Спосіб одержання високочисtого буспірону та його хлоргідрату

1 Способ получения 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан7,9-диона(буспирона) формулы I (I) и его хлоргидрата, имеющих высокую чистоту, включающий каталитическую гидрогенизацию 8-[4[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил]-8аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона формулы II N CH?-Czzz С СН (II) в присутствии катализатора палладия или никеля Ренея в инертном органическом растворителе и необязательно превращение полученного таким образом 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона в его хлоргидрат, отличающийся тем, что непрерывно добавляют раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил}-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона с органическим растворителем, имеющий концентрацию не менее 40 вес %, в суспензию катализатора в инертном ор ганическом растворителе, удаляют катализатор, а затем а) выделяют основание 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан7,9-диона, и/или б) обрабатывают основание 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан7,9-диона хлористым водородом в этаноле или изопропаноле при перемешивании при температуре между 15°С и 40°С и выделяют хлоргидрат 8-[4[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4 5]-1 -декан-7,9-диона, плавящийся при температуре 188-191 °С, или в) обрабатывают основание 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан7,9-диона хлористым водородом в этилацетате или изопропаноле при температуре, не превышающей 70°С, при перемешивании и выделяют хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона, плавящийся при температуре 201-203°С 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил]-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона формулы II, имеющий концентрацию 40-70 вес % 3 Способ по п 1 или 2, отличающийся тем, что используют раствор 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил]бут-2-инил]-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона формулы II с полярным протонным растворителем и/или аполярным апротонным растворителем, и/или полярным апротонным растворителем 4 Способ по любому из пунктов 1-3, отличающийся тем, что используют раствор соединения формулы II с метанолом, этанолом, бензолом и/или тетрагидрофураном 5 Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что используют суспензию палладиевого катализатора или никеля Ренея с метанолом, этанолом, бензолом и/или тетрагидрофураном 6 Способ по любому из пунктов 1-5, отличающийся тем, что используют палладиевый катализатор на носителе, в предпочтительном варианте на углероде 7 Способ по любому из пунктов 1-6, отличающийся тем, что используют один и тот же растворитель для растворения соединения формулы II и о 1 00 (О 44687 для суспендирования катализатора 8 Способ по любому из пунктов 1-7, отличающийся тем, что добавляют раствор соединения формулы II в суспензию катализатора с такой скоростью, что весовое отношение соединения формулы II к количеству катализатора составляет (0,01-1) 1 9 Способ по любому из пунктов 16) или 2-8, отличающийся тем, что обрабатывают основание формулы I хлористым водородом в этаноле или изопропаноле с тем, чтобы получить хлоргидрат 8[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8азаспиро[4 5]декан7,9-диона, имеющего температуру плавления 188-191 °С, при температуре примерно 20°С 10 Способ по любому из пунктов 1в) или 2-8, отличающийся тем, что обрабатывают основание формулы I хлористым водородом в етилацетате или изопропаноле с тем, чтобы получить хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона, имеющего температуру плавления 201-203°С, при температуре в пределах от 40°С до 65°С, предпочтительно при температуре примерно 60°С 11 Способ по любому из пунктов 1 б), 1 в) или 2-10, отличающийся тем, что используют основание формулы I для образования соли в форме раствора, получаемого после удаления катализатора 12 Способ по любому из пунктов 1 б), 1 в) или 2-11, отличающийся тем, что добавляют этанол, изопропанол или этилацетат, соответственно, содержащий хлористый водород, в основание 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8азаспиро[4 5]декан-7,9-дион формулы I для того, чтобы превратить основание в хлоргидрат 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутил]-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона в течение 5-30 минут 13 Способ по любому из пунктов 1 б), 1 в) или 2-12, отличающийся тем, что проводят перемешивание реакционной смеси, полученной при обработке основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона формулы I этанолом, изопропанолом или этилацетатом, соответственно, содержащим хлористый водород, при получении хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан7,9-диона в течение от 1 до 5 часов Настоящее изобретение относится к новому и улучшенному способу получения 8-[4-[4(пиримидтш-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона(буспирона) и его хлоргидратов, имеющих высокую чистоту и не содержащих побочных продуктов Соединение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9дион формулы I термической нагрузке, которая приводит к разложению В соответствии с другим способом, предложенным в патенте Великобритании GB-PS № 1,332,194, 8-(4-хлорбутил)-8-аза-спиро[4 5]-декан7,9-дион взаимодействует с І\І-(пиримидин-2-ил)пиперазином в присутствии карбоната натрия в пбутаноле при температуре точки кипения реакционной смеси Время реакции составляет 3 дня Ввиду очень продолжительного времени реакции, этот способ не может быть использован для реализации в промышленных масштабах Еще один недостаток этого способа заключается в том, что очистка продукта является очень сложной и дорогостоящей, и требует операций, которые необходимо проводить с большой тщательностью Еще один недостаток этого способа состоит в том, что 1 -бром-4-хлор-бутан, используемый для получения исходного материала, 8-(4-хлорбутил)-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона, является очень труднодоступным соединением и его получение связано с серьезными трудностями (I) уже известно и является ценным успокаивающим агентом (патент Великобритании (GB-PS №1,332,194) Известно несколько способов получения этого соединения В соответствии с GB-PS № 1,332,194, соединение формулы I получают в результате взаимодействия 8-окса-спиро[4 5]декан-7,9-диона с 1-(4аминобутил)-4-(пиримидин-2-ил)-пиперазином Эту реакцию осуществляют в пиридине при температуре точки кипения реакционной смеси Соединение формулы I получают в виде сырого продукта с небольшим выходом Этот продукт очищают в виде свободного основания, либо перекристаллизацией, либо путем фракционной перегонки в вакууме Недостаток первого упомянутого способа очистки заключается в том, что имеют место значительные потери Фракционную перегонку осуществляют при высокой температуре (240-265°С) при низком давлении (13,ЗПа) и по этой причине продукт подвергается серьезной В соответствии с еще одним способом, предложенным в GB-PS №1,332,194, на первой стадии 1-(4-хлорбутил)-4-(2-пиримидинил)-пиперазин, полученный из 1-бром-4-хлор-бутана, взаимодействует с 8-аза-спиро[4 5] деканом Однако такой способ синтеза содержит несколько чувствительных стадий, которые можно осуществить с большими трудностями Целевой конечный продукт формулы I может быть получен с чистотой, соответствующей фармацевтическому использованию, только подвергая сырой продукт многочисленным стадиям очистки Еще один недостаток заключается в трудной доступности 1-бром-4хлор-бутана, который используют в качестве исходного материала 44687 1-(4-аминобутил)-4-(пиримидин-2-ил)Каталитическую гидрогенизацию осуществляпиперазин может быть получен при помощи нают в присутствии металлического катализатора, в гревания 1-(пиримидин-2-ил)-пиперазина с 3-хлорчастности палладия, в предпочтительном варианпропио-нитрилом в п-бутаноле в качестве реакците на носителе (например, древесном угле) в оронной среды в течение длительного времени ганическом растворителе Алифатические спирты (примерно 16 часов) Полученное таким образом используют в качестве реакционной среды Темпромежуточное соединение необходимо очистить пература точки плавления полученного продукта при помощи кристаллизации (выход 70%) Промесоставляет 91 -99°С жуточное нитриловое соединение подвергают каВ высшей степени быстрое развитие аналититалитической гидрогенизации, которую можно ческих оборудования и методов, используемых осуществить с выходом примерно 70% (GB-PS для определения чистоты, и все более и более №1,332,194) высокие аналитические требования, выдвигаемые фармацевтической промышленностью, делают в Еще один способ получения соединения форвысшей степени необходимым использование мулы 1 предложен в патенте Венгрии HU-PS активных ингредиентов с очень высокой чистотой №187,999 1 -(4-хлорбутил)-4-(пиримидин-2-ил)при получении фармацевтических продуктов (мепиперазин превращают в производное спиродикаментов) четвертичный аммоний-пиперазина общей формулы III В соответствии с предписаниями Фармакопеи верхний предел для общего количества всех примесей составляет в общем случае до 0,5вес %, при этом количестве неидентифицированных 0 примесей не должно превышать величину в 0,1вес% В соответствии с экспериментами Заявителя (III) способ, предложенный в DE-OS №3,806,009, не позволяет получить соединение 8-[4-[4(где X - это анион галида), после чего полу(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаченный таким образом продукт взаимодействует с спиро[4 5]декан-7,9-дион самой высокой чистоты 8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-дионом в присутствии Полученный таким образом продукт содержит сильного основания Этот способ, однако, имеет многочисленные примеси При определении серьезные недостатки Выход является низким, структуры таких примесей удалось установить, что процедура синтеза содержит несколько стадий, а эти материалы получаются либо в результате неочистка продукта наталкивается на трудности По полной каталитической гидрогенизации соединеэтим причинам этот способ нельзя использовать ния формулы II при этом загрязняется конечный для осуществления в промышленных масштабах продукт формулы I, либо они образуются после В соответствии с CH-PS № 647,518 8-азагидрогенизации Структура последних примесей спиро[4 5]декан-7,9-дион сначала взаимодействуопределяется ГХ/МС-методами и в результате ет с 1,4-дибром-бутаном, после чего, полученное было установлено, что ими являются 1таким образом, 4-бромбутиловое производное (пиримидин-2-ил)-пиперазин и 8-азавзаимодействует с пиперазином, а полученный спиро[4 5]декан-8-бутил-7,9-дион Образование таким образом продукт обрабатывают 2-хлорэтих примесей можно легко объяснить на основе пиримидином Цель этого способа состоит в том, статьи G F Henmon и G A Ferrmo [J Org Chem , чтобы получить меченное 14С-изотопом соедине26, стр 1073 (1961)] Согласно этой статье, C-N ние и этот способ пригоден только для получения связь можно разорвать после частичного насыщев лабораторных масштабах и совершенно не приния тройной связи годен для производства в промышленных масштабах Известно, что хлоргидратная соль 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаВ соответствии с патентом Испании ES-PS № спиро[4 5]декан-7,9-диона кристаллизуется в раз536,286 калиевая соль 8-аза-спиро[4 5]декан-7,9личные кристаллические формы и различные подиона взаимодействует с 4-хлорлиморфы можно превратить друг друга Один из бутиральдегидом, после чего полученный таким полиморфов имеет температуру точки плавления образом продукт взаимодействует с N188-191 °С (именуемый далее, как Р 188), в то (пиримидин-2-ил) -пиперазином при восстанавливремя как другой имеет температуру точки плаввающих условиях Этот способ, однако, имеет ления 201-203°С (именуемый далее, как Р 203) только теоретическое значение и не представляет Этот продукт описан в патенте США US-PS ценности для промышленных масштабов №4,810,789 Оба этих полиморфа характеризуютЦель, которая описана в выложенной заявке ся темпе-' ратурой точки плавления, определяеФРГ DE-OS № 3,806,009, состоит в том, чтобы мой при помощи ДСК-методов (с использованием исключить вышеупомянутые недостатки известдифференциального сканирующего калориметра) ных способов Существо способа, описанного в Известно также, что ИК-спектры различных вышеупомянутой DE-OS, заключается в том, чтополиморфов обладают небольшими различиями бы превратить ненасыщеное соединение 8-[4-[4[М Kuhnert-Brandstatter, U Porsche Scientia Phar(пиримидин-2-ил)-пилеразин-1-ил]-бут-2-инил]-8maceutica, 58, стр 37-58 (1990)] Полиморф Р 188 аза-спиро[4 5]декан-7,9-дион в результате каталиуказывает на поглощение в области 1290 см \ вто тической гидрогенизации в целевое соединение 8время как полиморф Р203 указывает на поглоще[4-[4-(пиримидин-2-ил)-гошеразин-1-ил]-бутил]-8ние в области 1150 см 1 Наличие или отсутствие аза-спиро-[4 5]декан-7,9-дион л^ 8 44687 бар) не оказывает никакого неблагоприятного возхарактерного поглощения указывает на присутстдействия на чистоту продукта и выход вие того или другого полиморфа, в то время как из Согласно настоящему изобретению предлагаотношения интенсивностей можно сделать вывод ется способ получения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)об отношении полиморфов пиперазин-1 -ил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона Согласно выложенной заявке EP-OS №304 (буспирона) формулы I и его хлоргидратов, 940 А1 полиморф Р 203 хлоргидрата буспирона имеющих высокую чистоту, в результате которого получают при помощи разрушения кристалличе8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2ской структуры полиморфа Р 188 или смесей поинил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-дион формулы II лиморфов Р188 и Р203 при помощи частичного подвергают каталитической гидрогенизации в приили полного растворения, кристаллизации соедисутствии катализатора палладия или никеля Ренения при температуре выше 95° С и отделения нея в инертном органическом растворителе и заосажденных кристаллов В качестве растворителя тем (это уже необязательно) полученный таким в предпочтительном варианте можно использообразом 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]вать бутанол, циклогексан он, нонан, ксилол или бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-дион превращают их смеси Согласно EP-OS №304,941 А1 полив его хлоргидрат, который содержит непрерывное морф Р188 хлоргидрата буспирона получают при добавление раствора 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)помощи разрушения кристаллической структуры пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаполиморфа Р203 хлоргидрата буспирона в резульспиро[4 5]декан-7,9-диона, образованного с тате частичного или полного растворения, криинертным органическим растворителем, имеющим сталлизации соединения при температуре ниже концентрацию не менее 40вес %, в суспензию 95°С и отделения осажденных кристаллов катализатора в инертном органическом раствориСогласно описанию из EP-OS №304,940 А1 и теле, удаление этого катализатора и, далее, №304,941 А1 температурный предел в 95°С играет решающую роль Поэтому при температуре а) изоляцию основания 8-[4-[4-(пиримидин-2ниже 95°С имеет место кристаллизация полиморил)-пиперазин-1 -ил]-бу-тил]-8-азаспиро[4 5]деканфа Р188, в то время как при температуре выше 7,9-диона, и/или 95°С кристаллизуется полиморф Р203 хлоргидраб) обработку основания 8-[4-[4-(пиримидин-2та буспирона В вышеупомянутых двух ЕР-OS обил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-азаспиро[4 5]деканходится молчанием какое-либо описание проце7,9-диона хлористым водородом в этаноле или дуры синтеза, при помощи которого получают изопропаноле при перемешивании при темпераоснование буспирона формулы А туре в области от 15°С до 40°С и изоляцию хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]Цель настоящего изобретения состоит в пребутил]-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона, плавящеодолении недостатков известных способов, в чагося при 188-191 °С, или стности, недостатков способа, предложенного в DE-OS №3,806,009 в) обработку основания 8-[4-[4-(пиримидин-2Еще одна цель настоящего изобретения соил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-азаспиро[4 5]деканстоит в том, чтобы предложить способ, который 7,9-диона хлористым водородом в этилацетате позволяет получить хлоргидраты соединения 8-[4или изопропаноле при температуре, не превы[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил-8-азашающей 70°С при перемешивании, и изоляцию спиро[4 5]декан-7,9-диона высокой чистоты, котохлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазинрые удовлетворяют стандартам фармакопеи, с 1 -ил]-бутил]-8-азаспиро[4 5]декан-7,9-диона, плахорошими выходами без какой-либо последующей вящегося при 201-203°С очистки В предпочтительном варианте используют Вышеупомянутых целей достигают при помораствор соединения формулы II, имеющий конщи настоящего изобретения неочевидным обрацентрацию от 40 до 70 вес % зом В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа, являющегося предНастоящее изобретение основано на неожиметом настоящего изобретения, раствор соединеданном открытии, что когда осуществляют гидрония формулы II образуют с полярным протонным генизацию соединения формулы II растворителем и/или аполярным апротонным растворителем, и/или полярным апротонным растворителем В соответствии с особенно предпочтительным СН,-С=С—CH-N вариантом настоящего изобретения метанол и/или этанол (полярный протонный растворитель), бензол (аполярный апротонный растворитель) и/или тетрагидрофуран (полярный апротонный при помощи добавления раствора соединения растворитель) используют в качестве растворитеформулы II, образованного с инертным органичеля для исходного материала формулы II В каческим растворителем, в суспензию катализатора в стве инертного органического растворителя для инертном органическом растворителе, получают суспендирования палладиевого катализатора или соединение формулы I высокой чистоты, которое катализатора никеля Ренея используют в предсодержит менее 0,1 вес % примесей (согласно почтительном варианте метанол, этанол, бензол анализу с помощью ЖХВД) С другой стороны, и/или тетрагидрофуран было также установлено, что изменение темпераВ предпочтительном варианте используют туры (между 20°С и 60°С) и давления (между 1 и 8 палладиевый катализатор, нанесенный на носи 44687 10 этой причине образование соли в предпочтительтель, в частности углерод ном варианте осуществляют при перемешивании Согласно особенно предпочтительному вариОснование формулы I обрабатывают хлорианту осуществления способа настоящего изобрестым водородом в этаноле или изопропаноле, или тения тот же самый растворитель используют для этилацетате, соответственно, при перемешиварастворения исходного материала формулы II и нии, чтобы получить хлоргидрат 8-[4-[4для суспендирования катализатора (пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаВ соответствии с еще одним, особенно предспиро[4 5]декан-7,9-диона в течение 1 -5 часов почтительным, вариантом осуществления способа, являющимся предметом настоящего изобреСпособ, являющийся предметом настоящего тения, раствор исходного материала формулы II изобретения, обладает несколькими преимущестнепрерывно добавляют в суспензию катализатора вами по сравнению с известными способами, кос такой скоростью, что весовое отношение соедиторые можно кратко сформулировать следующим нения формулы II и катализатора изменяется в образом области (0,01-1) 1 а) выходы являются более высокими по сравнению с известными способами, Гидрогенизацию в предпочтительном варианте осуществляют при температуре от 10° С до б) основание формулы I высокой чистоты, по50°С, предпочтительно при 20-30°С лученное таким образом, содержит только минимальное количество примесей, Гидрогенизацию в предпочтительном варианте осуществляют при давлении 1-10бар, предпочв) полученное основание формулы I можно тительно при 1-5бар использовать для получения полиморфов хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]Реакционную смесь можно получить при побутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона с различмощи нескольких приемов ной кристаллической структурой непосредственно В соответствии с одним из вариантов осущебез дальнейшей очистки ствления способа настоящего изобретения основание формулы I выделяют (процедура а) Эту Другие подробности настоящего изобретения процедуру можно осуществить фильтрацией или описаны в приводимых ниже примерах, которые центрифугированием с последующим выпариваслужат только иллюстрацией способа и не огранием фильтрата Соединение высокой чистоты ничивают области притязаний заявителя Темпеформулы I, содержащее не более 0,1% примесей, ратуры точек плавления измеряли, используя каможет быть непосредственно получено без допиллярность и известные приемы, а основание 8полнительной кристаллизации или рекристалли[4-[4-(пири-мидин-2-ил) -гошеразин-2-ил] -бутил] зации 8-аза-спиро [4 5] декан-7,9-пион определяли титрованием в безводной среде при помощи хлорной В соответствии с еще одним вариантом осукислоты ществления способа настоящего изобретения (процедура б) основание формулы I обрабатываПример 1 ют хлористым водородом при температуре от Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)15°С до 40°С в этаноле или изопропаноле, при пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9этом выделяют хлоргидрат 8-[4-[4-(пиримидин-2диона ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-азаспиро-[4 5]деканРаствор ЮОг (0,26моля) 8-[4-[4-(пиримидин-27,9-диона, плавящийся при температуре 188ил)-пиперазин-1 -ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро[4 5]191 °С -Эту реакцию в предпочтительном вариандекан-7,9-диона в 140мл метанола добавляли в те осуществляют при температуре примерно 20°С суспензию 4г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5вес %) и 250мл В соответствии с еще одним вариантом осуметанола при энергичном перемешивании и подаществления способа настоящего изобретения че водорода под давлением 1бар с такой скоро(процедура в) основание формулы I обрабатывастью, чтобы поглощение водорода добавляемым ют хлористым водородом при температуре, не ненасыщенным соединением 8-[4-[4-(пиримидинпревышающей 70°С, в этилацетате или изопропа2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаноле, при этом выделяют хлоргидрат 8-[4-[4спиро[4 5]декан-7,9-дионом было по существу (пиримидин-2-ил)-гашеразин-1-ил]-бутил]-8-азаидентично рассчитанному потреблению водорода спиро[4 5]декан-7,9-диона, плавящийся при тем(которое непрерывно измеряли посредством газопературе 201-203°С Реакцию осуществляют в вой бюретки) На практике это означает, что когда предпочтительном варианте при температуре от добавление исходного материала прекращается, 40 до 65°С, предпочтительно при температуре потребление водорода прекращается в течение 5примерно 60°С 10 секунд Добавление раствора 8-[4-[4В предпочтительном варианте основание (пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8формулы I можно использовать для образования аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона продолжается 2-4 соли в форме раствора, содержащего это соедичаса, в зависимости от скорости перемешивания и нение, полученного после удаления катализатора температуры (20-30°С) Добавление хлористого водорода в этаноле или изопропаноле, или этилацетате, соответстПосле завершения гидрогенизации катализавенно, в основание формулы I можно в предпочтор отделяли фильтрацией Этот катализатор тительном варианте осуществить в течение пеможно использовать на следующих стадиях гидрориода от 5 до 30 минут генизации без какой-либо последующей обработки Фильтрат выпаривали, остаток суспендироваПеремешивание промотирует кристаллизацию ли в изопропаноле и фильтровали Таким хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазинобразом, получали в форме белых кристаллов 1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона и по 11 44687 12 100,3г основания 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)плавления, чистоте) материалу, полученному с пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9использованием этанола (см пункт а) диона в) Из раствора основания 8-[4-[4-(пиримидинВыход примерно 100% 2-ил)-пиперазин-1-ил] -бутил]-8-аза-спиро[4 5] декан-7,9-диона, полученного в соответствии с перТемпература плавления 105-106°С (согласно вым абзацем этого примера, катализатор отделяизвестным способам 90-98°С ли фильтрацией, после чего растворитель Содержание (в пересчете на основание) 99,8заменяли на 500мл этилацетата В полученную 100,1% суспензию добавляли в течение 10 минут при Согласно ЖХВД-анализу, продую" содержал 60°С этилацетат, содержащий 9,5г (0,26моля) только примерно 0,1% примесей хлористого водорода Реакционную смесь переПример 2 мешивали в течение полутора часов, осажденный Получение хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2продукт отделяли фильтрацией и сушили Таким ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]деканобразом, получали 94г хлоргидрата 8-[4-[47,9-диона (пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаРаствор ЮОг (0,26 моля) 8-[4-[4-(пиримидин-2спиро[4 5]декан-7,9-диона в форме белых криил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азасталлов Выход 85% спиро[4 5]декан-7,9-диона в 140мл этанола добавляли в суспензию 0,5г катализатора паллаТемпература плавления 203-204°С дий/углерод (содержание палладия примерно ДСК/20°С/мин = 206,59° С 5вес %) и 300мл этанола при комнатной темпераСогласно ЖХВД-анализу этот продукт содертуре при подаче водорода под давлением 5бар жал менее 0,1% примесей Когда добавление исходного материала прекраСодержание (полученное в пересчете на осщали, расход водорода прекращался сразу Катанование) 99,5-100,5% лизатор отделяли фильтрацией при температуре В области 1290 с м 1 ИК-спектра продукта не 60°С Этот катализатор можно использовать сразу было пика, характерного для полиморфа, плавяна следующих стадиях гидрогенизации без какойщегося при температуре 188-191 °С либо последующей обработки г) Поступали в точности так же, как это описаа) В полученный таким образом раствор доно в пункте в), за тем исключением, что этилацебавляли 50мл этанола, содержащего 9,5г тат заменяли на изопропанол Таким образом по(0,26моля) хлористого водорода, в течение 5-10 лучали 86,4г хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2минут при температуре 20°С Эту температуру ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]деканподдерживают при помощи охлаждения, если это 7,9-диона Температура плавления 203-204°С необходимо Реакционную смесь перемешивали в Чистота этого продукта идентична чистоте течение полутора часов, а затем осажденный хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазинпродукт отделяли фильтрацией и сушили Таким 1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона, пообразом получали в форме белых кристаллов лученного в соответствии с пунктом в) 107,8г хлоргидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)Пример 3 пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)диона, выход 97,5% Температура плавления 188пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9189°С диона ДСК/10°С/мин 190°С Раствор ЮОг (0,26моля) 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаСодержание (полученное при помощи расчета спиро[4 5]декан-7,9-диона в 140мл метанола дона содержание основания) 99,9% бавляли в суспензию 8г никеля Ренея и 250мл Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содерметанола при температуре 20-40°С и давлении жал менее 0,1% примесей 5бар с такой скоростью, что поглощение водорода В области 1150 с м 1 ИК-спектр продукта не ненасыщенным соединением 8-[4-[4-(пиримидинимел пика, характерного для полиморфа, плавя2-ил)-тшеразин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азащегося при температуре 201-203°С спиро[4 5]декан-7,9-дионом по существу идентичб) Из раствора основания 8-[4-[4-(пиримидинно непрерывно измеряемому расходу водорода 2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаДобавление исходного материала продолжается спиро[4 5]декан-7,9-диона, полученного в соответ1-2 часа Это означает, в частности, что когда доствии с первым абзацем этого примера, катализабавление исходного материала прекращается, тор отделяли фильтрацией, после чего раствориснижение давления в аппарате прерывается на тель заменяли на 1000мл изопропанола В несколько секунд Добавление продолжается 1-2 суспензию, образованную при температуре 20°С, часа, в зависимости от скорости перемешивания в течение 15 минут добавляли 50мл изопропаноРеакционную температуру поддерживали в обласла, содержащего 9,5г (0,26моля) хлористого водоти от 20°С до 40°С После завершения падения рода Температуру поддерживали на одном и том давления катализатор отделяли фильтрацией же значении охлаждением, если это необходимо Этот катализатор можно использовать непосредПеремешивание продолжали еще в течение ственно на следующих стадиях гидрогенизации полутора часов, после чего осажденный продукт без какой-либо дополнительной обработки отделяли фильтрацией и сушили Таким образом Фильтрат выпаривали, остаток суспендировали в получали в форме белых кристаллов 106,2г хлоризопропаноле и фильтровали Таким образом, гидрата 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]получали 93,7г основания 8-[4-[4-(пиримидин-2бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона, выход ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан96,8% Этот продукт идентичен (по температуре 13 44687 14 7,9-диона в форме белых кристаллов, выход вания Температура реакции регулируется в об98,9% Температура плавления 105-106°С ласти 15-30°С в течение всего периода добавления В конце стадии гидрогенизации катализатор Содержание (в пересчете на основание) 99,9 отделяли фильтрацией Катализатор можно непо% средственно использовать на следующей стадии Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содергидрогенизации без какой-либо дополнительной жал только 0,1% примесей обработки Фильтрат выпаривали, остаток суспенПример 4 дировали в изопропаноле и фильтровали Таким Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)образом получали 99,7г 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пииеразин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9диона диона, выход 98,7% Раствор ЮОг (0,26моля) 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаТемпература плавления 105-106°С (согласно спиро[4 5]декан-7,9-диона в 50 мл бензола, не известным способам 90-98°С) содержащего тиофена, добавляли в суспензию 2 г Содержание (в пересчете на основание) 99,8катализатора палладий/углерод (содержание пал100,1% ладия примерно 5 вес %) и 50мл бензола, не соСогласно ЖХВД-анализу продукт содержит держащего тиофена, при энергичном перемешитолько 0,1% примесей вании при температуре 20-40°С при подаче Пример 6 водорода под давлением 1бар с такой скоростью, Сравнительный пример что поглощение водорода ненасыщенным 8-[4-[4Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)(пиримидив-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9аза-спиро[4 5]декан-7,9-дионом по существу идендиона (в соответствии с DE-OS № 3,806,009) тично рассчитанному потреблению водорода, неВ раствор 38,15г (0,1моля) 8-[4-[4-(пиримидинпрерывно измеряемому с использованием газовой 2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азабюретки Это, в частности, означает, что когда спиро[4 5]декан-7,9-диона в 150мл метанола додобавление активного ингредиента прекращается, бавляли 1г катализатора палладий/углерод Полупотребление водорода прекращается в течение 5ченную таким образом суспензию подвергали гид10 секунд Реакционная температура составляет рогенизации при комнатной температуре при 20-40°С, а время реакции 1-4 часа Когда падение атмосферном давлении и при энергичном передавления прекращается, катализатор отделяют мешивании до тех пор, пока не прекратится расфильтрацией Этот катализатор можно непосредход водорода (2 эквивалента водорода, примерно ственно использовать на следующих стадиях гид5,0 литров) Катализатор отделяли фильтрацией рогенизации без какой-либо дополнительной обЕго можно использовать непосредственно на слеработки Фильтрат выпаривали, а остаток дующих стадиях гидрогенизации без последуюсуспендировали в изопропаноле и фильтровали щей обработки Растворитель удаляли под вакууТаким образом, получали 100,3г основания 8-[4-[4мом (пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаТаким образом получали 36,85г 8-[4-[4спиро[4 5]декан-7,9-диона в форме белых кри(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азасталлов, выход примерно 100% Температура спиро[4 5]декан-7,9-диона, выход 95,6% плавления 105-106°С (в соответствии с известТемпература плавления 91-99°С (согласно ными способами 90-98°С) литературным данным 90-98°С) Содержание (в пересчете на основание) 99,8Содержание (в пересчете на основание) 100,1% 102,86% Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содерСогласно ЖХВД-анализу этот продукт содержал только 0,1% примесей жит следующие соединения Пример 5 98,33вес % целевого соединения, а именно, 8[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8Получение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9диона 0,85вес % 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин1 -ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона, Раствор ЮОг (0,26моля) 8-[4-[4-(пиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза0,42 вес % 8-[4-[4-(3,4,5,6спиро[4 5]декан-7,9-диона в 50мл тетрагидрофутетрагидропиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]рана добавляли в суспензию 1г катализатора палбутил]-8-аза-спиро[4 5]декан-7,9-диона, ладий/углерод (содержание палладия примерно 0,40вес % материалов с неизвестной структу5вес %) и 50мл тетрагидрофурана при энергичном рой перемешивании при подаче водорода под давлеПродукт приемлемой с фармацевтической нием 2бара с такой скоростью, что поглощение точки зрения чистоты можно получить только в водорода ненасыщенным 8-[4-[4-(пиримидин-2результате двухкратной рекристаллизации из изоил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азапропанола сгшро[4 5]декан-7,9-дионом по существу идентичВыход 25,9г(67,2%) но рассчитанному потреблению водорода Это Температура плавления 105-106°С означает, что когда добавление исходного матеСодержание (в пересчете на основание) 99,8риала прекращается, снижение давления водоро100,0% да в аппарате прерывается в течение 5-10 секунд Согласно ЖХВД-анализу этот продукт содерДобавление исходного материала имеет место 1-4 жит только 0,1% примесей часа, в зависимости от интенсивности перемеши 15 44687 16 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90