Засіб для лікування або запобігання фізіологічних розладів, які викликані надлишком тахікініну

УКРАЇНА (19) UA (11,27911 (із, С2 (51)6 А61 К31/38 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ і НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНО! ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ЗАСІБ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАП ОБІГ АНН Я ФІЗІОЛОГ ІЧНИ Х РОЗЛ АДІВ, ЯКІ ВИКЛИКАН І Н АДЛИШКОМ ЇАХІКІНІНУ (21)94129211 (22) 19 12 19S4 (24)16 10 2000 (31) 08/168 484 {32} ?1 12 1993 (33) US іЩ 16 10 200 0, Бюл No 5 , 2000 р \ЩПігер Брюс Дона льд, US, Панн Уі льям Генр і Услкер, U6* (73) ЕЛІ ЛІЛЛІ ЕНД КОМП АНі, US (56) 1 US, 4133814, 1979 2 US, 4380635, 1983 3 US, 4418068, 1983 (57) 1 Применение соединения, имеющего формулу или о Аг где Аг - необязательно замещенный фенил R выбирают из гоуппы, включающей лирролидиногруппу и пі^перидина-гоугиу, или его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата в качестве средства ДЛУ лечения или предотвращения физиологических расстройств, вызванных избытком тахикинина 2 Применение по п 1 , в котором указанное со единение пр исутствуе т в виде е го хлор исто во дородной соли 3 Применение по п 1, в котором указанное назна чение является профилактическим 4 Прийденеиие по п 1, в котором указанное соеди нение представляет собой соединение 3 OR о «г где R и R независимо обознача ют а том во доро да, метил, о —С — (С-гСбЭЛКИЛ) Тахикинины являются семейством пептидов, которые содержат общую для них последовательность с амидированной концевой карбоксильной группой Phe-Xaa-Gly- Leu-Met- NH, которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 1 Первым выделенным пептидом из этого семейства было вещество Р, однако получение его в чистом виде и установление его первичной структуры было осуще ствле н о ли шь в н а ча ле 1 97 0 -х Ве ще ство Р имеет следующую аминокислотную последовательность или его хлористоводородную соль Aro-Pro-Iys-Vro-Gln-Gln-Phe- G!y-Leu-Met-Ж 2 которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 2 Между 1983 и 1984 годами несколько групп исследователей сообщили о выделении двух новых та хикининов млекопитающих, которые получили в настоящее время названия неирокинин А (известно также как вещество К, нейромедин L и неирокинин а) и неирокинин В (известно также как нейромедин К и неирокинин J3) См обзор об этих открытиях в п убликации J E Maggio, Pertides, 6 (Supplement 3) 237-243 (1985) Неирокинин А имеет следующую последовательность аминокислот о> 27911 His-Lys-Thr-Asp~Ser~Phe-Val-Gly- Leu-Met-NH2 которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 3. Структура нейрокинина В описывается слэдующей последовательностью аминокислот Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NHt которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 4 Тахикинины входят в состав как центральной, так и периферической нервной системы, выделяются из нервов и обладают широким спектром биологических воздействий, которые в большинстве случаев определяются активностью специфических рецепторов, располагающихся на мембранах клеток-мишеней Тахикинины выделяются также рядом неневральных тканей Тахикинины млекопитающих, такие как вещество Р, нейрокинин А и ьейрокинин В, осуществляют свое действие посредством трех основных рецепторных подтипов которые обозначают, соответственно, как NK-i, NK-2 и NK-3. Указанные рецепторы присутствуют во многих органах Считается что вещество Р, кроме всего прочего, участвуют в передаче нервных импульсов болевых ощущений, в том числе болей, вызываемых мигренью и артритом Указанные пептиды вовлекаются в желудочно-кишечные заболевания щ болезни желудочно-кишечного тракта, такие как воспаление кишечника Тахикинины принимают участие и в други х заболеваниях, которые обсуждаются далее В связи с большим количеством клинических состояний, связанных с избытком тахикининов или неприемлемой стимуляцией рецепторов тахикининов, разработка антагонистов рецепторов тахикинина будет способствовать управлению этими клиническими состояниями Самыми ранними антагонистами рецептора тахикинина были пептидные производные. Эти антагонисты , как оказалось, имеют ограниченное фармакологическое применение, поскольку не являются метаболически устойчивыми Если говорить коротко, то в настоящем изобретении заявляется класс потенциальных непептидных анта гонистов рецептора тахикинина Вследствие их непептидной природы, соединения по настоящему изобретению лишены тех ьедостатков, связанных с метэбопической неустойчивостью, которые присущи и.звегным антагонистам рецептора тахикинина ча основе пептидов Настоящее изобретение включает методы подавления физиологических расстройств, вызванных избытком тахикининов, и указанные способы заключаются в назначении млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, необходимого и достаточного количества соединения формулы (!}• OR3 где R1 и R3 независимо обозначают атом водоро да, метил, о С — (СгСбЗЛКИЛ) или где Аг - необязательно замещенный фенил, R2 выбирают из группы, включающей пирролидиногруппу, гексаметиленимино-группу и пиперидиногруппу, или его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата. Настоящее изобретение относится к открытию того, что определенная группа бонзотиофенов, а именно соединения формулы (I), полезны в качестве антагонистов рецептора тахик^иича. Изобретение охватывает такяе способы, которые осуществляют на практик*? назначая млекопитающему, нуждающемуся в лечении, дозу соединения формулы (!) или его фр^ацевтически приемлемой сопи или е*~о сольвате, которая необходима и достаточна для ингибировани*5 физиологического расстройства, вызванного избытком тахикининов Термин ингибировэние используется в его обычном понимании, которое включает профилактическое назначение лекарственного средства млекопитающему или человеку, подверженному указанному расстройству, и осуществление контроля и/или лечение уже развившегося заболевания В этом смысле способ включает назначение как в терапевтических так и профилактических іделях В общем случае соединение смешивают с обычными наполнителями, разбавителями иги носителями и спрессовыва ют в ви де табле ток, или готовят з виде эликсиров или растворов, удобных для орального назначения, или вводят вн утримыше чно или вн утри венно Соединения можно вводить через кожу или же готовить в виде дозировочных форм для постепенно выделения препарата и т р Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут бы ть получены по известным ипи аналогичным методикам, например, детально описанным в Патентах США с номерами 4133814, 4418068 и 4380635, которые приводятся здесь для справки. В общем случае синтез начинают, исходя из бензо[Ь]тиофена, имеющего б-гидрокскльную гр упп у и 2-(4гидроксифенипьную) гр уппу Исходное соединение защищают, эякулир уют и удаляю*1" за щиту, получая соединения формулы (!). Примеры получения таких соединений приведены в Патентах США, указанных ранее, и в примерах, приведенных в настоящем описании Необязательно замещенный фенил включае т фенил, замещенный один раз или дважды (Сі-Сз)алкилом, (СіС^алкокси-группой, гидроксильной группой, нитрогр уппой, атомом хлора , атомом фтора или три (хлор или фтор) метилом Изобретение включает соединение, называемое ралоксифен, формула которого приводится далее 27911 Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием с широким кругом органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии Такие соли также являются частью настоящего изобретения Типичные неорганические кислоты , которые используют для образования таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипо фосфорн ую кислоту и т п Могут также использоваться соли, получаемые из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты Указанные фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетаты, фенилацетаты, трифторацетаты, акрилаты, соли аскорбиновой кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, метилбензоаты, о-ацетоксибензоаты, соли нафталин-2-бензойной кислоты, бромиды, изобутираты, фенилбутираты, бета-оксибутираты, соли бутин-1,4-дионовой кислоты, соли н гексин-1,4дионовой кислоты, соли каприновой кислоты, соли каприловой кислоты, хлориды, соли коричной кислоты, цитраты, формиаты, фумараты, соли гликолевой кислоты, соли гептановой кислоты, соли гиппуровой кислоты, соли молочной кислоты, соли яблочной кислоты, соли малеиновой кислоты, соли оксималеиновой кислоты, соли малоновой кислоты, соли миндальной кислоты, соли мезитиловой кислоты, соли никотиновой кислоты, соли изоникотиновой кислоты, нитраты, оксалаты, фталаты, терефталаты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, соли пропиоловой кислоты, соли пропиновой кислоты, соли фенилпропионовой кислоты, соли салициловой кислоты, соли себациновой кислоты, соли янтарной кислоты, соли пробковой кислоты, сульфаты, бисульфаты, пиросульфаты, сульфиты, бисульфи ты, сульфонаты, бензол сул ьфонаты, n-бромфенилсульфонаты, хлорбензолсульфонаты, этансульфонаты, 2-оксиэтансульфонаты, метансульфонаты нафталин-1-суль фонаты, нафталин-2-сульфонаты, n-толуолсульфонаты, ксилолсульфонаты, соли винной кислоты и т д Предпочтительными солями являются хлориды Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли обычно получают взаимодействием соединения формулы (I) с эквимолярным или избыточным количеством кислоты Реагенты обычно смешивают в подходящем для обоих ком понентов растворителе , таком как диэтиловый эфир или бензол Соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение приблизительно от одного часа до 10 часов и может быть выделена фильтрованием или же растворитель удаляют обычными способами Основаниями, которые обычно используются для образования солей, являются гидроокись аммония и гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатические и ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины Основания, особенно полезные для получения солей присоединения, включают гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют большую растворимость по сравнению с соединением, из которого они были образованы, и зачастую более полезны для приготовления составов в виде жидкостей или эмульсий Фармацевтические составы могут быть приготовлены известными способами Например, соединения можно смешать с обычными наполнителями, разбавителями, носителями и сформировать в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т п Примерами связующи х, разбавителей и носителей, пригодных для приготовления таких составов, я вляются сле дующи е связ ующие и инертные наполнители, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремневой кислоты, связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон, увлажняющие средства, такие как глицерин, разрыхлители, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия, средства, замедляющие растворение, такие как парафин, вещества, способствующие быстрому всасыванию, такие как четвертичные аммониевые соединения, поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина, сорбентные носители, такие как каолин и бентонит, смазывающие средства, применяемые при приготовлении таблеток, такие как тальк, стеараты кальция и магния и полиэтиленгликоли Соединения можно также составлять в виде эликсиров или растворов, пригодных для орального назначения, или растворов для парентерального назначения, например, внутримышечного, подкожного или внутривенного Далее, соединения удобны для приготовления дозировочных форм, обеспечивающих медленное выделение препарата и т п Подобные составы могут быть приготовлены таким образом, что они высвобождают активные ингредиенты в определенном месте желудочно-кишечного тракта или через определенный промежуток времени Покрытия, оболочки и защитные матрицы для них могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков Конкретная доза соединения по формуле (І) в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от степени тяжести состояния, пути введения и других связанных с этим факторов и будет определена лечащим врачом В общем случае допустимая и эффективная дневная доза составляет приблизи тельно о т 0 ,1 до приб лизи тельно 27911 1000 мг/день, более типично приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг/день Эти дозы могут быть назначены пациенту, которому необходимо подобное лечение, от одного до трех раз ежедневно или более часто, если это необходимо Предпочтительнее обычно назначать соединение по формуле (І) в виде каслотно-аддитивной соли, что является обычным при введении фармацевтических средств, содержащих гр уппу, обладающую свойствами основания, например, пиперидиновое кольцо Для этого имеются следующие дозировочные формы Составы В представленных далее, составах "активный ингредиент" означает соединение по формуле (I) Состав 1 Желатиновые капсулы Твердые желатиновые капсулы готовя т следующим образом Ингредиент Активный ингредиент Крахмал (чистота соответствуе т добавлениям к американской фармакопее) Способный течь порошок крахмала Кремнийорганическая жидкость с вязкостью 350 сСт Кол-во (мг/капсула) 0,1-1000 0-650 0-650 0-15 Ингредиенты смешивают, просеивают через сито 45 меш и заполняют в оболочки из твердого желатина Примерами приготовленных конкретных составов в виде капсул соединения ралоксифен представлены ниже Состав 2 Ралоксифеновая капсула Ингредиент Кол-во (мг/капсула) 1 112 Ралоксифен Крахмал (чистота соответствуе т добавлениям к американской фармакопее) 225,3 Способный течь порошок крахмала 1,7 Кремнийорганическая жидкость с вязкостью 350 сСт Состав 3 Ралоксифеновая капсула Ингредиент Ралоксифен Крахмал (чистота соответствует добавлениям к американской фармакопее) Способный течь порошок крахмала Кремнийорганическая жидкость с вязкостью 350 сСт Кол-во (мг/капсула) 5 108 225 3 1,7 Состав 4 Раклоксифеновая капсула Ингредиент Кол-во (мг/капсула) Ралоксифен Крахмал (чистота соответ- 10 ствует добавлениям к американской фармакопее) 103 Способный течь порошок крахмала____________ 225,3 Кремнийорганическая жидкость с вязкостью 350 сСт 1,7 Состав 5 Ралоксифеновая капсула Ингредиент Ралоксифен Крахмал (чистота соответствуе т добавлениям к американской фармакопее) Способный течь порошок крахмала Кремнийорганическая жидкость с вязкостью 350 сСт Кол-во (мг/капсула) 50 150 397 3,0 Конкретные составы, представленные выше, мо гут бы ть и зменены в соотве тствующи х пределах Составы в виде таблеток гото вят, используя приведенные ниже ингредиенты Состав 6 Таблетки Ингредиент Активный ингредиент Микрокристалтаческая целлюлоза Плавленный диоксид кремния Стеариновая кислота Кол-во (мг/капсула) 0,1-1000 0-650 0-650 0-15 Компоненты смешивают и спрессовывают для образования таблетки По другому способу таблетки, содержащие от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента, готовят следующим образом Состав 7 Таблетки Ингредиент Активный ингредиент Крахмал Микрокристалтаческая целлюлоза Поливинилпкрролндон (в виде 10%-ного раствора в воде) Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы Стеарат магния Тальк Кол-во (мг/капсула) 0,1-1000 45 0-650 4 4,5 0,5 1 27911 Активный ингредиент, крахмал, тальк и целлюлозу просеивают через сито 45 меш и тщательно перемешивают К полученной смеси порошков прибавляют раствор поливинилпирролидона и вновь просеивают через сито 14 меш Полученные гранулы высуши вают при 50-60°С и просеивают через сито 18 меш К полученным гранулам прибавляют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния и тальк, предварительно просеян ные чер ез си то 60 м е ш, и п осле см е ше ния прессуют на специальной машине, получая таблетки Суспензии, каждая из которых со держит 0,1-1000 мг медицинского средства в 5-миллилитровой дозе, получают следующим образом Состав 8 С успензии Ингредиент Активный ингредиент Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы Патока Раствор бензойной кислоты Отдушка Краситель Очищенная вода Кол-во (содержание в 5 мл) 0,1-1000 50 мг 1,25 мг 0,10 мл gv gv В количестве, необходимом для доведения объема до 5 мл Лекарство просеивают через сито 45 меш и смешивают с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и патокой до образования однородной пасты Добавляют при перемешивании раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель, разбавленные небольшим количеством воды Затем прибавляют достаточное количество воды для получения нужного объема Биологическую активность соединений по настоящему изобретению оценивают, применяя первичные тестовые испытания, которые позволят быстро и точно измерить связывание испытуемых соединений с известными клеточными рецепторами NK-1 Тесты, которые можно использовать для оценки антагонистов рецептора тахикинина, хорошо известны из данной области техники См , например, J Jukic et al, Life Science, 49 1463-1469 (1991), N Kucharczyk et al , Journal of Medical Chemistry, 36 1654-1661 (1993), N R OUISSI et al, Biochemical and Biophysal Research Communications, 176 894-901 (1991) Анализ на связывание рецептора NK-1 Анализ на связывание рецептора с использованием радиоактивной метки проводят, несколько видоизменив ранее известную методику, приведенную в п убликации D G Payan et al, Jaurnal af Immunology, 133, 3260-3265 (1984) Для проведения указанного анализа берут аликвотную пробу клеток IM9 (I х 106 клеток на пробирку со средой RPMI 1640, содержащей 10%-ную сыворотку плода коровы) и выдерживают в течение 45 минут при температуре 4°С в инкубаторе с 20 мМ меченного с помощью 1251 вещества Р в присутствии возрастающей концентрации конкурента Клеточная линия IM9 хорошо описана и является легко доступной клеточной линией человека См , в частности, Annals of the New York Academy of Science, 190 221-234 (1972), Nature (London), 251 443-444 (1974), Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 71 84-88 (1974) Эти клетки выращивают обычным способом в саплементе RPMI 1640 в присутствии 50 мкг/мл гентамицина и 10%-ной сыворотки плода коровы Реакцию прерывают фильтрацией в пробоотборник, снабженный фильтром из стекловолокна, который предварительно вымачивают в течение 20 минут в 0 ,1%-ном растворе полиэтиленимина Специфическое связывание содержащего метку вещества Р определяют в присутствии не содержащего метку лиганда Анализ на связывание рецептора NK-2 Клетки CHO-hNK-2R, полученные из клеточной линии трансформированием рецептором NK-2 человека, содержащие около 400000 указанных рецепторов на клетку, выращивают в колбах или роллерных флаконах емкостью 75 мл в минимальном количестве питательной среды (альфа модификации) вместе с 10%-ной сывороткой плода коровы Последовательность генов рецептора NK-2 человека приведена в публикации N Р Gerard et ai Journal of Biological Chemistry, 265, 2045520462(1990) Для приготовления мембранных препаратов разделяют 30 конфлюентных культур в роллерных флаконах, промывая каждый роллерный флакон 10 мл солевого раствора Дульбеко, содержащего фосфатный буфер, в котором отсутствуют ионы кальция и магния, а затем добавляют 10 мл не содержащего фермент раствора разделенных клеток (на основе солевого раствора, содержащего фосфатный буфер, поставляется фирмой "Specialty Media Inc ) Еще через 15 минут отделенные клетки извлекают и цетрифугируют в течение 10 минут со скоростью 1000 об/мин на клинической центрифуге Мембранные препараты готовят гомогенизацией в течение 10-15 секунд таблеток клеток в 300 мл 40 мМ буфера Tns с рН 7,4 в гомогенизаторе Tekmar® а затем центрифугируют в течение 30 мин ут со скоростью 12000 об/мин (20000 х д) на роторе JA-I4® фирмы "Beckman" Таблетки промывают по указанной ранее методике и вновь суспендируют в 100-120 мл 50 мМ буфера Tns с рН 7,4, берут аликвоты по 4 мл и хранят и х замороженными при температуре минус 70°С Концентрация белка в указанных препаратах составляет 2 мг/мл Для проведения анализа на связывание рецептора одну 4-миллитровую аликвоту мембранн ого пре пара та CH O-hN K-2R суспе ндир уют в 40 мл подвергаемого испытаниям буферного раствора, содержащего 50 мл Tns с рН 7,4, и добавляют 3 мМ хлорида магния, 0,02% бычьего сывороточного альбумина и 4 мкг/мл химостатина Для проведения анализа используют 200 мкл гомогенизата (40 мкг белка) на каждый анализ В качестве содержащего радиоактивную метку лиганда используют [ 1]-йодогистидил-нзйрокинин A(«New En g l an d N u kle a r» N EX-2 5 2 ) с ак ти вн о сть ю 2200 Ки/ммол, конечная концентрация в каждом анализе составляет 20 мМ Неспецифическое связывание определяютют, используя 1мкМ эледои 27911 зина Для построения стандартной кривой в осях концентрация - ответная реакция используют десять различных концентраций эледоизина в интервале от 0,1 до 1000 нМ Все образцы и стандарты добавляют для проведения инкубации в 10 мкл диметилсульфоксида в случае проведения отбора или в 5 мкл диметилсульфоксида в случае определения значения ICso Порядок добавок при проведении инкубации составляет 190 или 195 мкл используемого для анализа буфера, 200 мкл гомогенизата, 10 или 5 мкл образца в диметилсульфоксиде, 100 мкл лиганда с радиоактивной меткой Образцы выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем отфильтровывают в 48 ячеек клеточного пробоотборника фирмы «Brandel» через фильтры GF/B, которые предварительно вымачивают в течение двух часов в 50 мМ буфера Tns с рН 7,4, содержащего 0,5% бычьего сывороточного альбумина Фильтр трижды промывают приблизительно по 3 мл холодным 50 мМ раствором буфера Tns с рН 7,7 За тем кр ужки фи льтро в пер фор ир уют в 12 х 75 мм трубки из полистирола и помещают в счетчик гамма-излучения Полезность описываемых соединений иллюстрируется активностью по крайней мере в одном из приведенных выше тестов Поскольку соединения формулы (I) являются эффективными антагонистами рецептора тахикинина, то указанные соединения представляют ценность при лечении широкого круга клинических состояний, вызванных избытком тахикинина Так, в настоящем изобретении заявляются способы лечения или предотвращения физиологических расстройств, вызванных избытком тахикининов, которые состоят в назначении млекопитающему, нуждающемуся в оказанном лечении, необходимого количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или предшественника лекарственного средства Термин "физиологическое расстройство, вызванное избытком тахикининов" включает расстройства, вызванные неприемлемой стимуляцией рецепторов тахикинина, независимо от действительного содержания тахикинина, присутствующего в данном месте Указанные физиологические расстройства могут включать расстройства центральной нервной системы, такие как патологический страх, депрессия, психоз и шизофрения, нейродегенеративные заболевания, такие как слабоумие, в том числе старческое слабоумие типа Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, слабоумие, вызываемое СПИДом, и болезнь Дауна, болезни, вызванные разрушением миелинового слоя нервных волокон, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и другие нейропатологические заболевания, такие как заболевания периферической нервной системы, такие как диабетически и химиотерапевтически вызываемая нейропатия, и постгерпетические и другие невралгии, болезни, связанные с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, такими как респираторный дистресс-синдром у взрослых, очаговая пневмония, спазмы бронхов, хронический бронхит и астма, воспалительные заболевания, такие как воспаление кишечника, аллергии, такие как экзема и ринит глазные болезни, такие как конъюктивит, весенний конъюктивит и т п , кожные заболевания, такие как псориаз, контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты, наркотические заболевания, такие как алкоголизм, вызванные стрессом соматические болезни, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как синдром плечо-рука, дистимические расстройства, неблагоприятные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированных тканей, расстройства желудочно-кишечного тракта и болезни, связанные с нейронным контролем внутренних органов, такие как неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь и слизистый колит, расстройство функций мочевого пузыря, такие как гиперрефлексия мочевого пузыря и недержание мочи, расстройства органов кровообращения, связанных с заболеваниями, сопровождающимися расширением и сужением кровеносных сосудов, такими как стенокардия, мигрень симметрическая гангрена, и болевая рецепция, например относящаяся или связанная с любым из указанных ранее состояний, в частности, с передачей боли при мигрени Например, соединения формулы (I) можно с пользой применять при лечении заболеваний центральной нервной системы, таких как патологический страх, депрессия, психоз и шизофрения, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Дауна, респираторных заболеваний, таких как спазмы бронхов и астма, воспалительных заболеваний, таких как артрит и воспаление кишечника, неблагоприятных иммунологических реакций, таких как отторжение трансплантированных тканей, расстройств желудочнс кишечного тракта и болезней, связанных с нейронным контролем внутренних органов, таких как неспецифический и язвенный колит, гранулематозная болезнь и слизистый колит, недержания мочи, расстройств органов кровообращения, сопровождающимися расширением кровеносных сосудо в, и болевой рецепции, например, относящейся или связанной с любым из указанных ранее состояний или передачей боли при мигрени Например, антагонисты NK-1 наиболее предпочтительны при лечении боли, особенно хронической боли, такой как нейропатическая боль, послеоперационная боль и мигрени, боли, вызванные артритом, боли, вызываемой раком, хронической боли в пояснице, мигрени головы, герпетической невралгии, фантомной болезни, болей в центральной нервной системе, зубной боли, невропатической боли, болей внутренних органов, болей при хирургическом вмешательстве, боли при повреждении костей, боли во время родов, боли от ожогов, послеродовых болей, стенокардической боли и болей, связанных с мочеполовым трактом, в том числе болей при цистите Кроме боли, антагонисты NK-1 особенно предпочтительны при лечении и предотвращении недержания мочи, расстройств сократительных функций желудочно-кишечного тракта, слизистого колита, болезней, связанных с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, такими как спазмы бронхов, хронический бронхит, астма и респираторный дистресс-синдром, воспалите льных со стояний, таки х как воспаление ки 27911 шечника, неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь, нейрогенные воспаления, аллергия, ринит, кашель, крапивница, конъюктивит, раздражение, вызванное миозом, отторжение трансплантированных тканей, выделение плазмы, вызванное химиотерапией с применением цитокипина и т п , травм спинного мозга приступов иш*?мии, болезни Альцгеймера, болезни Паокинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофическо го склероза, шизофрении, паталогического страха, и депрессии Антагонисты NK-2 наиболее предпочтительны при лечении недержания мочи, спазма бронхов, астмы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, расстройств сократительной функции желудеч -ю-ьишечного тракта, таких как слизистый колит, и болей ДП "Український інститут промислово* власності" (Укрпатент) Бульв Лесі Українки, 26, Київ, 01133 Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписа но до др ук у & О 1 / 2001 р Форма т 60 x84J/8 Обся г О$р о бл -вид арк Ти раж 5 0 прим Зам і3 УкрІНТЕІ Вул Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22