,34. 14-£Энд,о-1-азабицикло [3 О 3„ 1J нон-4-ил|-2 > 3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидаэол-1-карбоксамид (соединение 11) о 40 Т 0 пл о 245-248°С о МС: 301 м/е Гм + н ] + 0 Рассчитано, %: С 63,98; Н 6 , / 1 ; N 18,65. Найдено, %: С 6 5 , / 2 ; N 16,85, Н /t53; [з.3.і]нон-3-илJ-N- Г(2,4-диметиоксифeнил)мєтилJ-2,3-дигндpo-2-oкco-1H-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 1 5 ) . Топл 0 1OO-1O4°CD МС: 465 м/е \\\ + Hj » Рассчитано, %: С 6/,20; Н 6,95; N 12,0/» Найдено, %;С 6 6 , 3 1 ; Н 6,89; N 12,ЗК Ы-{Эндо-9~метил-9-азабицикло[ 3 о 3«1jHOH-3-itnj-2, З-дигидро-2-оксо_ -1Н-бензимидазол-1-карбоксамнд ( с о единение 1 6 ) . Т.пл„ 180-182 а С ч Рассчитано, %: С 6 4 , 9 5 ; Н / , 0 5 ; N 1/,82. Найдено, %: С 64,ИЗ; Н / , 0 2 ; N 1/,/5. М-{Зндо-8~азабиіціКло[_3 0 2 0 1 ( о к т - 3 ~ил|-2,З-дигидро-2-оксо-ІН-бєнзимидазол-1-карбоксамид (соединение 1 /)250 С (гидрохлорид)„ Рассчитано, %: С 5 5 , 8 1 ; Н 5 , 9 3 ; N 1/,36 о Найдено, %: С 64,18; Н 6,80; N 18,56 О Найдено, X: С 55,64; Н 5,96; К-{Эндо-9-метил-9-азабицикло N W,21. [3О3.IJHOH-3-ИЛ|-3-метил2,3-дигидроП р и м е р 4„ Сложный эндо-8-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид -азабициклоСЗс2 о 1~]окт-3-иловый эфир (соединение 12) 0 Т о пл 0 1/5-176°С^ 50 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолМС: 329 м/е ( к + Н]+О -1-карбоновой кислоты (соединение 18) г Рассчитано, У,г С 6 5 , 8 3 ; Н / , 3 6 ; Суспензию 1,3 г 2 э З-дигидро-2-окN 1/,06 о со-1Н-бензимидазол-1-карбонил хлориС»л H^N^O^ да и 1,0 г гидрохлорида э н д о - 8 - а з а Найдено, %: С 65,39; Н / , 3 2 ; 55 бидикло[З о 2 0 1]октан-3-ола в 5 мл о-дихлорбензола нагревают при 180 С N 16,92о в течение одного часа при перемешиваИ-{^Эндо-8-метил-8-азабициклонии о Затем реакционной смеси дают £3,2„Покт-З-ил]— 3-метил-2,3-дигидроохлаждаться и растворитель удаляют -2-оксо-1Н-бензимвдазол-1-карбоксамид 7 1676451 фильтрацией,. Полученный сырой продукт промывают этанолом и кристаллизуют из э т а н о л а . Получают 1,1 г у к а з а н н о го целевого продукта с т о п л . >260 C f 5 МС: 288 м/е [м + І І ] * . Р а с с ч и т а н о , %: С 5 5 , 6 4 ; Н 5 , 6 0 ; N 12,98„ С(^Н у] ГЦОу НСІ Найдено, %: С 5 5 , 1 5 ; Н 5 , 6 1 ; ) 0 N 12,/0о Аналогично примерам 1-4 получают еще следующие соединения: Эндо-8-метил-8-азабицикло[_З о 2о 1 J окт-3-иловый эфир 5 - м е т о к с и - 2 , 3 - д и |^ гидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 1 9 ) 0 Т о пл„ '1/'/-1/8 Q C o МС: 332 м/е [М + Н] . Р а с с ч и т а н о , %: С 6 1 , 6 2 ; Н 6 , 3 9 ; N 12,68. 20 C^H 2 ^N 3 O4• і Найдено, %: С 6 1 , 4 5 ; Н 6 , 3 5 ; ' ь N 12,/?.. Эндо-8-метил-8-азабицикло L 3 0 2 0 1 J окт-3-иловый эфир 5 - м е т и л - 2 , 3 - д и г и д 25 ро-2~оксо-1Н-бензимндазол-1—карбоновой кислоты (соединение 20)о Т„ п л о 18/-189 С о МС: 316 м/е [М + Hj + 0 Р а с с ч и т а н о , %ї С 6 4 , / 4 ; Н 6 , / 1 ; ' N 13,33с 30 С |-^ Н 2 ^ N-j 0 1 Найдено, %: С 6 4 , 2 3 ; Н 6 , 7 3 ; N 13,39 О 202o2Jокт-3-иловый эфир 2 , 3 - д и г и д р о - 2 - о к с о - 3 5 -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты . (соединение 21)„ TD п л с 260°Сь МС: 288 м/е [>1 + H J + 0 Спектр ИК ( с м ~ ( ) : 1/60, 1720 (широкая)о Рассчитаио, %:*С 55,04; Н 5,60; 4 0 ' N 12,98 Е C ! 5 -H f 7 N^O 3 'HCl Найдено, %: С 5 5 , 1 / ; Н 5,62; • N 12,/5. Экзо-8-метил-8-азабициклоГз о 2 о Л д^ окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 22)„ Т о пл о 255-256°С (гидрохлорид), Рассчитано, %: С 56,83; Н 5,97; зд N 12,44 О . 8 Р а с с ч и т а н о , %: С 5 8 , 0 3 ; Н 6 , 3 0 ; N 11,94» C ^ H ^ N ^ O ^ HCl Найдено, %: С 5 / , 6 5 ; Н 6 , 3 7 ; N 11,/2. Эндо-8-метил-8-азабицикло[з.2. П окт-3-иловый эфир 5 - х л о р - 2 , 3 - д и г и д р о - 2 - о к с о - 1 Н-бензимидазол- 1-карбоновой кислоты (соединение 24)„ Т . п л п 236238°С (гидрохлорид)„ Р а с с ч и т а н о , %: С 5 1 , 6 2 ; Н 5 , 1 4 ; N 11,29„ С ^§Н ^gClN-jO^'HCl Найдено, %: С 5 0 , 9 3 ; Н 5 , 2 1 ; N 11,03„ Эндо-8-метил-8-азабицикло [ з п 2 о 1 J окт-3-иловый эфир 6-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 2 5 ) t Т , п л о 2 6 1 263°С (гидрохлорид) „ Р а с с ч и т а н о , %: С 5 4 , 0 0 ; Н 5 , 3 8 ; N 11,81с С ^ б ^ і в ^ З ^ з ' ^•"> Найдено, %: С 5 3 , 6 5 ; Н 5 , 4 5 ; N 11,69„ Эндо-8-метил-8-азабицикло[Зи2о і ] ОКТ-3-ИЛОВЫЙ эфир 5 , 6 - д и м е т и л - 2 , 3 - д и гидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 2 6 ) о Т 0 п л о > 260°С (гидрохлорид) „ Р а с с ч и т а н о , '%: С 5 9 , 0 9 ; Н 6 , 6 1 ; N 11,49О Cja^jN^O^-HCl Найдено, %: С 5 8 , 5 1 ; Н 6 , 6 5 ; ( ! N 11,2/„ . . Эндо-8-метил-8-азабициклорЛс 1^окт-3-иловый эфир 5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 2 / ) 0 Т 0 пл 0 257-258°C (гидрохлорид). Рассчитано, %: С 54,(XT; H 5,38; N 11,81 о ^^H^gFN^Oy HCl Найдено, %: С 53,89; Н 5,41; N 11,71. Эндо-8-метил-8-азабицикло[З о 2 о 1)окт-3-иловый эфир 6-ацетил-2.3-дигидро-2-оксо-ІН-бензимидазол-і-карбоновой кислоты (соединение 28) о Т с п л о > 260 С (гидрохлорид). Найдено", %: С 56,53; Н 6 , 0 1 ; Рассчитано, %: С 5 6 , 9 1 ; Н 5,84; N 12,21. " N 11,06, Эпдо-8-этил-8-азабициклоГз в 2 0 1J' _ C^gHz, N30^- HCl окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксоНайдено, %: С 56,69; Н 5,85; -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоN 11,03 0 ты (соединение 23)„ Т о пл о 268-270°С Эндо-8-метил~8-азабицикло[3 С 2. Q (гидрохлорид)„ окт-3-иловый эфир 6-ацетиламино-2,3 1П 16/6451 -дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол~1карбоновой кислоты (соединение 29), Рассчитано, %: С 54,/5; Н 5,62; N 14,19. Найдено, %: С 54,02; Н 5,88; N 13,51 о Эндо-8-метил-8-азабицикло[_3*2„ 1Jокт-3-иловый эфир /-метил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензнмидазол-1-карбоноВОЙ КИСЛОТЫ ( С О Є Д Н Н Є Н И Є 30). ТоПЛо 250-251 С (гидрохлорид)о Рассчитано, %: С 58,03; Н 6,30; N 11,94» Найдено, %: С 5/,58; Н 6,36; N 11,/3. Эндо-8-метил-8-азабициклоГзо20 П окт-3-иловый эфир 5-трифторметил-2,3-днгидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1карбоновой кислоты (соединение 3 1 ) о ТоЛЛо 222-224°С (гидрохлорид)э Рассчитано, %: С 50,31; Н 4,/2; N 10,36. Найдено, %: С 49,8/; Н 4,75; N 10,23. Эндо-8-метил-азабицикло [3„2„ ijокт-3-иловый эфир 6-метокси-2,3-дигидро-2-оксо-1И-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 3 2 ) о То пло ^26О°С (гидрохлорид)о Рассчитано, %: С 55,51; Н 6,03; N П,42„ * Найдено, %: С 54,9/; Н 6,09; N 11,21О [] Эндо-8-амидино~8-лзабицикло [к 2,1Jокт-3-иловый эфир 2,3~днги/{ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 35) „ Т.пл, /0-/*>оС 5 Рассчитано, %: С 52,53; Н 5,51; N 19,14„ C f H /g Ns0^« HCl ii Найдено, %х С 51,/3; Н 5,45; N 19,1/, ш Биологические испытанияо Рефлекс Бецольда-Яриша у анестезированных крыс» Крыс весом 250-2/5 г анестезируют 15 уретаном (1,25 г, внутрибрюшннно)„ Кровяное давление измеряют на левой бедренной артериип Частоту сердечных сокращений измеряют при помощи кардиотахометра0 Эффект Бецольда-Яриша -j0 вызывают внутривенной инъекцией 5-НТ (20 мкг/кг) о За 5 мин до инъекции 5-НТ инъицировались увеличивающиеся дозы антагонистов в целях' определения их действия на вызываемое ре25 флекторной стимуляцией блуждающего і нерва начальное внезапное замедление частоты сердечных сокращений и связанное с ним падение кровяного давления о Зо В другом опыте с применением платиновых электродов при 10 В течение 2 мс стимулируют правый блуждающий нерв с целью возбуздения брадикардии,, В обоих опытах определяют дозу ис• с следуемых соединений, которая обеспеэ чивает 50%-ное торможение нежелательных эффектов (ЭД 50)„ Результаты опытов приведены в таблице о Эндо-8-метил-8-азабицикло[з.2о 1 ] 3 окт-3-илойый эфир 6-нитро-2-оксо-1Н- 40 -бензимидазол-1-карбоновой кислоты Соеди(соединение 3 3 ) е Т.пло > 26О°С (гиднение рохлорид) 0 Рассчитано, %: С 50,20; Н 5,00; N 14,Ь4 О 8 45 Найдено, %: С 49,10; Н 4,98; N 14,46. 9 10 12 34 35 Брадикардия Э Д 5 0 (мкг/кг внутривенно) Гипотензия ЭД 5о (мкг/кг -I , внутривенно) 0,3 0,4 0,35 0,51 1,0 0,49 0,0/ 0,00032 U$ 1,9/ 0,13 0,0004 Эндо-8-иш (пометил-8-азабицикло50 Гранисет[3 0 2 в Г]окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро'-2-оксо-ІН-бензимидазол-і-карбоновой рон (изкислоты (соединение 34)„ Т.пл» 210— вестное) 12,5 5,1 212 С (гидрохлорид)о Рассчитано, %: С 54,/8; Н 5,46; Гранисетрон-N-іэндо-9-метил-9~аза55! N 15,9/. бицикло £3 о 3. lj -нон-З-нлЧ-і-метилНайдено, N 15,62О С 53,96; Н 5,51; индазол-3-карбоксамид)„ Сравнение данных таблицы свидетельствует о более пысокой биологи 11 16/6451 где R5 " водород или аминогруппа; ческой активности новых соединений п = 2 или 3, по сравнению с известным,, Новые сов виде смеси изомеров или индивидуединения относятся к категории средальных изомеров в свободном виде или нетоксичных веществ0 в виде их физиологически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я что соединение общей формулы I . 1 Способ получения производных бензимидазола общей формулы 10 15 ' - где R( ~ водород, C^-Cg-алкил; У ~ кислород или группа NH; А - радикал общей формулы /~7\ —асн2)„ N Н -У - А ии л где R* * Cj-C^-алкил или группа ~ Редактор ВоДанко где R 1 имеет указанное значение; X - удаляемая группа, 20 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы • » где Y и А имеют указанные значения, 25 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде смеси изомеров или в виде изомеров или в виде их физиологически приемлемых солейо Составитель А^Свиридова ' Техред М.Дидык Корректор Э.Лончакова Заказ 3016 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР t13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101