Спосіб одержання кристалічної форми гідрату 8-хлор-1-метил-6-феніл-4н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1, 4]бензодіазепіну

Изобретение касается способа получения новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4]бензотриазола (алпразолама). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием. Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепина известны различные способы, например, получение в соответствии с Патентом DD-PS 83360 и Патентом DD-PS 115674, Выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, а также соответственно Выложенным заявкам DE-OS 2203782, 2242938, 2402363 и 3413709. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, как, например, ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. В соответствии с Выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, пример 32, и DE-OS 2402363, пример 1,8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой плавления 228 - 229°С. Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы, однако, неблагоприятны, так как они спутываются, плохо дозируются. Из Патента США 3380789 известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, в USP XXI и Clarkes. Выделение и идентификация of Drugs. 2-е изд. - Лондон. - 1986. - С.331, содержится указание на определенные безводные полимерные модификации 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина. Образование гидрата, однако, до настоящего времени неизвестно. Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика - 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло [4,3-а][1,4]бензодиазепина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего эффекта: отсутствие технологических и аппаратурных особенностей; без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ; простая регенерация растворителя; экономичность способа; предпочтительная при приготовлении лекарства переработка; высокая чистота конечного продукта. Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4] бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который выполняет выше названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта. Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах. Так гидратацию можно осуществить п утем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40 - 70°С. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10% до 50%, но предпочтительно от 10 до 20%. Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители, которые ограничено, растворяют воду, как, например, эфир. В эти х случая х содержание воды составляет самое меньшее 3об.%, так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительно в интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии. Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепин - как при процессе перекристаллизации растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т. е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропне кипящего растворителя - смеси изопропанола с 10об.% воды или ацетонитрила с 18об.% воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда и вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат, таким образом, связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с получением гидрата, чтобы получить особенно чистый конечный продукт. Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды, в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина, т. е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде гидрата 8-хлор-1метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепин и снова получить в виде гидрата. Способ в соответствии с изобретением является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпрозалам). Поразительно, что безводный 8-хлор-1метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе / растворимость 8-хлор 1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина в воде при комнатной температуре составляет лишь 0,009% даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепин не гигроскопичен. Поразительно поэтому, что из содержащего воду растворителя (в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3об.%) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая, начиная приблизительно со 120°С более чем на 100°С лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420см -1. Примеры на проведение способа. Пример 1. 10г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии, перемешивают в 100мл воды 6ч при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде, кристаллизат и трижды промывают порциями по 20мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов (ромбы) составляет 10,9г. Они плавятся приблизительно при 120°С при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизацией выше 140°С. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но микроскопически остаются белыми. При температуре около 190 - 200°С кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество плавится при 229 - 232°С. C7H13CIN4+2Н2О (М. в. 344,80): Рассчитано, %: Н2О 10,4; С 59,21; Н 4,97; CI 10,28; N 16,25. Найдено, %: Н2О 9,3; С 59,81, 59,73; Н 4,90, 4,95; CI 10,35, 10,36; N 16,10, 16,24. В ИК-спектре наличие гидрата показано широкой ОН-полосой при 3420см -1. Пример 2. 5г безводного кристаллического 8-хлор-1 -метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина (кристаллы в виде иголок) растворяют в 110мл этилацетата (содержание воды 3,5об.%) при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов. Поведение при плавлении такое же, как описано выше. C17H13CIN4+2Н2О (М. в. 344,80): Рассчитано, %: Н2О 10,4. Найдено, %: Н2О 9,5. Пример 3. 10г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина в форме белых игл перемешивают 3ч при комнатной температуре со 100мл 90%-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45мин можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2ч превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1ч, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1. C17H13CIN4+Н2 О (М. в. 344,80): Рассчитано, %: Н2О 10,4; С 59,21; Н 4,97; CI 10,28; N 16,25. Найдено, %: Н2О 9,8; С 59,72, 59,66; Н 4,90, 4,81; CI 10,46, 10,46; N 16,10, 16,20. Пример 4. 10г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина в 50мл 82%-ного (об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4г. C17H13CIN4+2Н2О (М. в. 344,80): Рассчитано, %: Н2О 10,4; С 59,21; Н 4,97; CI 10,28; N 16,25. Найдено, %: Н2О 9,2; С 59,37, 59,39; Н 5,03, 4,91; CI 10,53, 10,62; N 16,26, 16,14. Пример 5. 5г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина растворяют в 50мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Выход 4,0г белых, пластинчатых кристаллов. C17H13CIN4+2Н2О (М. в. 344,80): Рассчитано, %: Н2О 10,4. Найдено, %: Н2О 10,0. Пример 6. 5г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина (ТПЛ 222 - 230°С, коричневатые агрегаты кристаллов с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойной хроматографии растворяют в 50мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10мин с 0,5г активированного угля и фильтруют уголь в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидрат, который отсасывают и промывают 2´5мл 90%-ным (об.) изопропанола. Выход после 24ч сушки на воздухе при 20 25°С, составляет 4,1г. ТПЛ 120 - 132°С образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотренные под микроскопом, становятся непрозрачными. ТПЛ 227 - 231°С. C17H13CIN4+2Н2О (344,80): Рассчитано, %: Н2О 10,4. Найдено, %: Н2О 9,8. В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь хлороформ, ацетон, этанол 60:20:20) получают ли шь 1 пятно, идентичное 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4] бензодиазепина, Rf=0,45.