N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол-3-карбоксамід або його солі, або їх сольвати, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на їх основі

1 І\І-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамид формулы (І) О Н3С паратолуолсульфонат ІЧ-пиперидино-5-/4хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол3-карбоксамида 6 Соединение по п 1, представляющее собой кислый сульфат 1\1-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3карбоксамида 7 Соединение по п 1, представляющее собой дигидрофосфат 1\1-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3карбоксамида 8 Способ получения ІЧ-пиперидино-5-/4хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол3-карбоксамида, его солей и их сольватов, отличающийся тем, что обрабатывают функциональное производное 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II) О н3с о NH-N ГО О го Ю (І) или его соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их сольваты 2 Соединение по п 1, представляющее собой хлоргидрат 1Ч-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида или его сольват с этанолом 3 Соединение по п 1, представляющее собой метансульфонат 1\1-пипередино-5-/4-хлорфенил/-1/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3карбоксамида или его гемисольват с ацетоном 4 Соединение по п 1, представляющее собой гемифумарат 1\1-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3карбоксамида 5 Соединение по п 1, представляющее собой 1-аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствии основания и возможно превращают полученное таким образом соединение в одну из его солей или один из его сольватов 9 Фармацевтическая композиция, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединение формулы (I) по любому из пп 1-7 в эффективном количестве 10 Фармацевтическая композиция по п 9, отличающаяся тем, что представлена в виде единичной дозы, в которой активное начало смешивается по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом З 45303 11 Фармацевтическая композиция по п 10, соприменяется для получения антагониста цендержащая 0,5-1000,0 мг активного начала тральных рецепторов каннабиноидов 12 Соединение по п 1, отличающееся тем, что 13 Соединение по п 12, отличающееся тем, что оно или одна из его соли присоединения фармауказанный антагонист преодолевает гемоэнцефацевтически приемлемых кислот, или их сольваты, лический барьер Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола и его солям, способу его приготовления и фармацевтическим составам, содержащим это производное В литературе описаны многие производные пиразола, в частности, в заявке на европейский патент ЕР-А-268554 и заявке на патент Германии DE-A-3910248 описаны пиразолы, обладающие гербицидными свойствами, в заявке на европейский патент ЕР-А-430186 и заявке на патент Японии JP-A-3031840 описаны соединения, пригодные для использования в фотографическом деле, а в заявке на европейский патент ЕР-А-418845 описаны пиразолы, обладающие противовоспалительной, болеутоляющей и противотромбозной активностью В настоящее время было установлено, что Nпиперидино-3-пиразолкарбоксамид обладает очень хорошим сродством к рецепторам каннабиноидов и пригоден для использования при терапевтическом лечении, применение конопли при котором известно Д 9 - ТНС является основным действующим веществом, экстрагированным из Cannabis sativa /Тьюнер, 1985г, в журнале "Marijuana", том 84, Изд Харви, Д И грек , ИРЛ пресс, Оксфорд/ Действие каннабиноидов возникает вследствие взаимодействия со специфическими рецепторами высокого сродства, которые имеются на центральном /Дивейн и др, журнал "Molecular Pharmacology", 1988г, том 34, ее 605 - 613/ и периферическом уровнях /Най и др , журнал "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics» 1985г, том 234, cc 784 - 791, Kaмински и др, 1992г, журнал "Molecular Pharmacology", том 42, cc 736 - 742, Мунро и др , журнал "Nature", 1993г, том 365, ее 61 - 65/ Исследование этого рецептора стало возможным благодаря получению таких специфических синтетических лигандов, как агонисты WIN 552122 /Журнал "J Pharmacol Exp Ther", 1993г, том 264, ее 1352 - 1363/ или СР 55940 /журнал "J Pharmacol Exp Ther», 1988г, том 247, cc 1046 1051/ В соответствии с одним из своих аспектов настоящее изобретение относится к N-пиперидино5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихларфенил/-4метилпиразол-3-карбоксамиду, который имеет формулу СО-НН-Н /I/ а также к его солям, приемлемым с фармацевтической точки зрения, и их сольватам Приемлемые с фармацевтической точки зрения соли соединения /I/ включают в себя соли подкисления, например хлоргидрат, бром-гидрат, сульфат, гидрогеносульфат, дигидрогенофосфат, метансульфонат, метилсулъфат, малеинат, оксалат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликонат, глюконат, цитрат, изотионат, паратолуолеульфонат В соответствии с другим из своих аспектов настоящее изобретение относится к способу приготовления указанного выше соединения /I/, его солей и их сольватов, характеризующемуся тем, что функциональное производное 5-/4-хлорфенил/-1/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты, имеющей формулу /II/ 01 обрабатывается вместе с 1аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствии основания, и в случае необходимости полученное таким образом соединение преобразуется в одну из его солей или в один из сольватов этих солей В качестве функционального производного кислоты /II/ можно использовать хлорангидрид кислоты, ангидрид, смешанный ангидрид, алкиловый эфир в Сі - С4, в котором алкил является правовращающим или имеет разветвленную цепь, активированный эфир, например эфир рнитрофенила, или свободную кислоту, надлежащим образом активированную, например, N, Nдициклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазол-Nоксотрис/диметиламин/фосфония /БОФ/ Следовательно, при осуществлении предлагаемого изобретением способа можно вызвать реакцию хлорида 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой ки 45303 слоты, полученной в результате реакции хлорида тионила в кислоте, имеющей формулу /II/, с 1аминопиперидином, и таком растворителе, как дихлорметан, а также в инертной среде при температуре от 0°С до температуры окружающей среды в присутствии такого основания, как триэтиламин Один вариант осуществления способа заключается в приготовлении смешанного ангидрида кислоты, имеющей формулу /II/, путем реакции этилового эфира хлоругольной кислоты с кислотой, имеющей формулу /II/, в присутствии такого основания, как триэтиламин, а также путем его реагирования с 1-аминопиперидином в таком растворителе, как дихлорметан в инертной среде при температуре окружающей среды и в присутствии такого основания, как триэтиламин Полученное таким образом соединение, имеющее формулу /II/, выделяется в виде свободного основания, соли или сольвата при помощи известных методов Соединение, имеющее формулу /I/, может быть выделено в виде одной из своих солей, например хлоргидрата или оксалата, в этом случае свободное основание может быть получено путем нейтрализации указанной соли минеральным или /п/ LiHMDS литиевая соль гексаметилдисилазана APTs паратолуолсульфоновая кислота Первый этап осуществляется по журналу "J Heterocycnc Chem ", 1989г, том 26, с 1389 Приготовление 3 осуществляется по схеме, описанной ниже /Способ 2/ СПОСОБ г А?ГЗ J.IC °С /111 a. -V »< TMSCI хлортриметидсилан APTS паратолуолсульфоновая кислота органическим основанием, например гидроокисью натрия или аммония, триэтиламином или щелочным карбонатом или бикарбонатом, например карбонатом или бикарбонатом натрия или калия, и преобразовано в другую соль, например в метансульфонат, фумарат или 2-нафталинсульфонат Когда соединение /I/ получают в виде свободного основания, то солеобразование осуществляется в органическом растворителе путем обработки выбранной кислотой В результате обработки свободного основания, растворенного, например, в таком эфире, как диэтиловый, или в ацетоне, раствором кислоты в том же растворителе получают соответствующую соль, которая выделяется при помощи классических методов Кислота, которая имеет формулу /II/, используемая в качестве исходного соединения для осуществления предлагаемого изобретением способа может приготавливаться при помощи классических методов Некоторые из этих методов иллюстрируются подробно в описанных ниже приготовлениях Приготовления 1 и 2 являются близкими Они осуществляются в соответствии с описанной ниже схемой реакции /Способ 1/ Первый этап осуществляется по Е С Швейцеру /журнал "J Org Chem", 1987г, том 52, ее 1324 - 1332/ Второй этап осуществляется по Р Е Тирпаку и др /журнал "J Org Chem ", 1982 г, том 47, ее/5099-5102/ Другой реактив, который используется для осуществления предлагаемого настоящим изобретением способа, 1-аминопиперидин, является продуктом, выпускаемым промышленностью В экспериментальных условиях, описанный Дивейном и др в журнале "Molecular Pharmacology", 1988г, том 34, ее 605 - 613, соединение, имеющее формулу /I/, обладает in vitro очень хорошим сродством к центральным рецепторам каннабиноидов В частности, предлагаемое изобретением соединение в данном виде или в виде одной из приемлемых с фармацевтической точки зрения его солей является эффективным и избирательным антагонистом центральных рецепторов каннабиноидов, имеющих один кі приблизительно в 2нМ На центральный рецептор оно действует в 500 1000 раз сильнее,чем на периферический рецептор, оно действует при введении оральным путем и преодолевает гематоэнцефалический барьер Хорошее проникновение предлагаемого изобретением соединения в центральную нервную систему, а также его антагонистический характер, подтверждаются результатами, полученными на модели антагонизма гипотермии, вызываемой агонистом рецепторов каннабиноидов В частности, предлагаемое изобретением соединение создает противодействие гипотермии, которая была вызвана агонистом WIN 55212-2 у мышей при DEso в 0,Змг/кг і р и 0,4мг/кг на массу костей, во время этих испытаний /Пертуи Р Ж в журнале "Marijuana", том 84, Изд Харви, Д И грек, ИРЛ пресс, Оксфорд, 1985г, ее 263 - 277/ продолжительность действия соединения после введения оральным путем дозы в Змг/кг составляла 8 - 1 0 45303 часов Кроме того, соединение /I/, введенное в данном виде подкожно, улучшает мнезические возможности крысы при испытаниях центральной памяти /А Перио и др, журнал "Psych о pharmacology", 1989г, том 97, ее 262 268/ Благодаря своим замечательным свойствам, в частности своему сильному сродству, избирательности центрального рецептора и способности преодолевать гематоэнцефалический барьер, соединение /І/ в данном виде или, в случае необходимости, в виде приемлемой с фармацевтической точки зрения соли или сольвата может использоваться в качестве действующего начала лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний центральной нервной системы млекопитающих Токсичность соединения /1/ совместима с его использованием в качестве психотропного лекарственного средства, в частности для лечения эмоциональных расстройств, тревожных состояний, состояний раздражения, приступов рвоты, мнезических расстройств, расстройства познавательных способностей, невропатии, мигрени, стресса, болезней психосоматического происхождения, эпилепсии, дискинезии или болезни Паркинсона В соответствии с изобретением соединение /I/ может также использоваться в качестве лекарственного средства при расстройствах аппетита, в частности в качестве анорексического средства, для лечения шизофрении, бредовых состояний, общих психических расстройств, а также расстройств, связанных с употреблением психотропных веществ Кроме того, предлагаемое изобретением соединение /I/ может использоваться в качестве лекарственного средства при осуществлении противораковой химиотерапии Использование предлагаемого соединения в качестве лекарственного средства при расстройствах аппетита, для лечения тревожных состояний, состояний раздражения, шизофрении, психических расстройств, мнезических расстройств, расстройства познавательных способностей и дискенизии, а также его использование при осуществлении противораковой химиотерапии, составляет дальнейший аспект настоящего изобретения Предлагаемое изобретением соединение обычно вводится в единицах доз Эти единицы доз преимущественно точно указаны в фармацевтических составах, в которых действующее вещество смешивается с фармацевтическим эксципиентом Таким образом, в соответствии с другим из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве действующего вещества соединение, имеющее формулу /I/, или одну из приемлемых с фармацевтической точки зрения его солей или один из сольватов этих солей Указанное выше соединение, имеющее формулу /I/, и его соли, приемлемые с фармацевтической точки зрения, могут использоваться в виде дневных доз в 0,01 - 100мг на килограмм массы подлежащего лечению млекопитающего, преиму 8 щественно в виде дневных доз в 0,1 - 50мг/кг Что касается людей, то доза может изменяться в пределах предпочтительно 0,5 - 4000мг в день, в частности в пределах 2,5 - 1000мг в зависимости от возраста пациента или типа лечения профилактического или лечебного В предлагаемых изобретением фармацевтических составах для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрезкожного, локального или ректального введения людям и животным действующее вещество может вводиться в унитарном виде, в смеси с классическими фармацевтическими основами Соответствующие унитарные виды введения представляют собой вводимые орально таблетки, желатинозные капсулы, порошки, гранулы и растворы или оральные взвеси, виды подъязычного и буккального введения, аэрозоли, подкожные трансплантанты, виды подкожного, внутримышечного, внутриносового или внутриглазного введения, а также виды ректального введения В предлагаемых изобретением фармацевтических составах действующее вещество обычно точно указывается в единицах доз, содержащих 0,5 - 1000мг, преимущественно 1 - 500мг, и предпочтительно 2 - 200мг указанного действующего вещества на единицу дозы для ежедневного приема Когда приготавливают твердый состав в виде таблеток, то в действующее вещество, измельченное или неизмельченное, может быть добавлено увлажняющее вещество, например лаурилсульфат натрия, и все перемешивают с фармацевтическим связующим, например с двуокисью кремния, крахмалом, лактозой, стеаратом магния, тальком или другим подобным веществом Таблетки можно покрывать сахарозой, различными полимерами или другими соответствующими веществами или же обрабатывать их таким образом, чтобы они обладали продолжительной или замедленной активностью и освобождали непрерывным образом заданное количество действующего вещества Препарат в желатинозной капсуле получают путем смешивания действующего вещества с таким разбавителем, как гликоль или эфир глицерина, и последующего введения полученной смеси в мягкие или твердые желатинозные капсулы Препарат в виде сиропа или элексира может содержать действующее вещество совместно с подслащенным, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, а также агент, придающий вкусовые ощущения, и соответствующий краситель Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать действующее вещество в смеси с диспергирующими, увлажняющими или суспендирующими веществами, например с поливинилпирролидином, а также с подслащивающими веществами или веществами, которые корректируют вкусовые ощущения Для ректального введения прибегают к суппозиториям, которые приготавливают при помощи связующих, плавящихся при ректальной температуре, например при помощи масла какао или полиэтиленгликолей 45303 Для парентерального введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и иньекцируемые растворы, которые содержат диспергирующие вещества и /или/ фармацевтически совместимые солюбизаторы, например пропиленгликоль или полиэтилен гликоль Следовательно, чтобы приготовить водный раствор, который вводится внутривенно, можно использовать сорастворитель спирт, например этанол, гликоль, например полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, а также гидрофильное поверхностно-активное вещество, например Tween® 80 Чтобы приготовить маслянистый раствор, который вводится внутримышечно, можно растворить действующее вещество в триглицериде или эфире глицерина Для чрезкожного введения можно использовать многослойные лоскуты или сосуды, в которых действующее вещество растворено в спирте Действующее вещество может также иметь вид микрокапсул или микрошариков с одной или несколькими основами или добавками в случае необходимости Действующее вещество может также иметь вид комплекса с циклодекстрином, например с а-, Р- или у-циклодекстрином, 2-гидроксипропил-рциклодекстрином или метил-р-циклодекстрином В числе препаратов с продолжительным выделением действующего вещества, применимых в случае лечения хронических заболеваний, можно использовать подкожные трансплантанты Они могут приготавливаться в виде суспензии микрошариков в изотонической среде Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его Температура плавления или разложения веществ, F, измерялась при помощи капиллярной трубки и аппарата Тоттоли /Tottoh/, в некоторых случаях для измерения температуры плавления применялся дифференциальный калориметрический анализ /DSC/ При описании приготовления и в примерах используются следующие сокращения THF тетрагидрофуран Ether ддэтиловый спирт Ether iso диизопропиловый эфир ЕЮН этанол AcOEt этилацетат МеОН метанол DCM дихлорметан КОН гидроокись калия АсОН уксусная кислота HCI хлористоводородная кислота NaCI хлорид натрия ТА температура окружающей среды DSC дифференциальный калориметрический анализ F температура плавления Для интерпретации спектров ЯМР используются следующие сокращения s син глет d дублет t триплет q четыреплет 10 m мультиплет или массив ПРИГОТОВЛЕНИЕ 1 А/ Литиевая соль 4-/4-хлорфенил/-3-метил-4окси-2-оксобут-3~эноатэтила В азотной среде в 500мл ether добавляют 125мл раствора литиевой соли гексаметилдисилазана в THF с молярной концентрацией 1 моль/л Охлаждают до температуры -78°С и добавляют по капле 21 г 4-хлорпропиофенона в 100мл ether После перемешивания в течение 45 минут быстро добавляют 19,2мл этилоксалата и продолжают перемешивание в течение 16 часов, повышая температуру до ТА Образовавшийся осадок фильтруют, промывают в ether и сушат в вакууме Получают 12,6г ожидаемого продукта Б/ Этиловый эфир 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4дихлорфенил/-4-метил-пиразол-3-карбоновой кислоты В раствор 12,6г литиевой соли, полученной на предыдущем этапе, в 70мл ЕЮН добавляют 9,8г 2,4-дихлорфенилгидразина и осуществляют перемешивание в течение 16 часов при ТА Образовавшийся осадок фильтруют, промывают в ЕЮН, затем в ether и сушат в вакууме Получают 12,6г гидразона, который растворяют в 100мл АсОН Реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов, затем выливают в 500мл ледяной воды Экстрагирование осуществляют при помощи AcOEt, промывают в воде, в насыщенном растворе NaCI, сушат на сульфате магния и выпаривают в вакууме После кристаллизации в ether iso получают ожидаемый продукт, m = 9,6г, F = 124°С В/ 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4метилпиразол-3-карбоновая кислота В раствор 9,6г полученного на предыдущем этапе эфира в 70мл МеОН добавляют раствор 3,3г KON в 70мл воды и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов Реакционную смесь выливают в 200мл ледяной воды, подкисляют до рН = 1 путем добавления 10%-ного раствора HCI, фильтруют образовавшийся осадок, промывают в воде и сушат в вакууме Получают 8,8г ожидаемой кислоты, F = 211 °С Приготовление 1 улучшается при использовании рабочих условий, описанных ниже в приготовлении 2 ПРИГОТОВЛЕНИЕ 2 А/ Литиевая соль 4-/4-хлорфенил/-3-метид-4окси-2-оксобут-З-эноатэтила В реакторе с азотной средой в 10,1 литра метилцикдогексана растворяют 2008г литиевой соли гексаметилсилазана При температуре 20°С ± 5°С медленно добавляют раствор 1686г 4-хлорпропиофенона в 4 литрах метилциклогексана После 4 часов 30 минут перемешивания при температуре 20°С ± 5°С в течение 35 минут добавляют 1607г этилоксалата При той же температуре перемешивание продолжают в течение 17 часов Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают в метшщиклогексане и сушат в вакууме /масса полученного продукта 1931 г/ Б/ 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4метилпиразол-3-карбоновая кислота 1/ В реакторе с азотной средой в II литрах этанола растворяют 1921 г полученной на преды 11 45303 12 дущем этапе литиевой соли При температуре хлорглиоксплата, растворенного в 20мл дихлорметана При той же температуре в течение 1 часа 20°С ± 5°С добавляют непосредственно 1493г 30 минут добавляют 14,5г продукта, полученного хлоргидрата 2,4-дихлорфенил гидразина Перево время предыдущего этапа Позволяют темпемешивают в течение 1 часа, затем добавляют 2,88 ратуре повысится до ТА, а затем в течение 4 чалитра деионизированной воды и продолжают песов подогревают до температуры 45°С Органичеремешивание в течение 17 часов при температуре скую фазу промывают раствором 20°С ± 5°С Образовавшийся осадок фильтруют, гидрогенокарбоната натрия, водой и сушат на промывают в 80%-ном /объемная доля/ этаноле и сульфате магния Растворители удаляются при сушат в вакууме /масса полученного гидразона = пониженном давлении /масса полученного жидко2280г/, F= 140°C го масла 17,6г/ 2/ В реакторе с азотной средой в 11,3 литра ЯМРпри200МГц/СОСІ 3 / толуола растворяют 2267г гидразона Добавляют 1,25 миллионной части t ЗН 201,6г паратолуолсульфониловой кислоты и на1,35 миллионной части d ЗН гревают толуол в колбе с обратным холодильни4,20 миллионной части q 2H ком в течение 3 часов Охлаждают до температу4,93 миллионной части q 1H ры 20°С ± 5°С и удаляют 7,45 - 7,90 миллионной части m 4H паратолуолсульфониловую кислоту путем эксВ/ Этиловый эфир 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4тракции деионизированной водой В толуоловый дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кираствор добавляют 120,75г хлорида бензилтрислоты этиламмония и 636г NaOH, растворенной в К 17,6г соединения, полученного на предыду1180мл денонсированной воды При хорошем пещем этапе, добавляют 13,Зг хлоргидрата 2,4ремешивании нагревают в течение 4 часов до дихлорфенилгидразина и в течение 18 часов петемпературы 68°С ± 3°С, затем нейтрализуют гидремешивают при температуре 20°С ± 3°С Не выроокись натрия й окисляют реакционную смесь деляя гидразон, добавляют 0,56г паратолуол1500 миллилитрами хлористоводородной кислоты сульфониловой кислоты и перегоняют /d = 1,19/ Охлаждают до температуры 20°С ± 5°С, азеотропную тройную смесь /вода, этанол, толуфильтруют образовавшийся осадок, промывают в ол/ В течение одного часа осуществляют детолуоле, в деионизированной воде и сушат в вафлегмацию толуола Реакционную смесь охлажкууме /масса полученного продукта 1585г/, F = дают до температуры 20°С ± 3°С, фильтруют 210°С нерастворимую часть, затем толуоловый раствор ПРИГОТОВЛЕНИЕ 3 промывают два раза в 100мл воды Растворители А/ 1 -/4-хлорфенил/-1 удаляют при пониженном давлении /сырое масло триметилсилилоксипропен в данном состоянии используется на следующем В азотной среде при температуре 20°С ± 3°С в этапе/ 12,55г триэтиламина медленно добавляют 13,47г Г/ 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4хлортритетилсилана Поддерживая температуру метилпиразол-3-карбоновая кислота на уровне 18°С ± 2°С, продолжают добавление В раствор полученного на предыдущем этапе реагентов, добавляя 16,86г 4-хлорпропиофенона масла в 100мл MeON добавляют в виде таблеток /эндотермическая смесь/, затем раствор 18,58г 8,1 г КОН После выдержки в течение 1 часа при иодида натрия в 125мл ацетонитрила После этого температуре 25°С ± 3°С и пониженном давлении в течение 3 часов осуществляют нагревание до удаляют растворители Остаток извлекают при 40°С ± 5°С Удаляют ацетонитрил при пониженном помощи 200мл воды и 40мл толуола Нагревают давлении и к твердому остатку добавляют 150мл до температуры 60°С ± 3°С, водную фазу декантолуола При пониженном давлении перегоняют тируют и экстрагируют при этой температуре три 50мл растворителя, чтобы захватить остаточный раза при помощи 40мл толуола В водную фазу ацетонитрил Минералы извлекают при помощи добавляют хлористоводородную кислоту, доводя 100мл ледяной воды, органическую фазу промырН до 1,5 Образовавшиеся белые кристаллы вают в 100мл ледяной воды и сушат на сульфате фильтруют, промывают в воде и в ether iso и сумагния Толуол удаляют при пониженном давлешат в вакууме /масса полученного продукта 9,9г/, нии, и в течение 15 часов завершают удаление F = 210°C растворителей при температуре 60°С и давлении ПРИМЕР 1 1 мбар /масса полученного жидкого масла 22,70г/ N пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4ЯМР при 200МГц/CDCI3/ дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамид 0,13 миллионной части s 9H А/ Хлорид 5-/4-хлорфенил/-1-/2,41,7 миллионной части d ЗН дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой ки5,28 миллионной части q 1H слоты 7,21 - 7,39 миллионной части m 4H В суспензию 8,8г кислоты, полученной на этаБ/ 3-/4-хлорбензоил/-3-метилпируватэтил пе В приготовления 1, в 90мл толуола добавляют В азотной среде в 50мл толуола суспендиру5мл хлорида тионила и нагревают в колбе с обют Юг безводного хлорида цинка Остаточную ратным холодильником в течение 3 часов Реакводу устраняют в течение 1 часа путем азеотропционную смесь выпаривают досуха в вакууме, ного захвата при атмосферном давлении Охлажостаток извлекают при помощи 90мл толуола и дают до температуры 20°С і 3°С, добавляют 20мл повторно выпаривают в вакууме Получают 8,0г толуола и 11,5мл этилового эфира При темперахлорида ожидаемой кислоты, которая используеттуре 0°С ± 2°С медленно добавляют 17,0г этился в данном состоянии на следующем этапе 13 14 45303 Б/ І\І-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4дихлорфенил/-4-метилпиразод-3-карбоксамид Раствор 2,8мл 1-аминопиперидина, 3,6мл триэтиламина в ЮОмл DCM охлаждают до 0°С и добавляют по капле раствор 8,0г хлорида кислоты, полученного на предыдущем этапе, в 80мл DCM В течение 3 часов продолжают перемешивание, позволяя температуре подняться до ТА, затем раствор выливают в 200мл ледяной воды Экстракцию осуществляют при помощи DCM, промывают в воде, насыщенным раствором NaCI, сушат на сульфате магния и выпаривают в вакууме Хроматографию осуществляют на колонке с двуокисью кремния, пропуская через нее смесь АсОЕІ/голуол /объемное соотношение которых составляет 10/90/ Ожидаемый продукт получают после кристаллизации в ether iso, m = 5,9г, F = 148°С Соединение, описанное в примере 1, можно также приготовить путем использования рабочих условий более достижимого промышленного приготовления В находящуюся в азотной среде суспензию 1568,6г кислоты, полученной на этапе Б приготовления 2, в 14,1 литра метилдиклогексана добавляют, после нагревания до температуры 83°С ± 3°С, раствор 554,5г хлорида тионила в 1,57 литра метилдиклогексана В течение 3 часов осуществляют перемешивание при температуре 83°С ± 3°С, затем повышают температуру реакционной смеси до возникновения обратного потока метилциклогексана, устраняя избыток хлорида тионила путем перегонки Охлаждают до 10°С ± 3°С и медленно добавляют раствор 452,9г 1Расчетное содержание, % Полученное содержание, % ПРИМЕРЗ Хлоргидрат ^пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1/2,4-дихлорфенил/~4-метилпиразол-3карбоксамида В раствор 5,9г полученного в примере соединения в 50мл добавляют по капле насыщенный раствор газированной HCI в ether, довода рН до 1 Образовавшийся осадок фильтруют, промывают в ether и сушат в вакууме Получают 6,0г ожидаемого хлоргидрата, F = 224°С /разложение/ ПРИМЕР 4 Хлоргидрат ^пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3карбоксамида /сольват с этанолом/ Расчетное содержание, % Полученное содержание, % ПРИМЕР 5 Метан сул ьфонат ^пиперидино-5-/4хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол3-карбоксамида /полусольват с ацетоном/ В раствор 18,55г соединения, полученного в примере 1, в 185мл ацетона добавляют при температуре 20°С ± 3°С 3,84г метансульфокислоты, и при этой температуре в течение 20 часов осуществляют перемешивание Образовавшиеся белые аминопиперидина и 457,5г триэтиламина в 3,14 литра THF В течение 17 часов осуществляют перемешивания, повышая температуру до 20°С ± 5°С, затем при этой температуре последовательно промывают органическую фазу деионизированной водой и водным 4%-ным раствором уксусной кислоты, промывку органической фазы завершают 1,5%-ным раствором NaOH при температуре 70°С ± 3°С, а затем деионизированной водой, a THF и воду отделяют путем азеотропной перегонки при атмосферном давлении Осуществляют охлаждение до температуры 20°С ± 5°С Ожидаемый продукт кристаллизуется Образовавшийся осадок фильтруют, промывают в метилциклогексане и сушат в вакууме /масса полученного продукта 1627г/ DSC сосредоточенный эндотермический максимум при 155,5°С ПРИМЕР 2 ^пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамид /сольват с этанолом/ Суспендируют Юг соединения, полученного в примере 1, в 60мл абсолютного этанола и нагревают в колбе с обратным холодильником до полного растворения Охлаждают до температуры 20°С ± 3°С и осуществляют перемешивание в течение 2 часов Образовавшиеся белые кристаллы фильтруют, промывают в этаноле и сушат в вакууме /масса полученного продукта 9,60г/ DSC сосредоточенный эндотермический максимум при 102,7°С С = 56,5 С = 56,43 Н = 5,29 Н = 5,41 N = 10,98 N = 11,05 Суспендируют 40г соединения, полученного в примере 3, в 400мл абсолютного этанола Нагревают до кипения для получения полного растворения и в течение 20 часов продолжают перемешивание, постепенно охлаждая до температуры 20°С ± 3°С, Образовавшиеся белые кристаллы фильтруют, промывают в этаноле, сушат в вакууме /масса полученного продукта 29,6г/ DSC очень разбросанный эндотермический массив /175 - 230°С/ Термогравиметрический анализ потеря массы /приблизительно 8,2%/, начиная со 100°С С = 53,04 С = 52,68 Н = 5,16 Н = 5,23 N = 10,31 N = 10,34 кристаллы фильтруют, промывают в ацетоне и сушат в вакууме /масса полученного продукта 21,65г/ DSC плавление, рекристаллизация к 175°С, затем плавление при температуре 191,5°С Термогравиметрический анализ Потеря массы /приблизительно 5,2%/, начиная с 90°С Расчетное содержание, % Полученное содержание, % С = 49,90 С = 49,70 ПРИМЕР 6 Гемифумарат 1\1-пиперидино-5-/4-хлорфенил/1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3карбоксамида В раствор 0,30г соединения, полученного в примере 1, в Змл ацетона добавляют по капле раствор 0,038г фумаровой кислоты в 6мл ацетона Образовавшиеся белые кристаллы фильтруют путем охлаждения до 0°С, промывают в ацетоне и сушат в вакууме Получают 0,23г ожидаемой соли, F= 168°C ПРИМЕР 7 Гидрогеносульфат ІЧ-пиперидино-5-/4хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол3-карбоксамида В раствор 0,30г соединения, полученного в примере 1, в Змл ацетона добавляют 0,018мл концентрированной серной кислоты ОбразовавРасчетное содержание, % Полученное содержание, % Расчетное содержание, % Полученное содержание, % = 9,5 N = 9,44 шиеся белые кристаллы фильтруют, промывают в ацетоне и ether и сушат в вакууме Получают 0,31 г ожидаемой соли, F = 240°С ПРИМЕР 8 Паратолуолсульфонат ІЧ-пиперидино-5-/4хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол3-карбоксамида В раствор 18,55г соединения, полученного в примере 1, в 185мл ацетона при температуре 20°С ± 3°С добавляют 7,61 г паратолуолсульфоновой кислоты, и при этой температуре в течение 20 часов осуществляют перемешивание Образовавшиеся белые кристаллы фильтруют, промывают в ацетоне и сушат в вакууме /масса полученного продукта 24,25г/ DSC сосредоточенный эндотермический максимум при 236,8°С С = 54,76 С = 54,11 ПРИМЕР 9 Дигидрогенофосфат ІЧ-пиперидино-5-/4хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол3-карбоксамида В раствор 18,55г соединения, полученного в примере 1, в 185мл метилэтилкетона при температуре 20°С ± 3°С добавляют 4,61 г 85%-ной фосфорной кислоты Воду удаляют путем перегонки азеотропной смеси метилэтилкетона с водой при Н = 4,75 Н = 4,76 Н = 4,60 Н = 4,71 N = 8,72 N = 8,69 атмосферном давлении Осуществляют постепенное охлаждение до 20°С ± 3°С, поддерживая перемешивание в течение 20 часов Образовавшиеся белые кристаллы фильтруют, промывают в метилэтилкетоне и сушат в вакууме /масса полученного продукта 21,Ог/ DSC сосредоточенный эндотермический максимум при 185,5°С С = 47,04 С = 46,96 Н = 4,31 Н = 4,62 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 N = 9,97 N = 9,98