Солі 1,2,4-триазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти, що виявляють антигіпоксичну та протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією

Солі 1,2,4-триазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти загальної формули: N N H2 R C S COO . H+X N U 2 (19) 1 3 32765 Поставлена задача вирішується тим, що створено солі 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти загальної формули N N H2 R C S COO . H+X N R1 де R - феніл, 2-піридил, 4-піридил, 2-фурил, 2оксихінолін-4-іл; R1 - водень, метил, феніл, 2-метоксифеніл, 2метилфеніл; X - піперидин, морфолін; причому, якщо R - феніл, то R1 - 2метоксифеніл, а X - морфолін; якщо R -2-піридил, то R1 - феніл, а X - піперидин; якщо R - 4-піридил, то R1 - 2-метилфеніл або феніл, причому якщо R1 2-метилфеніл, то X - морфолін; якщо R - 2-фурил, то R1 - метил, а X - піперидин; якщо R - 2оксихінолін-4-іл, то R1 - водень, а X - морфолін, що виявляють антигіпоксичну та протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією. Хімічна структура сполук, що заявляються, забезпечує підвищення напруги кисню в тканинах кори і гіпоталамуса та підвищення зовнішньо- і внутрішньоклітинного опору кліток мозку до набряку, що вказує на антигіпоксичну і протинабрякову дію сполук, що заявляються, щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією. Таким чином, солі 1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатної кислоти, що заявляються, виявляють антигіпоксичну і протинабрякову активність при низькій токсичності, внаслідок чого можуть бути використані у фармакології для створення лікарських препаратів зазначеної дії щодо набряку мозку при лікуванні вібраційної хвороби. Структурні формули солей 1,2,4-тріазол-3ілтіо-ацетатної кислоти, що заявляються, приведені на Фіг.1-7, відповідно: Фіг.1 - морфоліній 2-[4-(2-метоксифеніл)-5феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат; Фіг.2 - піперидиній 2-[5-(2-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат; Фіг.3 морфоліній 2-[5-(4-піридил)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат; Фіг.4 - піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-метил1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат; Фіг.5 - морфоліній 2-[5-(2-оксихінолін-4-іл)1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат; Фіг.6 - морфоліній 2-[5-(4-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат; Фіг.7 - піперидиній 2-[5-(4-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат. Солі 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти, що заявляються, одержують змішуванням 0,5мол відповідної 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти з 0,5мол морфоліну або піперидину і 35мл етанолу. С уміш витримують протягом трьох часів та відфільтровують, одержуючи сполуки, структурні формули яких наведені на Фіг.1-7. Зокрема, для одержання морфолінію 2-[4-(2метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетату (Фіг.1) змішують 0,5мол 2-[4-(2метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3 4 ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол морфоліну і 35мл етанолу. Суміш витримують протягом 3-х годин і відфільтровують, одержуючи морфоліній 2-[4-(2метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат. Вихід: 86%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=198-200°С Знайдено, %: С 58,88, Н 5,66, N 13,05, S 7,51 Обчислено, %: С 58,86, Н 5,65, N 13,07, S 7,48 ІЧ-спектр, см -1: γСОО- 1680-1655. Для одержання піперидинію 2-[5-(2-піридил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.2) змішують 0,5мол 2-[5-(2-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазол3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол піперидину і 35мл етанолу. Суміш витримують протягом 3-х годин і відфільтровують, одержуючи піперидиній 2[5-(2-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат. Вихід: 94%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=155-157°С Знайдено, %: С 60,40, Н 5,86, N 17,64, S 8,09 Обчислено, %: С 60,43, Н 5,83, N 17,62, S 8,07 ІЧ-спектр, см -1: γСОО- 1650-1630. Для одержання морфолінію 2-[5-(4-піридил)-4(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.3) змішують 0,5 мол 2-[5-(4-піридил)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол морфолінію і 35мл етанолу. Суміш витримують протягом 3-х годин і відфільтровують, одержуючи морфоліній 2-[5-(4-піридил)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 87%. Жовта кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=190-192°С Знайдено, %: С 58,07, Н 5,61, N 16,91, S 7,83 Обчислено, %:С 58,11, Н 5,57, N 16,95, S 7,75 ІЧ-спектр, см -1: γСОО- 1640-1600. Для одержання піперидинію 2-[5-(2-фурил)-4метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.4) змішують 0,5мол 2-[5-(2-фурил)-4-метил-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол піперидину і 35мл етанолу. Суміш витримують протягом 3-х годин і відфільтровують, одержуючи піперидиній 2-[5-(2фурил)-4-метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат. Вихід: 81%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=206-208°С Знайдено, %: С 51,77, Н 6,19, N 17,25, S 9,85 Обчислено, %: С 51,83, Н 6,21, N 17,27, S 9,88 ІЧ-спектр, см -1: γСОО- 1615-1535. Для одержання морфолінію 2-[5-(2оксихінолін-4-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.5) змішують 0,5мол 2-[5-(2-оксихінолін-4-іл)1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол морфолінію і 35мл етанолу. Суміш витримують протягом 3-х годин і відфільтровують, одержуючи морфоліній 2-[5-(2-оксихінолін-4-іл)-1,2,4-тріазол3-ілтіо] ацетат. Вихід: 82%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=>230°С Знайдено, %: С 52,48, Н 4,90, N 17,93, S 8,31 Обчислено, %: С 52,43, Н 4,92, N 17,98, S 8,23 ІЧ-спектр, см -1: γСОО- 1610-1540. 5 32765 Для одержання піперидинію 2-[5-(4-піридил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.7) змішують 0,5мол 2-[5-(4-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазол3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол піперидину і 35мл етанолу. Суміш витримують протягом 3-х годин і відфільтровують, одержуючи піперидиній 2[5-(4-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетат. Вихід: 97%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=193-195°С Знайдено, %: С 60,51, Н 5,71, N 17,65, S 8,10 Обчислено, %: С 60,45, Н 5,79, N 17,63, S 8,06 ІЧ-спектр, см -1: γСОО- 1600-1550. В таблиці 1 приведені фізико-хімічні константи одержаних солей 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти, що заявляються, структурні формули яких приведені на Фіг.1-7, а саме: брутто-формула; температура плавлення, °С; вихід, %; вміст вуглецю, % (знайдено, обчислено); вміст водню, % (знайдено, обчислено); вміст азоту, % (знайдено, обчислено); вміст сірки, % (знайдено, обчислено); ІЧ-спектр: хвильове число: γСОО-, см -1. Дослідження на гостру токсичність проводили по експрес-методу В.Б. Прозоровського на білих щурах лінії Вістар. Досліджувані сполуки, розчинені в 1,5мл дистильованої води, вводили тваринам за допомогою шприца внутрішньочеревно. Спостереження проводили через 24 години. Виявлено, що LD50 заявлених сполук складає не менше 500мг/кг, що вказує на низьку токсичність заявлених сполук. Солі 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти, що заявляються, виявляють антигіпоксичну і протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією. Дослідження антигіпоксичної і протинабрякової активності сполук, що заявляються, проводили, оцінюючи дію сполук, що заявляються, за показниками водно-електролітного балансу та напруги кисню в структурах мозку кроликів під впливом широкосмугової вібрації в порівнянні з відомою з прототипу сполукою. Дослідження проводили таким чином. Загальну широкосмугову вібрацію відтворювали за допомогою сконструйованого спеціального стенду. При визначенні характеристик вібростенда за допомогою віброшумомера ВШВ-003-М2 за ГОСТом 12.1.012-90 і 12.1.050-86 встановлено, що шум і вібрація вібростенда є широкосмуговими. Рівень шуму не перевищував гранично допустимий для людей, професійно не пов'язаних з постійними джерелами шуму. Рівень вібрації на середніх і високих частотах (від 8гц і вище) перевищував гранично допустимий рівень для працівників, не пов'язаних з постійними джерелами вібрації, але не перевищував граничний рівень для тих, у кого вібрація є професійно шкідливим фактором. 6 Для визначення об'ємної швидкості локального кровотоку, реактивності судин і напруги кисню в структурах мозку (кора великих півкуль і гіпоталамус) використовували голчаті платинові електроди діаметром 150мкм. Імплантацію електродів в мозок здійснювали через отвори трепанацій методом стереотаксиса під етаминал-натрієвим наркозом (40мг/кг внутрібрюшинно) за три тижні до початку досліджень. Координати необхідних стр уктур мозку знаходили по атласу стерео тактичних досліджень на мозку кролика. Напругу кисню (рО2) в корі головного мозку та в гіпоталамусі реєстрували полярографічним методом за допомогою приладів "Фізіоблок-01" (див. табл. 2, 3 відповідно). Вивчення водно-електролітного балансу здійснювали методом високочастотної електроімпедансометрії з подальшим обчисленням зовнішньоклітинного опору (R1) в корі (головного мозку та в гіпоталамусі (див. табл. 4, 5 відповідно) і внутрішньоклітинного опору (R2) в корі головного мозку та в гіпоталамусі (див. табл. 6 , 7 відповідно). Змінення всіх показників оцінювали у відсотках до початкових значень. При цьому спочатку реєстрували вплив на дослідну тварину широкосмугової вібрації, а потім дію заявлених сполук на тварину під впливом вібрації. Субстанції заявлених сполук з розрахунку 25мг/кг ваги розводили ізотонічним розчином натрію хлориду до 5мл і вводили в вену вуха кролика безпосередньо перед початком дії вібрації, відразу після реєстрації контрольних показників. Динамічну реєстрацію рО2 проводили протягом двох годин дії вібрації, динамічну реєстрацію показників водно-електролітного балансу проводили протягом чотирьох годин дії вібрації. Статистичну обробку обчислених показників проводили з використанням критерію Стьюдента. Динаміки напруги кисню в корі головного мозку і гіпоталамусі наведені в табл. 2 та 3 відповідно. Динаміки зовнішньоклітинного опору в корі головного мозку і гіпоталамусі наведені в табл. 4 та 5 відповідно. Динаміки внутрішньоклітинного опору в корі головного мозку і гіпоталамусі наведені в табл. 6 та 7 відповідно. Досліджувані сполуки наведені в таблицях під номерами, відповідними до номерів фігур. В результаті проведених досліджень встановлено, що заявлені сполуки поліпшують водноелектролітний баланс, підвищуючи зовнішньо- та внутрішньоклітинний опір кліток мозку до набряку, і підвищують напругу кисню в тканинах кори і гіпоталамуса. В меншому ступені такі властивості має сполука за прототипом. Таким чином, проведені дослідження підтверджують антигіпоксичну і протинабрякову активність заявлених сполук щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, вищу за активність відомої з прототипу сполуки, при цьому сполуки, що заявляються, є малотоксичними. 7 32765 8 9 32765 10 11 32765 12 13 32765 14 15 Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко 32765 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601