Спосіб одержання сесквитерпенових лактонів

ДЛЯ СЛУЖЬЬИОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ 3KJ N* СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК n,,SU,,,, 1498015 (5U4 А1 С 07 D 307/32 ГОСУЛАРСТВЕННЫИ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ I (21) 4227975/28-04 V (22) 13.04.87 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств (72) П.П.Хворост, П.П.Ветров и А.Г.Котов (53) 547.517.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР № 577034, кл. А 61 К 35/78, 1977. Авторское свидетельство СССР № 946547, кл. А 61 К 35/78, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕСКВИТЕРПЁНОВЫХ ЛАКТОНОВ (57) Изобретение касается лактонов, в частности получения сесквитерпено вых лактонов, обладающих противоязвенным действием. Процесс ведут .экстракцией корней и корневищ девясила высокого жидким дихлордифторметаном при соотношении 1:3-7 в течение 2,53,5 ч с последующей очисткой упаренного экстракта низкомолекулярными спиртами - метанолом (1:0,3-0,5), этанолом (1:0,5-0,7) или изопропанолом (1:0,6-0,8) при 50-60°С с последующим выделением при 0-5°С (кристаллизацией) . Такие условия обеспечивают повышение выхода целевого продукта с 1,3-1,5 до 2,7-2,9% (по растительному сырью) при сокращении стадий и операций процесса, а также экономии расхода экстрагеига. 6 табл. г Изобретение относится к фармацев3 ч при 20°С и давлении 4,5 кгс/см в тической промышленности и касается экстрактор подают сжиженный дихлордиполучения биологически активных соеди- фіорметан в соотношении сырье - экстнений из растительного сырья, в частрагент 1:5. Растворитель проходит ности сесквитерпеновых лактонов, об,сквозь слой сырья, извлекает расіво1 ладающих противоязвенным действием, римые компоненты и через фильтр тонкой путем экстракции корней и корневищ очистки сливается в испаритель. В исдевясила высокого(inula helenium.L.). парителе экстрат-подогревают водой и за счет разности давления пары растЦелью изобретения является повыше-* ние выхода целевого продукта и упроще- ворителя поступают на коиденсацию и растворитель возвращается в напорную ние процесса. емкость. Таким образом, растворитель П р и м е р ! . 7 кг измельчённых на кормодробилке КДУ-2 корней и корне- находится в замкнутом цикле в проточной экстракции и используется повторвищ девясила (размер частиц 0,1но. Извлеченный продукт остается 0,3 мм) загружают в экстрактор. Из в испарителе и при необходимости его системы удаляют вакуумированием возвыгружают. дух и заполняют установку газообразным хладоном (дихлордифторметан). ПоКонтролируют давление в системе сле достижения равновесия давления в установки и количест во расі порт ппя системе из напорной емкости в течение по манометрам и указателям урпннн. 28-89 СО 00 ел З 149801 Давление в установке поддерживается" самим сжиженным газом дихлордифторметаном. По окончании экстрагирования пре- 5 кращают подачу растворителя в экстрактор, остаток сливают из экстрактора в испаритель и полученный экстракт растворяют в 0,124 кг метилового спирта (соотношение экстракт - раст- 10 воритель 1:0,4) прч нагревании до 5060 С и оставляют д ья кристаллизации при 0-5 С на 3 ч. Выпавшие кристаллы отделяют на фильтре тонкой очистки. Маточный спиртовый раствор упаривают 15 до половинного объема и кристаллизаТемпература растворения, *С Время растворения, мин Потери растворителя , % 40 45 50 55 60 65 30-40 25-35 17-20 15-20 13-15 10-13 8-Ю 0,5 0,8 1,0 1,3 2,0 4,0 При температуре ниже 50 с С процесс растворения замедляется, а при температуре выше 60°С возрастает летучесть растворителей, что приводит к потере их и нарушению соотношения экст*- 30 ракт - спирт. Время экстракции, ч Выход продукта, кг Выход продукта, цию повторяют. Выпавшие кристаллы отделяют на фильтре, объединяют с первой порцией и промывают 0,4 л петролейного эфира. Получают 0,199 кг целевого продукта, что составляет 2,85% в пересчете на сухое загруженное растительное сырье. Продукт представляет собой порошок желтоватого цвета. Температура растворения экстракта в спиртах установлена экспериментально и является оптимальной. ; Критерием оптимальности служат два паоаметра: время растворения и поте-, ря растворителя при нагревании. Показатели приведены ниже. 70 * Точечное значение времени экстракции установлено экспериментально, Допускаются колебания времени экстрагирования в пределах 3-0,1 ч, что существенного влияния на процесс не оказывает. 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 0,089 0,117 0,165 0,203 0,204 0,204 1,27 1,95 2,35 2,90 2,91 2,91 Уменьшение времени экстракции (2,5 ч и менее) снижает выход готового продукта за счет неполного истощения растительного сырья. Увеличение времени проведения процесса де (3,5 ч и более) экономически нецеле-( сообразно, так как не приводит к значительному повышению выхода готового продукта. Температура кристаллизации в пре-* __ делах 0-5°С обусловлена тем, что при более низкой температуре процесс крис-і таллизации протекает быстро, но выделяемая кристаллическая сумма загрязнена сопутствующими веществами. При „ дальнейшей промывке петролейным эфиром не удается получить конечный продукт нужного качества. При более высоких температурах процесс кристалли зации замедляется и при температуре 10 6 С может длиться более 15 ч. Все остальные опыты проведены в аналогичных условиях и зависимость выхода суммы сесквитерпеновых лактонов из корней девясила высокого от объема дихлордифторметана, взятого для экстракции, приведены в табл. 1. Как видно из данных табл. 1, оптимальным соотношением растительного сырья и дихлордифторметана для экстракции суммы сесквитериеновых лактонов является соотношение 1:3-1:7. Экстракция при соотношении 1:1 и 1:2 не обеспечивает полноты извлечения целевого продукта, соотношение выше 1:7 нецелесообразно, так как выход при этом не повышается. 5 6 14980 15 Для выбора оптимального соотношепри высуыивании (суика при 18-20°С ния экстракт - спирт на стадии очиств вакууме над Р?0^-) не более 1%. ки берут постоянную навеску экстракСульфатной золы не более 0,15%. Тяжета в количестве 0,315 кг. Результаты лых металлов не более 0,001%. При коопытов приведены в табл. 2-4. личественном определении (препарат гидролизуют спиртовоіі щелочью при При растворении экстракта в оптинагревании, а затем при охлаждении мальном количестве спирта (метилового избыток ее оттитровывают соляной кис1:0,4; этилового 1:0,6; изопропилового 1:0,7) при кристаллизации образу- JQ лотой) содержание суммы лактонов достигает не менее 95%. Результаты аьается однородный осадок желтоватых лиза пяти серий суммы сесквитериенокристаллов, который легко отделяется вых лактонов ігредставленьї в табл.6. от маточника и легко промывается. Маточные растворы упаривают и из них Как видно из полученных результакристаллизуют дополнительное количе- 15 тов, все наработанные серии соответство продукта, как описано в примере. ствуют действующей документации на препарат алантон. В случае уменьшения количества метилового спирта до соотношения 1:0,2, Таким образом предлагаемый метод этилового до 1:0,4, изопропилового имеет следующее преимущества: до 1:0,5 образуется цельная кристалли- 20 более высокий выход готового проческая масса, которую трудно промыдукта (1,95-2,9% по растительному вать петролейным эфиром. В связи с сырью вместо 1,3-1,5% по прототипу) этим требуются большие количества и вследствие этого снижение расходных растворителя, что ведет к потере пронорм сырья; дукта. • 25 исключает ряд стадий из технологиУвеличение количества спирта ческого процесса прототипа и упроща(метилового 1:0,6, этилового 1:0,8, ет отдельные операции, что упрощает изопропилового 1:0,9) уменьшает вытехнологическую и аппаратурную схемы ход продукта за счет замедления пропроизводства, снижает трудозатраты цесса кристаллизации, а также за зо на производство 1 кг готового просчет увеличения объемов маточных растдукта; воров, содержащих значительное коливследствие замены этилового спирчество целевого продукта. В табл, 5 та как экстрагента днхлордифторметапредставлен химический состав суммы , ном достигается значительная экономия сесквитерпеновых лактонов, основной спирта, а благодаря более избирачастью.которых являются алантолактон тельному действию предлагаемого экстли изолантолактон. рагента исключается стадия жидкостной экстракции хлористым метиленом, Полученная по предлагаемому спочто исключает использование токсичнособу сумма лактонов проанализирована в соответствии с требованиями сущест- ід го растворителя и выбросы его в атмосферу, исключает стадию хроматографивующей на противоязвенный препарат ческой очистки, что ведет к экономии алантон нормативно-технической додефицитной окиси алюминия, представкументации ФС 42-1859-82. Выделенная ляется возможность кристаллизовать по предлагаемому методу сесквнтерпеновая фракция но внешнему виду пред- .; продукт непосредственно иэ экстракта. ставляет кристаллический порошок желФ о р м у л а и з о б р е т е н и я товатого цвета со специфическим запахом. Порошок растворим со слабой Способ получения сесквитерпеновых опапесценцией в хлороформе и 95° спирлактонов путем экстракции корней и те,' практически нерастворим в воде. ™ корневищ девясила высокого (Inula heОт прибавления ванилина в серной кисlenium) органическим растворителем, лоте образует раствор с темно-бурой упаривания экстракта с последующей окраской (терпеноиды). При хроматоочисткой полученного остатка и выдеграфировании на пластинках "Silufol" ления целевого продукта, о т л и в системе растворителей бензол ч а ю щ и й с я тем, что, с целью этилацетат - метанол 94:3-:0,5 и про- 55 повышения выхода продукта и упрощеявлением парами йода появляется два ния процесса, экстракцию ведут жидтемно-оранжевых пятна со значениями ким дихлорфторметаном при соотношении Re около 0,3 и 0,4, Потеря в массе сырье - экстрагент 1:3-1:7 в течение 8 1498015 2,5-3,5 ч, а очистку полученного остатка низкомолекулярными спиртами, выбранными из группы метиловый спирт, взятый в соотношении экстракт - спирт с от 1:0,3 до 1:0,5, или этиловый спирт от 1:0,5 до 1:0,7, или изопропиловый спирт от 1:0,6 до 1:0,8 путем растворения при 50-60°С с последующим выделением при температуре кристаллизации 0-5 С. Таблица 1 Выход суммы сегквитертеновых лактонов из корней девясила высокого в зависимости от объема дихлордифтормртяна, взятого для экстракции Масса загру- Соотн,гаениесырье - Выход экст- Растворитель н рас-Соотношение Выход целевого проженного рас- экстр, ент (диход, кг ракта, кг дукта экстракт тительного хл ордифт ор не та н) растворитель сырья, иг £ от исходного сырья Опыт 1 2 3 4 5 6 7 8 9 7 7 7 7 7 7 •7 7 7 7 . 7 7 7 7 7 7 7 7 t o 11 12 13 14 15 16 17 18 0,074 0,074 0,074 0,125 0,125 0,125 0,175 0,175 0,175 0,309 0,309 0,309 0,315 0,315 0,315 0,317 0,317 0,317 1:1 lit 11 : 1:2 1:2 1:2 1:3 1:3 1:3 1:5 t:5 US 1:6 1:6 Г:6 t7 : 17 : 1:7 Метанол 0,03 Этанол 0,044 Иэопропанол 0,052 Метанол 0,050 Этанол 0,075 Нзонроианол 0,088 Метанол 0,06 Этанол 0,106 Іїзопропанол 0,123 Метанол 0,124 Этанол 0,185 Иэопропанол 0,216 Метанол 0,126 Этанол 0,189 Иэопропанол 0,221 Метанол 0,127 Этанол 0,190 Іїзопропанол 0,222 1:0,4 1:0,6 1:0,7 1:0,4 1:0,6 1:0,7 1:0,4 1:0,6 1:0,7 1:0,4 1:0,6 1:0,7 1:0,4 1:0,6 1:0,7 1:0,4 1:0,6 1:0,7 0,049 0,049 0,049 0,083 0,083 0,083 0,117 0,117 0,117 0,199 0,199 0,199 0,203 0,203 0,203 0,204 0,204 0,204 0,7 0,7 0,7 1,18 1,18 1,18 1,95 1,95 1,95 2,85 2,85 2,85 2,90 2,90 2,90 2,91 .2,91 2,91 < Т а б л и ц а 2 Выход целевого продукта в зависимости от количества метилового • спирта, взятого для очистки экстракта Опыт Масса, кг Соотногае Выход продукта экстракт метиловый спирт ракт спирт кг % по растительному сырью 0,315 0,063 1:0,2 0,175 2,5 0,315 0,094 1:0,3 0,193 2,75 0,315 0,126 1:0,4 0,203 2,9 315 о,315 о, 0, 158 о, 190 1:0.5 1:0,6 0. 199 0, 186 2 .85 2 .65 Примечание Сумма лактонов кристаллизуется в виде цельной кристаллической массы, требующей дополнительной промывки иетролейным эфиром Осадок менее плотный, дополнительной промывки петролейным эфиром не требуется Осадок легко отделим на фильтре от маточника ТІ Кристаллизация замедляется 10 U98015 Т а б л и ' ц а З Выход целевого продукта в зависимости от количества этилового спирта, взятого для очистки экстракта Опыт Соотноше Выход продукта экстракт этиловый спирт ние экстракт спирт КГ 0,315 1 Масса, кг 1:0,4 0,182 0.126 .% по растительному сырью 2,6 * • 2 0,315 0,158 1:0,5 0,189 2,7 г 3 0,315 0,190 1:0,6 0,203 2,9 $ ' 5 (J.315 0,221 0,252 1:0,7 1:0,8 • 0,196 0,168 2,8 2,4 ~ " 0.315 Примечание Сумма лактонов кристаллизуется в виде цельной кристаллической массы, требующей дополнительной промывки петролейным эфиром Осадок менее плотный, дополнительной промыв ки петролейным эфиром не требуется Осадок легко отделим на фильтре от мат очника -»_ Кристаллизация замедляется Т а б л и ц а 4 Выход целевого продукта в зависимости от количества изопропилового спирта, взятого для очистки экстракта Опыт Масса, кг экстракт изопропиловый спирт Соотношение экстракт спирт Выход продукта кг А по растительному сырью 0,315 0,158 1:0,5 0,172 2,45 0,315 0,190 1:0,6 0,192 2,74 Примечание Сумма лактонов кристаллизуется в виде цельной кристаллической массы требующей дополнительной промывки петролейным эфиром Осадок менее плотный, дополнительной промывки петролейным эфиром не требуется 12 1498015 1 1 Продолжение табл.4 Опыт нзопроПИЛОВЫЙ Соотношение экстракт спирт Выход продукта кг % по растительному сырью спирт 0,315 0,221 1:0,7. 0 ,204 2 ,91 0,315 0,315 0,252 0,284 8 1:0, 1:0,9 0,198 0 ,186 Примечание Осадок легко отделим на фильтре от маточника 2,83 2 ,65 Кристаллизация замедляется Т а б л и ц а 5 Химический состав суммы сесквитерпеновых лактонов, полученных по и з вестному и предлагаемому способам Вещество Сумма сесквитерпеновых лактонов, %, полученная способом прототип авт.ев, № 946547 Алантолактон 47,1 Изоалантолактон , 41,2 Дигидроалантолактон 4,2 Дигидроизоалантолактон 3,1 Тетрагидроалантолактон " j 0,8 Вещества не лактонной природы 3,6 аналог авт. ев, В 1103394 » аналог авт. св. № 1197183 предлагаемый 45,1 48,0 39,9 49,7 42,3 49,2 3,7 6,1 4,6 * 2,4 3,2 0,4 0,5 0,4 0,6 • 2,8 0,7 4 0,4 Х а б л и ц а б Результаты аиалкэа по Ф 42-IU59-82 серий суккы сесхвнтераенояых лажтонов, полученных предлагаемым способом С Серия Описание требования кристалФ 42-1859- лический С 82 порошок желтоватого цвета Подлинность Растворимость о хлороформ 95 спирт от 1:10. от 1:10 ДО 1:30 до 1:30. 1 12 1: 25 2 3 4 Соответствует -"_"_"_ 1 Ю 1 10 1 20 t : 20 1: 25 1: 20 5 • 1 15 1: 25 1 — " Вода Темво-бурое ТСХ-снстема раст1:10000 окрапкэаяне ворителей бензол с ванилином етилацетат - нетав серной нол ( 9 4 : 3 : 0 , 5 ) , кислоте два пятна Rf 0,3 и 0,4 Менее Соответ1:10000 ствует .'•_ То же _•'_ -"- " -"—' — Потеря в массе Сульфатная при высушивании, зола, не не более 11 более 0,15% ратного титровання) —* •С со — Соответствует -"-"_»_ -" Тяжелые ме- Содержание суммы таллы. не лактонов не менее более 0 001% 95% (по методу о о 0,11 0,3 0,2 0,3 0,08 0,02 0,09 0,12 Соответствует -" 97 9 98 г 99 і 98 7 2 о 1498015 Редактор Л.Герасимова Составитель Р.Марголина Техред Л.Сердюкова Корректор- Э.Лончакова Заказ (402/ДСП Тираж tS1 Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101