Спосіб збереження або збільшення щільності кістки або інгібування втрати кісткової маси

1. Способ сохранения или увеличения плотности кости или ингибирования поте ри костной массы, в котором вводят соединение формулы I C2 (54) СПОСIБ ЗБЕРЕЖЕННЯ АБО ЗБIЛЬШЕННЯ ЩIЛЬНОСТI КIСТКИ АБО IНГIБУВАННЯ ВТРАТИ КIСТКОВОЇ МАСИ 29451 одних США от этой болезни страдают 25 миллионов женщин. Результаты этой болезни являются персонально и экономически вредными. Большие экономические потери являются следствием хронического ха рактера такого заболевания и необхо димостью продолжительного лечения (госпитализация и домашний уход) от последствий болезни. Потери костной массы являются большими особенно у пожилых пациентов. Кро ме того, хо тя остеопороз обычно не считают опасным для жизни заболеванием, однако 20–30% смертности связано с переломом бедра у пожилых женщин. Большой процент смертности может быть связан непосредственно с остеопорозом после климактерического периода. Костной тканью, наиболее чувствительной к эффектам остеопороза после прекраще ния менструаций является трабекулярная кость. Эту ткань часто называют пористой или сетчатой, причем она особенно сконцентрирована вблизи концов кости, суставов и в позвонках позвоночника. Ткань трабекулярной кости отличается небольшими остеоидными структурами, которые взаимно связаны друг с другом и с более твердой и плотной корти кальной тканью, которая образует наружную поверхность и центральное тело кости. Эта пе ремежающаяся сетчатая структура трабекулы обеспечивает поперечную опору для наружной кортикальной структуры, причем она является критической в отноше нии биомеханической прочности всей структуры. Именно главным образом чистая резорбция и потери в трабекуле приводят к повреждению и перелому кости при остеопорозе после менопаузы. Из-за потерь костной массы в трабекуле у женщин после менопаузы большая часть обычных переломов связаны с костями, сильно зависящими от костной трабекулы, например, позвонков, шейки костей, несущи х массу тела (бедро) и предплечья. Действительно, перелом бедра, классический перелом лучевой кости и перелом позвоночника, – все они являются отличительными признаками остеопороза, возникающего после прекраще ния менструаций. Очень важным решением в изучении и лечении остеопороза у женщин после менопаузы является определение порога перелома. Порог перелома – это точка, при которой плотность кости (и следовательно прочность кости) уменьшается до величины, при которой существует большая вероятность перелома кости. Эта точка не является конкретной для всех женщин, а представляет относительное количество для индивидума, причем она зави сит от множества факторов, например, веса, образа жизни или других рисков, которые могут внести свой вклад в возможность перелома кости. В общем, большинство женщин до менопаузы имеют плотность кости выше порога перелома и поэтому маловероятно, что у них будет иметь место перелом кости. Плотность кости у женщин до менопаузы и скорость возникновения остеопороза после менопаузы будут определять тот момент, когда она пересечет этот порог и возникнет риск перелома кости. Для женщин, у которых возник перелом кости из-за остеопороза, идеальной терапией будет уве личение плотности кости (прочности кости) до значения выше порога перелома. Либо для женщин, плотность кости у которых все еще остается выше порога, целесообразно поддерживать ее выше это го порога. В настоящее время единственным эффективным методом лечения остеопороза, после менопаузы, является терапия с восполнением гормона, в частности, эстрогена, поскольку у женщин, после климактерического периода, содержится недостаточное количество эстрогена. Меха низм действия эстрогена в лечении остеопороза еще не совсем хорошо изучен, однако считают, что он препятствует резорбции кости. Чистым эффектом терапии с восполнением эстрогена (ERT) является поддержание плотности кости у женщин на уровне, при котором начинают терапию, т.е. эстроген поддерживает плотность кости. Если плотность кости у женщи ны нахо дится выше порога перелома, когда начинается или поддерживается терапия восполнения эстрогена (ERT), то она и будет оставаться на уровне выше этого порога и, следовательно, риск перелома кости будет незначительный. Этот факт го ворит в пользу применения терапии с восполнением эстрогена для женщин сразу или вскоре после прекраще ния у них менструа ций. Однако для женщин, плотности кости у которых уменьшилась ниже порога перелома, терапия с возмеще нием эстрогена будет только поддерживать плотность кости на уровне, при котором будет начата терапия. Таким образом эти женщи ны будут оставаться ниже порога и, следовательно, будет существовать дополнительный риск возникновения перелома. Для этих женщин рекомендуют те рапию с восполнением экстрогена, поскольку она будет препятствовать ухудшению их состояния. Однако ясно, что желательно иметь такой способ лечения, кото рый будет способствовать увеличению плотности кости выше порога перелома до более нормальных уровней и поддерживать ее. В настоящее время нет эффективных методов лечения, кото рые демонстрируют способность к увеличению плотности кости до такого уровня. Как указано, те рапия восполнения эстрогена является теперь единственным эффективным методом лечения остеопороза у женщин после менопаузы. Тем женщинам, у которых уда лена матка, можно вводить сам эстроген (обычно его назначают в виде сложного соединения эстрона). Однако у большинства женщин, у которых матку не удалили, непротиводействующий эстроген уве личивает риск возникнове ния рака матки. Поэтому для уменьшения этого риска также часто назначают прогестин в комбинированной или циклической терапии. "Антиэстроген" представляет собой термин, кото рый широко применяют для нескольких различных ти пов соединений, препятствующи х или изменяющи х действие эстрогена." (Гудман и Гилман, Фармакологическая основа терапии, 6-е издание, стр. 1431). Также определенные синтетические соединения, например, тамоксифен, кломифен, ралоксифен и нафоксидин называют антиэстроге нами, причем установлено экспериментальным и клиническим путями, что они блокируют не которые эффекты эстрогена. Синте ти 2 29451 ческие "антиэстрогены" были предназначены в основном для лечения зависимого от эстрогена рака груди. Эти соединения представляют со бой классические смешанные агонисты/антагонисты, которые демонстрируют не кото рую активность эстрогена. Например, тамоксифен, который является наиболее широко применяемым антиэстрогеном, продемонстрировал, что он оказывает действие эстрогена у че ловека. Недавно было обнаружено в экспериментах на животных, что гр уп па "антиэстроген", представленная ралоксифеном (раньше назывался кеоксифен), ингибирует потерю костной массы, и это указывает на то, что эти соединения могут быть полезными в лечении остеопороза после менопаузы. (Заявка США № 07/920933 на "Способы предупреждения потерь кости", поданную 28 июля 1992). Авто ры настоящей заявки обнаружили, что применение соединения формулы I типа ралоксифена вместе с определенными прогести нами может восстановить плотность кости почти до нормальных уровней, то есть достигается эффект, который не обеспечивается ни одним веществом в отдельности. В соответствии с этим изобретением предложен новый способ лечения остеопороза, заключающийся в назначении: 1) соединения формулы I O(CH2)n - N вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Это изобрете ние основано на открытии, что комбинированная терапия, заключающаяся в назначении одного компонента из группы 2-фенил-3-ароилбензотиофе нов (бензотиофенов) формулы I вместе с другим компонентом, которым является прогестин, выбранный из медроксипрогестерона, норетиндрона или норетинодрела, является особенно полезной для лечения остеопороза. Бензотиофе ны формулы I, принимаемые отдельно, ингибируют потерю костной массы, отмечаемой у тех пациентов, которые страдают остеопорозом, но они не могут увеличить плотность кости для ее возврата к нормальным уровням до начала прогрессирова ния болезни. Однако, когда комбинацию применяют в соединении с выбранным прогестином, она не только поддерживает плотность кости, но также увеличивает ее до более нормальных уровней ("нормализация"). Как было описано, остеопороз, после менопаузы, возникает из-за недостатка эндогенного эстрогена, например, у женщин после прекраще ния менструа ций вследствие естественных, хирур гических или других процессов. Уменьше ние плотности и массы кости, которое более редко отмечается у мужчин, также связано с отсутствием гормональной регуляции, поэтому это также является целью терапии в соответствии с методами согласно настоящему изобретению. Обычные химические термины, применяемые в описании соединения формулы I, имеют их обычное значение. Например, термин "С1–С3-алкил" включает в себя метил, этил, пропил и изопропил. Термин "С1–С6-алкокси" включает в себя метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси и гексилокси и также структуры с разветвленной цепью как, например, изопропокси и изобутокси. Термин "С1–С6-ацилокси" включает в себя ацетокси, этаноилокси, пропаноилокси, пентаноилокси, гексаноилокси, и т.п., а также структуры с разветвленной цепью как, например, 2,2-диметилпропаноилокси и 3,3-диметилбутаноилокси. Термин "С1–С6-алкокси-С 2–С6-ацилокси" означает, например, метоксиэтаноилокси, метоксипропаноилокси, метоксибутаноилокси, метоксипентаноилокси, метоксигексаноилокси, этоксиэтаноилокси, этоксипропаноилокси, этоксибутаноилокси, этоксипентаноилокси, этоксигексаноилокси, пропоксиэтаноилокси, пропоксипропаноилокси, пропоксибутаноилокси и т.п. Ссылки здесь на алкил- и алкокси-структуры также включают в себя циклоалкиловые и циклоалкокси-груп пы, где количество атомов углерода в структуре равно по крайней мере 3. Термины "R2-замещенный арилокси" и R2замещенный – ароилокси" включает в себя также груп пы как, например, фенилокси, тиенилокси, фурилокси, нафтилокси, бензоилокси, тие ноилокси, фуроилокси, нафтоилокси и т.п., где R2-замещающей группой может быть водород, гидроксил, С1–С3-алкил, С1–С3-алкокси или галоид. Термин "R3-замещенный карбонилокси", где R3-замещающей гр уппой может быть С 1–С6алкокси или арилокси, включает в себя карбонат (CH2) p O 5 6 R 4 (I) 3 1 7 1 2 S R где: R и R1 представляют независимо водород, гидроксил, С1–С6-алкокси, С1–С6-ацилокси, С1– С6-алкокси-С 2–С6-ацилокси, R2-замещен ный арилокси, R2-замещенный ароилокси, R3-замещенный карбонилокси или галоид, R2 – C1–C3-алкил, С1–С3-алкокси, водород или галоид, R3 – С1–С6-алкокси или арилокси, n=2, 3 или 4, и p=4, 5 или 6, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; вместе с 2) прогестином, выбранным из медроксипрогесте рона, норетиндрона или норетинодрела, или его фармацевти чески приемлемой соли; причем в таком количестве, что эта комбинация сохраняет или уве личивает плотность кости. Изобретение также относится к лекарственным препаратам для ингибирования потери костной массы, содержащим (1) соединение формулы I или его фар мацевтически приемлемую соль, либо сольват; и (2) прогестин, выбранный из медроксипрогестерона, норетиндрона или норети нодрела либо его фармацевтически приемлемую соль; причем в таком количестве, что эта комбинация препятствует рарефикации кости 3 29451 ные структуры, например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси, пенти локсикарбонилокси, гексилоксикарбонилокси, фенилоксикарбонилокси, тиенилоксикарбонилокси, фурилоксикарбонилокси и нафтилоксикарбонилокси. Ралоксифен представляет собой следующее соединение: применяют в фармацевтической химии. Такие соли можно также применять в способах и технологиях приготовления лекарств в соответствии с изобретением. Типичные неорганические соли, применяемые для образования таких солей, включают в себя соляную, бромистоводородную, йо дистоводородную, азотную, серную, фосфор ную, фосфорноватую и т.п. кислоты. Можно также применять соли, полученные из органических кислот, например, алифати ческих моно- и дикарбоновых кислот, фенил-замещенных алкановых кислот, гидроксиалкановых и гидроксиалкандиоиковых, ароматических, алифа тических и ароматических сульфо кислот. Такие фармацевтически приемлемые соли включают в себя ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобути рат, фе нилбутират, В-оксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, соль каприновой кислоты, соль каприловой кислоты, хлорид, соль коричной кислоты, цитрат, соль муравьиной кислоты, фумарат, гликоллят, гептаноат, соль гиппуровой кислоты, лактат, соль яблочной кислоты, малеат, гидроксималеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, монокислый фосфат, ди кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фе нилпропионат, салицилат, соль себациновой кислоты, сукцинат, соль пробковой кислоты, суль фат, бисульфат, пиросульфат, сульфи т, бисульфит, сульфо нат, бензолсуль фонат, n-бромфенилсульфо нат, метансульфат, нафталин-1-сульфо нат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсуль фонат, ксилолсульфо нат, тартрат и т.п. Соли присоединения кислоты обычно образуют п утем реакции соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяют во взаимном растворителе, например, в диэти ловом эфире или бензоле. Обычно соль осаждается из раствора в течение примерно от одного ча са до 10 дней, и ее можно выделить путем фильтрования или десорбции растворителя известными средствами. Основания, кото рые обычно применяют для образования солей, включают в себя гидроокись аммония и гидроокиси ще лочных и ще лочноземельных металлов и карбонаты, а также алифа тические и ароматические амины, алифатические диамины и оксиалкиламины. Основания, которые особенно подхо дят для образования солей присоединением, включают в се бя гидроокись аммония, карбонат калия, гидроокись кальция, мети ламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин. Фармацевти чески приемлемые соли обычно имеют улучшенные характеристики растворимости в сравнении с соединением, из которых их получают и поэтому они часто более доступ ны для приготовления лекарства в виде жидкостей или эмульсий. Кроме того, некоторые соединения формулы I могут образовать сольваты с водой или ор OCH 2CH 2 - N O • HCl HO S OH Предпочти тельные способы и препараты включают в се бя применение соединения формулы I, в которой R и R1-гидроксил, С1–С6-ацилокси, С1–С6-алкокси-С 2–С6-ацилокси, R2-замещенный ароилокси или R3-замещен ный карбонилокси, причем последние группы представляют конфигурации сложного эфира и карбоната; а выбранный прогестин-норетиндрон или норетинодрел. Другие предпочтительные способы включают в себя применения соединения формулы I, в которой R и R1 – те же; n=2 и p=5 или 6; а выбранный прогестин-норетиндрон или норетинодрел. Особенно предпочтительный способ заключается в применении соединения формулы I, в котором R и R1 представляют гидроксил, n=2 и p=4 или 5, а выбранный прогестин-норетиндрон. Наиболее предпочтительный способ в соответствии с изобретением включает в себя применение ралоксифе на, особенно когда его используют в форме соли хлор гидрата, и норетинодрел. Соединения формулы I, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, можно получить согласно способам, описанным подробно в патентах США №№ 4133814 и 4418068 и в заявке № 07/920933, поданной 28 июля 1992, кото рые указаны здесь в качестве ссылок. В общем, способ начинают с бензо [в] тиофена, имеюще го 6-гидроксильную гр уппу и 2(4-гидроксифе нил) группу. Исходное соединение защи щают, аци лируют или алкилируют и де лают незащи щенным для образова ния соединений формулы I, где R и R1 – оба (гидр)окси. Соединения формулы I, которые представляют собой сложные и простые эфиры и карбонаты, можно затем образовать, если это требуется. Примеры приготовления таких соединений описаны в упомянуты х патентах. Возможно потребуется модифи кации в этих способах для приспособления реактивных функциональных групп конкретных замести телей. Такие модификации должны быть очевидными для специалистов в данной области те хники. Соединения формулы I образуют со ли присоединения кислоты или основания с широким разнообразием органических и неорганических кислот и оснований и они включают в себя физиологические приемлемые соли, кото рые часто 4 29451 ганическими растворителями, например, этанолом. Эти сольваты можно также использовать в способах и составах в соответствии с этим изобрете нием. Это изобретение также относится к фармацевтическим составам, пригодным для исключения рарефикации или остеопороза кости, причем они содержат (1) соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль или ее сольват; (2) прогестин, выбранный из медроксипрогестерона, норетиндрона или норетинодрела, или его фармацевтически приемлемую соль; и (3) один или несколько наполнителей. Лекарственные препараты можно приготовить известными способами. Например, соединения можно смешивать с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и формовать из них таблетки, капсулы, суспензии, порошки и т.п. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые пригодны для таких составов, включают в себя следующее: наполнители, например, крахмал, сахар, маннитол и кремневые производные; связующие ве щества, например, карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон, увлажнители, например, глицерин; дезинтеграто ры, например, агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; замедлители растворения, например, парафин; ускорители ресорбции, например, четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, например, цетиловый спирт, моностеаратглицерин; адсорбционные носители, например, каолин и бентонит; и смазки, например, тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Из соединений можно также приготовить эликсиры или растворы для обычного приема через рот или растворы для парентерального применения, например, внутримышечные, подкожные или внутривенные инъекции. Кроме того эти соединения хорошо подходят для приготовления дозированных форм с замедленным выделением лекарств. Можно приготовить та кие лекарственные препараты, которые будут вы делять только активный ингредиент или предпочтительно в определенную часть кишечника возможно в те чение определенного периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы можно изготовить, например, из полимерных материалов или воска. Пример 1. В этих примерах использовали модель остеопороза после климактерического периода, на которой определяли эффекты различных лечений на плотность бедренной кости. Крысы Sprague Dawley женской особи возрастом семьдесят пять дней (и весом от 225 до 275 г) получили из лабораторий Чарлз Ривер (Портаг Мин несота). Их размести ли группами по 3 штуки, и они имели по желанию доступ к пище (содержание кальция примерно 1%) и воде. Температуру в помеще нии поддерживали на уровне 22,2о ± 1,7оС при минимальной относительной влажности 40%. Фотопериод в помеще нии составил 12 часов света и 12 ча сов темноты. Через неделю после их прибытия у крыс вырезали яичники с обеих сто рон под анестезией (и им вводили внутримышечно 44 мг/кг Кета мина и 5 мг/кг Ксилазина (Бутлер, Индианополис). Лечение носителем или указанным соединением начинали либо в день хирур гической операции с последующим восстановлением после анестезии или через 35 дней после операции. Доза для принятия через рот при кормлении через желудочный зонд составила 0,5 мл 1% – карбоксиметилцеллюлозы (СМС). Массу те ла измеряли во время хирур гической операции и еженедельно во время исследования, и дозу регулирова ли в зависимости от изменения массы те ла. Крыс с уда ленными яичниками (ovex), которых лечили носителем, и крыс у которых яичники не вырезали (intact – нетронутые) исследовали параллельно с каждой экспериментальной группой, чтобы они служили в качестве отрицательных и положительных контрольных групп. Крыс подвергали лечению ежедневно в течение 35 дней (6 крыс на группу, подвергаемую лечению) и затем на 36 день их умертвили путем декапитации. 35-дневный период был достаточен для максимального уменьшения плотности кости, измеренного, как будет описано дальше. Во время их умерщвления удалили матку, инородную ткань и жидкость прежде, чем определить массу во влажном состоянии для подтверждения отсутствия эстрогена в связи с полным удалением яичников. В ответ на удаление яичников вес матки уменьшился примерно на 75%. Затем матки поместили в 10% нейтральный буферный раствор формалина для проведения последующе го гистологического анализа. Удалили правые бедренные кости и сканировали при дистальном метафи зе 1 мм от надколенной бороздки посредством однофотонной абсорбциометрии. Результаты измерений денситометром представляют величину плотности кости как функцию от содержания минералов в кости и ширины кости (ЕЕ2=этинилэстрадиол, RAL = ралоксифен). Конкретные дозы соединения формулы I и выбранного прогести на для лечения или предупреждения остеопороза в соответствии с этим изобретением будут зависеть от сложности заболевания, мето да лечения и связанных с этим факторов, которые будет решать лечащий врач. Обычно эффективная доза соединения формулы I будет составлять примерно 0,1–1000 мг, лучше примерно 50–400 мг, а еще предпочтительнее около 50–200 мг. Эффективная доза выбранного прогестина равна примерно 0,01–500 мг и предпочти тельно примерно 1–200 мг. Эти дозы будут назначаться субъекту, требующе му лечение, для приема 1–3 раза каждый день или чаще, если это необхо димо для эффективного замедления процесса рарефи кации кости. Испытание 1 Соединение (соединения) A) Этинилэстрадиол (100 мкг/кг) B) Группа крыс с удаленными яичниками, ovex (без приема соединения) 5 Плотность кости 28,270 8,033 29451 С) Группа крыс без удаленных яичников, intact (без приема соединения) D) Испытываемое соединение (10 мг/кг E) Ралоксифен (0,01 мг/кг) F) Ралоксифен (0,1 мг/кг) G) Ралоксифен (1 мг/кг) Н) Ралоксифен (10 мг/кг) I) Д+E (испытываемое соединение плюс ралоксифен) J) Д+F (испытываемое соединение плюс ралоксифен) K) Д+G (испытываемое соединение плюс ралоксифен) L) Д+H (испытываемое соединение плюс ралоксифен) Испытание 2 Соединение (соединения) 42,403 34,132 4,823 2,928 15,400 18,017 36,820 38,902 Соединение (соединения) Плотность кости А) ЕЕ2 (этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) 50,700 В) Ove x (с удаленными яичниками) (без приема соединения) 26,700 С) Intact (без уда ления яичников) (без приема соединения) 28,545 Д) Испытываемые соединения (10 мг/кг) 60,832 Е) *Соединение А (1 мг/кг) 34,650 F) Соединение А (10 мг/кг) 48,688 G) Д+Е (испытываемое соединение + соединение А) 61,273 Н) Д+F (испытываемое соединение + соединение А) 58,472 *Соединение А представляет собой хлористо водородную соль соединения формулы I, где n=2, p=5 и R и R1 являются оба 61,528 Плотность кости 53,122 25,918 49,627 42,087 15,672 30,265 46,237 35,765 38,795 O 53,122 O 59,155 S nBu O 57,485 Плотность кости А) ЕЕ2 (Этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) В) Ove x (с удаленными яичниками) (без приема соединения) С) Intact (без уда ления яичников) (без приема соединения) D) Норетинодрел (10 мг/кг) Е) Ралоксифен (0,01 мг/кг) F) Ралоксифен (0,1 мг/кг) G) Ралоксифен (1 мг/кг) Н) Ралоксифен (10 мг/кг) I) Д+E (норетинодрел + ралоксифен) J) Д+F (норети нодрел + ралоксифен) К) Д+G (норети нодрел + ралоксифен) L) Д+H (норетинодрел + ралоксифен) Испытание 4 А) ЕЕ2 (этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) В) Ove x (с удаленными яичниками) (без приема соединения) 68,317 38,895 28,363 56,207 45,712 51,533 26,328 48,057 38,270 53,903 Испытание 5 Соединение (соединения) 51,935 А) Этинилэстрадиол (100 мкг/кг) В) С уда ленными яичниками (без приема соединения) С) Без удаленных яичников (без приема соединения) D) Норетиндрон (10 мг/кг) Е) Ралоксифен (0,01 мг/кг) F) Ралоксифен (0,10 мг/кг) G) Ралоксифен (1 мг/кг) Н) Ралоксифен (10 мг/кг) I) Д+Е (норетиндрон плюс ралоксифен) J) Д+F (норетиндрон плюс ралоксифен) К) Д+G (норетиндрон плюс ралоксифен) L) Д+H (норетиндрон плюс ралоксифен) Испытание 3 Соединение (соединения) С) Intact (без уда ления яичников) (не принимали соединение) D) Норгестерол (10 мг/кг) Е) Ралоксифен (0,01 мг/кг) F) Ралоксифен (0,10 мг/кг) G) Ралоксифен (1 мг/кг) Н) Ралоксифен (10 мг/кг) I) Д+E (Норгестерол + ралоксифен) J) Д+F (Норгестерол + ралоксифен) К) Д+G (Норгестерол + ралоксифен) L) Д+H (Норгестерол + ралоксифен) Испытание 6 Соединение (соединения) 46,670 Плотность кости А) ЕЕ2 (этинилэстрадиол) (100 мкг/кг) В) Ove x (с удаленными яичниками) (не принимали соединение) С) Intact (без уда ления яичников) (не принимали соединение) Д) Испытываемое соединение (10 мг/кг) Е) *Соединение В (1 мг/кг) F) Соединение В (10 мг/кг) G) Д+Е (испытываемое соединение + соединение В) Н) Д+F (испытываемое соединение + соединение В) 20,340 47,867 35,563 11,208 19,693 30,012 30,325 43,948 37,777 54,773 42,283 50,700 26,700 28,545 60,832 37,937 42,873 75,498 68,163 *Соединение В представляет собой хлористо водородную соль соединения формулы I, где n=2, p=5 и R и R1 являются оба Плотность кости O 59,802 O 33,538 6 C tButyl 29451 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 7 29451 8