Спосіб одержання похідних класу таксоїдів

1 Спосіб прямого одностадійного одночасного алкілювання двох гідроксильних функцій в положеннях 7 та 10 10-дезацетилбаккатину або похідних цієї сполуки, що етерифіковані у положенні 13, які відповідають формулі (V) но, о в якій А означає водень або бічний ланцюг формули (Іс) R,NH О в якій -G означає захисну групу для гідроксильної функції та -Riозначає 1) прямий або розгалужений Ci-Cs-алкіл, прямий або розгалужений Сг-Св-алкеніл, прямий або розгалужений Сг-Св-алкініл, Сз-Св-Циклоалкіл, феніл або а - або р-нафтил, який може бути заміщений одним або декількома атомами або радикалами, що вибрані з атомів галогену та радикалів алкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, алкокси, алкілтю, арилокси, арилтю, гідрокси, пдроксіалкіл, меркапто, форміл, ацил, ациламшо, ароіламшо, алкоксикарбоніламіно, аміно, алкіламшо, діаклкіламіно, карбокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, ціано, нітро та трифторметил, або 2) п'ятичленний ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька однакових або різних гетероатомів, що вибрані з атомів азоту, кисню, сірки, який може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками, що вибрані з атомів галогену та радикалів алкіл, арил, аміно, алкіламшо, діалкіламшо, алкоксикарбоніламіно, ацил, арил карбоніл, ціано, карбокси, карбамоїл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл або алкоксикарбоніл, 3) за умови, що в радикалах феніл, а - або рнафтил та ароматичних гетероциклах алкільні замісники або алкільні частини інших замісників містять 1-4 атома вуглецю, що радикали алкеніл та алкініл містять 2-8 атомів вуглецю та що арильні радикали являють собою радикали феніл або а або р-нафтил, -F?2 означає 1) радикал бензоїл, який може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами або радикалами, що вибрані з атомів галогену, радикалів Сі-С4-алкіл, Сі-С4-алкокси, трифторметил, теноїл або фуроїл, або 2) радикал RVO-CO-, де R^ означає - С-і-Сз-алкіл, Сг-Св-алкеніл, Сз-Св-алкініл, Сз-Сєциклоалкіл, С4-Сб-циклоалкеніл або С7-С10біциклоалкіл, які можуть бути заміщені одним або декількома атомами або радикалами, що вибрані з атомів галогену, радикалів гідрокси, С1-С4алкокси, ді-Сі-С4-алкіламшо, піперидино, морфоліно, піперазин-1-іл (який може бути заміщений у положенні 4 Сі-С4-алкілом або феніл-Сі-С4алкілом), Сз-Сб-циклоалкіл, С4-Сб-циклоаленіл, феніл (можливо, заміщений одним або декількома атомами або радикалами з атомів галогену та радикалів Сі-С4-алкіл або Сі-С4-алкокси), ціано, карбокси або Сі-С4-алкоксикарбоніл, - радикал феніл або а - або р-нафтил, який може бути заміщений одним або декількома атомами або радикалами з атомів галогену та радикалів d О ю (О ю 56275 С4-алкіл, Сі-С4-алкокси або п'ятичленний ароматичний гетероциклічний радикал, що вибраний, переважно, з фурилутатієнілу, або - насичений гетероциклічний радикал з 4-6 атомами вуглецю, який може бути заміщений одним або декількома Сі-С4-алкілами, або оксазолідинову групу формули (Id) О R, R2N А о (id), в якій R3 i R4 означають водень або радикали алкіл, арил, галоген, алкокси, арилалкіл, алкоксіарил, галогеналкіл, галогенарил, або можуть разом утворювати 4-7-членний цикл, який відрізняється тим, що агент, що алкілює, вибирають з - алкіл галогенідів та, переважно, з алкілйодидів (RI), - алкілсульфатів, таких як метилсульфат, - оксонієвих солей, таких як триалкілоксонієві солі сполуки бору, зокрема, тетрафторборат триметилоксонію, в присутності одного або декількох агентів анюнізацм, таких як одна або декілька сильних основ у безводному середовищі 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що агентом, що алкілює, є метилсульфат або метилйодид, переважно метилйодид 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що основи, які придатні для використання у безводному середовищі, вибирають з гідридів лужних металів, алкоголятів лужних металів, оксиду срібла, 1,8біс(диметиламшо)нафталшу, амідів лужних металів у суміші з трет-бутилатами лужних металів або Даний винахід відноситься до нового способу отримання диалкоксильних похідних класу таксоїдів Під диалкоксильними похідними класу таксоїдів розуміють ПОХІДНІ, що мають у положеннях 7 та 10 баккатинового ядра алкокси-групи та, можливо, у положенні 13 р-фенілізосериновий ланцюг Більш конкретно, під диалкоксильними похідними класу таксоїдів розуміють ПОХІДНІ, ЩО відповідають наступній формулі R0, 0 Са) у якій - групи R означають один і той же прямий або розгалужений Сі-Сє-алкіл, - Z означає водень або групу формули 4 алкіллітієвих сполук у суміші з трет-бутилатами лужних металів 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що гідриди лужних металів вибирають з гідридів натрію або калію, переважно гідрид калію 5 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що алкоголятом лужного металу є трет-бутилат калію 6 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що агентом, що алкілює, є метилйодид в присутності гідриду калію 7 Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що реакцію проводять в органічному середовищі, яке інертне в умовах реакції 8 Спосіб за будь-яким із пп 4-6, який відрізняється тим, що розчинник, який використовується, вибирають з простих ефірів 9 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що, коли реакцію проводять в присутності оксиду срібла, використовують розчинник, який вибирається з ароматичних розчинників та протонних полярних розчинників 10 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що як розчинник використовують тетрапдрофуран або диметоксіетан 11 Спосіб за будь-яким із п 1 або 3, який відрізняється тим, що використовують суміш 1,8біс(диметиламшо)нафталшу та тетрафторборату триметилоксонію в етилацетаті 12 Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що молярне відношення агента анюнізацм до субстрату перевищує 2 та, переважно складає від 2 до 20 13 Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що молярне відношення агента, який алкілює, до субстрату перевищує 2 та, переважно складає від 2 до 40 14 Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що реакцію проводять за температури від -30°С до 80°С би - в якій Ri означає 1) прямий або розгалужений Ci-Cs-алкіл, прямий або розгалужений Сг-Св-алкеніл, прямий або розгалужений Сг-Св-алкініл, Сз-Сє-циклоалкіл, феніл або а - або р -нафтил, який може бути заміщений одним або декількома атомами або радикалами, що обрані з наступної групи атоми галогену та радикали алкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, алкокси, алкілтю, арилокси, арилтю, гідрокси, пдроксиалкіл, меркапто, форміл, ацил, ациламіно, ароіламшо, алкоксикарбоніламшо, аміно, алкіламіно, диалкіламшо, карбокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілкарбамоїл, диалкілкарбамоїл, ціано, нітро та трифторметил або 2) п'ятичленний ароматичний гетероцикл, що містить один або декілька однакових або різних гетероатомів (азот, кисень, сірку), який може бути 56275 заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками, що обрані з наступної групи атоми галогену та радикали алкіл, арил, аміно, алкіламшо, диалкіламшо, алкоксикарбоніламіно, ацил, арил карбоніл, ціано, карбокси, карбамюл, алкілкарбамоїл, диалкілкарбамоїл або алкоксикарбоніл, 3) за умови, що в радикалах феніл, а- або р нафтил та ароматичних гетероциклах алкільні замісники або алкільні частини інших замісників містять 1-4 атома вуглецю, що радикали алкеніл та алкініл містять 2-8 атомів вуглецю, та що арильні радикали представляють собою радикали феніл або а- або р-нафтил, - F?2 означає 1) радикал бензоїл, який може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами або радикалами, що обрані з наступної групи атоми галогену та радикали Сі-С4-алкіл, СгCs-алкеніл, Сз-Св-алкініл, Сз-Сє-циклоалкіл, С4-С6циклоалкеніл або С7-Сю-біциклоалкіл, які можуть бути заміщені одним або декількома атомами або радикалами, що вибрані з наступної групи атоми галогену та радикали гідрокси, Сі-С4-алкокси, диСі-С4-алкіламшо, піперидино, морфоліно, піперазин-1-іл (який може бути заміщений у положенні 4 Сі-С4алкілом або феніл-Сі-С4-алкілом), Сз-Сє циклоалкіл, С4-Сб-циклоалкеніл, феніл (можливо, заміщений одним або декількома атомами або радикалами з наступної групи атоми галогену та радикали Сі-С4-алкіл або Сі-С4-алкокси), ціано, карбокси або С 1-С4-ал кокс и карбоніл, - радикал феніл або а- або р-нафтил, який може бути заміщений одним або декількома атомами або радикалами з наступної групи атоми галогену та радикали Сі-С4-алкіл, Сі-С4-алкокси або п'ятичленний ароматичний гетероцикл (переважно фурил аботиеніл), або - насичений гетероциклічний радикал з 4-6 атомами вуглецю, який може бути заміщений одним або декількома Сі-С4-алкілами Зі сполук формули (Іа), що отримані способом ВІДПОВІДНО винаходу, переважними є ті, у яких - Z є атомом водню або радикалом формули (ІЬ), в якій - Ri означає радикал феніл та - F?2 означає радикал трет-бутоксикарбоніл або бензоїл Особливо переважними є ті сполуки, у яких - Ri означає радикал феніл, - F?2 означає радикал трет-бутоксикарбоніл та - R означає радикал метил Із заявки WO 96/30355 ВІДОМІ два способи отримання похідних, що описані вище ВІДПОВІДНО першому способу, що включає декілька стадій та вихідне з 10-дезацетилбаккатину та формули, що наведена нижче НО, О цю сполуку селективно захищають у положеннях 7 та 13, наприклад, у формі сілильного диефіра, з наступною дією сполук загальної формули R-X (III) у якій R означає радикал, що визначений раніше, та X означає залишок реакційне здатного складного ефіру, наприклад, залишок ефіра сірчаної або сульфонової кислоти, або атом галогену, та отримують сполуку, що має у положенні 10 групу -OR та СІЛІЛ-ВМІСНІ групи у положеннях 7 та 13 Після ЦЬОГО СІЛІЛ-ВМІСНІ захисні групи заміщують атомами водню з отриманням сполуки, що містить у положенні 10 групу - OR та має у положеннях 7 та 13 групи ОН Цю сполуку, що отримана, селективно етерифікують у положенні 7 реакцією з похідним формули (III) з метою отримання похідного формули (І), в якій Z означає водень Остання стадія складається в етерифікації відомим способом у положенні 13 похідних формули (Іа), в якій Z означає водень, в присутності рлактама, наприклад, ВІДПОВІДНО способу, що описаний в патенті ЕР 617018, або в присутності оксазолідина, наприклад, ВІДПОВІДНО способу, що описаний у заявці WO 96/30355, що згадана вище ВІДПОВІДНО другому способу, що описаний у тому ж патенті WO 96/30355, сполуки загальної формули (Іа) можуть бути отримані з використанням п'ятистадійного процесу, виходячи зі сполуки формули (II) На першій стадії здійснюють захист положень 7 та 10, після чого наступає етерифікація у положенні 13 в присутності р-лактама ВІДПОВІДНО, наприклад, способу, що описаний в патенті ЕР 617018, або в присутності оксазолідина, наприклад, ВІДПОВІДНО способу, що описаний у заявці WO 96/303555, яка згадана вище Після видалення захисних груп у положеннях 7 та 10 отримують складний ефір формули (Іа), в якій Z ВІДМІННИЙ ВІД водню, та R є воднем Наступна стадія складається в одночасній дії на положення 7 та 10 реагентом, що утворюється in situ з сульфоксида формули (IV) та оцтового ангідриду (реакція типу Pummerer), R - S O - R (IV) де R має значення, що вказане вище, з отриманням проміжної сполуки, що має в положеннях 7 та 10 алкілтюалкілокси-замісники На останній стадії, на якій утворюється цільова сполука формули (Іа) на отриману у попередній стадії проміжну сполуку діють активованим нікелем Ренея Звичайно вплив реагенту, що утворюється m situ з сульфоксида загальної формули (IV), переважно диметилсульфоксида, та оцтового ангідриду протікає у присутності оцтової кислоти, при температурі від 0° до 50°С Звичайно обробку активованим нікелем Ренея в присутності аліфатичного спирту або простого ефіру проводять при температурі від -10 до 60°С Таким чином, ні один з описаних вище на рівні техніки способів не дозволяв безпосередньо в одну стадію отримувати ПОХІДНІ 10дезацетилбаккатина III, диалкоксильованого у положеннях 7 та 10 Даний винахід дозволяє вирішити цю задачу 56275 Він ДОЗВОЛЯЄ ЗДІЙСНИТИ В одну стадію одночасне пряме селеісгивне алкілювання двох гідроксильних функцій в положеннях 7 та 10 сполуки 10дезацетилбаккатина III або його похідних, що етерифіковані у положенні 13, які відповідають формулі (V) но. о :o ( V ) но* у ососн 3 6сос6н5 у якій А означає водень або бічний ланцюг формули (Іс) R.NH О R1 OG у якій G означає захисну групу для гідроксильної функції, або оксиазолідонову групу формули (Id) О R3N О у якій Ri і R2 мають значення, що вказані вище, a R3 і F 4 означають водень або радикали ал? кіл, арил, галоген, алкокси, арилалкіл, алкоксиарил, галогеналкіл, галогенарил, або замісники, які можуть разом утворювати 4-7-членний цикл В якості вихідної сполуки, переважно, використовують значну економічність способу, а з іншої сторони, дозволяє усунути проміжні стадії ведення та видалення захисних груп, які були необхідні у відомих процесах Захисні групи G для гідроксильної функції у формулі (Іс) звичайно переважають вибирати з переліку захисних груп, що описані у таких роботах, як Green and Wilts "Protective groups in organic synthesis" 1991, John Wileys & Sons et Mac Omie "Protective Groups in Organic Chemistry" 1975, Plenum Press, та які видаляються в умовах, то мало руйнують або взагалі не руйнують залишок молекули, як наприклад - прості ефіри та, переважно, такі ефіри, як метоксиметиловий ефір, 1 -етоксиетиловий ефір, бензилоксиметиловий ефір, пметоксибензилоксиметиловий ефір, бензилові ефіри, які можуть бути замішені однією або декількома групами, такими як метокси, хлор, та нітро, 1метил-1-метоксиетиловий ефір, 2(триметилсиліл)етокисметиловий ефір, тетрапдропіраніловий ефір, СИЛІЛОВІ ефіри, такі які триалКІЛСИЛІЛОВІ ефіри, - карбонати, такі яктрихлоретилкарбонати Більш переважні радикали R3 і R4 загальної формули (Id), які вибирають з радикалів, що описані у заявці WO 94/07878, причому більшу перевагу віддають похідним, в яких R3 є воднем, a R4 пметоксифенільним радикалом Алкілюючий агент вибирають з 8 - алкілгалогенідівта, переважно, з алкілюдидів (RI), - алкілсульфатів, таких як метилсульфат, - оксонієвих солей, таких як триалкілоксонієві солі сполук бора, зокрема, тетрафторбораттриметилоксонія (МезОВр4) Переважно використовують метилюдид Алкілюючий агент використовують в присутності агента анюнізацм, такого як одна або декілька сильних основ у безводному середовищі З основ, які використовуються у безводному середовищі, можуть бути названі - гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію - алкоголяти лужних металів, такі як третбутилат калію - оксид срібла АдгО, - 1,8-біс(диметиламшо)нафталш, - моно- або біметилічні суміші основ такі, наприклад, які описані в публікаціях Р Caubere, Chem Rev 1993, 93 2317-2334 і М Schloossei Mod Synth Methods, 1992, 6, 227-271, зокрема, переважні суміші алкіллітія з трет-бутилатом лужного металу Одна з двох основ можу утворюватись m situ Із всіх можливих сполук алкілюючого агенту та агенту анюнізацм переважають використовувати метилюдиди в присутності гідриду калію Реакцію проводять переважно в органічному середовищі, що інертне в умовах реакції Із розчинників переважають використовувати - прості ефіри, такі як тетрапдрофуран та диметоксиетан, - коли використовується оксид срібла, переважають використовувати полярні апротонні розчинники, такі як диметилформамід або ароматичні розчинники, такі як толуол, коли використовується 1,8біс(диметиламшо)нафталш, переважають використовувати складні ефіри, такі як етилацетат Для кращого здійснення переважно використовувати молярне відношення агента анюнізацм до субстрату, що перевищує 2 та, більш переважно, яке складає від 2 до 20 Переважно також використання молярного відношення алкілюючого агента до субстрату, що перевищує 2 та, більш переважно, яке складає від 2 до 40 Переважно використання температури реакції від -ЗО до 80°С Переважна тривалість реакції варіює у межах від декількох годин до 48 годин в залежності від обраних реагентів Після стадії алкілювання якщо м проводять з використанням 10-дезацетилбаккатина, наступну стадію етерифікації проводять звичайним способом, наприклад, у ВІДПОВІДНОСТІ ЗІ способами, які описані у патенті ЕР 617018, що раніше згаданий, та у заявці WO 96/30355 Таким чином, ВІДПОВІДНО першому трьохстадійному способу, виходять з 10дезацетилбаккатина, який з використанням алкілюючого агента в присутності сильної основи, потім на другій стадії диетерифікований у положеннях 7 та 10 10-дезацетилбаккатин підлягає конденсації у положенні 13 із захищеним р 56275 10 натрію та випарюють (131мг) лаісгамом в присутності аісгивуючого агента, що За даними РХВД вогка реакційна суміш місвибраний з третичних амінів та металічних основ, тить 12,2% (при внутрішній стандартизації поверв результаті чого утворюється алкоголят у полохонь) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина женні 13 Після ЦЬОГО видаляють захисну групу з Приклад 3 оксид срібла/метил юдид/N.Nбічного ланцюга дією мінеральної або органічної диметилформамід/ЮДАБ кислоти У ВІДПОВІДНОСТІ з другим трьохстадійним споДо розчину 10-дезацетилбаккатина III (272мг, собом проводять алкілювання 100,5ммоль) у суміші N,Nдезацетилбаккатина з використанням алкілюючого диметилформамід/метилюдид (3/2, 2,5мл) при 0°С агента в присутності сильної основи, після чого на додають оксид срібла (255мг, 1,1 ммоль, 2,2екв) другій стадії диетерифікований у положеннях 7 та Температурі дають поступово піднятись до кімнат10 10-дезацетилбаккатин підлягає конденсації у ної Після перемішування на протязі 24 годин реаположенні 13 оксазолідином в присутності агента кційну суміш розчиняють диетиловим ефіром сполучення, такого як ДИІМІДИ, та и присутності (20мл) та фільтрують через пористе скло Фільтагента, що активує, такого як диалкіламшопіридират промивають водою (20мл) Органічну фазу ни Розкриття оксазолідинового циклу забезпечувідокремлюють, сушать над сульфатом натрію та ється дією мінеральної або органічної кислоти випарюють (207мг) За даними РХВД вогка реакційна суміш містить 9,2% (при внутрішній стандарУ ВІДПОВІДНОСТІ з третім способом проводять тизації поверхонь) 7,10-диметокси-10 дезацетилетерифікацію в положенні 13 баккатину, ВІДПОВІДбаккатина НИМ чином захищеного у положеннях 7 та 10, рлактамом або оксазолідином в присутності агента Приклад 4 гідрид касполучення та/або агента, що активує, як це описано в двох попередніх способах Після зняття Гідрид калію у вигляді 20%-ноі суспензії в мізахисту в положеннях 7 та 10 за цими положеннянеральній олії (6,0г, ЗОммоль, Зекв) попередньо ми здійснюють диетерифікацію алкілюючим агенпромивають пентаном том в присутності сильної основи Після ЦЬОГО виДо суспензії гідриду калію, що попередньо даляють захисну групу з бічного ланцюга дією промитий пентаном, в тетрапдрофурані (ЗОмл), мінеральної або органічної кислоти при -30°С додають по краплинам суспензію 10дезацетилбаккатина III (5,23г, 8,5ммоль, чистота Більш ПОВНО даний винахід описується за до89%) у суміші тетрапдрофуран/метилюдид (3/2, помогою наведених нижче прикладів, які не пови50мл) Вслід за цим температурі дають поступово нні роздивлятись як органічні винаходи піднятись до кімнатної Після перемішування на Приклади протязі 3,5 годин реакційну суміш вливають у воду Всі дослідження проводились під аргоном з (150мл) та диїзопропіловий ефір (250мл) Суміш використанням безводних розчинників фільтрують через пористе скло Осад збирають та Приклад 1 оксид срібла промивають окремо водою (14мл) Отриману суспензію знову фільтрують через пористе скло, До суспензії 10-дезацетилбаккатина III (272мг, отримуючи після висушування на протязі ночі в 0,5 ммоль) у суміші толуол/метилюдид (3/2, 2,5мл) ексикаторі над Р2О5 3,17г 7,10-диметокси-10при 0°С додають оксид срібла (255мг, 1,1 ммоль, дезацетилбаккатина (чистота за РХВД 93% з внут2,2 екв) Температурі дають поступово піднятись рішньою стандартизацією поверхонь) Вихід видідо кімнатної Після протікання реакції на протязі 5 леного продукту складає 61% годин реакційну суміш нагрівають до 60°С додаПриклад 5 трет-бутилат кають надлишок реагентів оксид срібла (2 х 255мг) та метилюдид (2 х 1мл) Після нагрівання на проДо суспензії трет-бутилата калію (ЗЗбмг, тязі додаткових 36 годин реакційну суміш фільтЗммоль, Зекв) в тетрапдрофурані (4мл) при -30°С рують через пористе скло та отриманий фільтрат додають по краплинам суспензію 10випарюють За даними рідинної хроматографії дезацетилбаккатина III (544мг, 1 ммоль) у суміші високого дозволу (РХВД), реакційна суміш містить тетрапдрофуран/метилюдид (3/2, 5мл) Вслід за 11,5% (при внутрішній стандартизації поверхонь) цим температурі дають поступово піднятись до 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина кімнатної Після перемішування на протязі 3,5 гоПриклад 2 оксид срібдин реакційна суміш за даними РХВД містить 10,0% (при внутрішній стандартизації поверхонь) До суспензії 10-дезацетилбаккатина III (272мг, 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина 0,5ммоль) у суміші толуол/метилюдид (3/2, 2,5мл) Приклад 6 гідрид капри кімнатній температурі послідовно додають піридин (8мкл, 0,1 ммоль 0,2екв) та потім оксид Гідрид калію у вигляді 20%-ноі суспензії в місрібла (255мг, 1,1 ммоль, 2,2екв) Після цього реанеральній олії (0,6г, Зммоль, Зекв) попередньо кційну суміш нагрівають до 50°С Після перемішупромивають пентаном вання на протязі 24 годин при 60°С додають надДо суспензії гідриду калію в тетрапдрофурані лишок реагентів оксида срібла (255мг, 1,1 ммоль, (Змл), що попередньо промитий пентаном, при 2,2екв ), піридину (80мкл, 1 ммоль, 2екв ) та метил20°С одночасно додають по краплинам суспензію юдида (1мл) після нагрівання на протязі додатко10-дезацетилбаккатина III (544мг, Іммоль) в тетвих 24 годин реакційну суміш фільтрують через рапдрофурані (бмл) та розчин метилсульфата пористе скло та фільтрат розчиняють етилацета(2,0г, Ібммоль, 16екв) в тетрапдрофурані (2мл) том (40мл) Отриману фазу промивають розсолом Вслід за цим температурі дають поступово підня(20мл), відокремлюють, сушать над сульфатом 11 56275 12 тись до кімнатної Після протікання реакції на прооксазолідинкарбонової кислоти складає 39% тязі 8 годин реакційну суміш вливають до води Приклад 10 гідрид на(20мл) та витримують на протязі ночі при -4 С Потім додають диїзопропіловии ефір (20мл) та Гідрид калію у вигляді 55%-ноі суспензії в міотриману суміш фільтрують через пористе скло, неральній олії (0,13г, Зммоль, Зекв) попередньо отримуючи 220мг неочищеного продукту, що міспромивають пентаном тить за даними РХВД 98% (при внутрішній стандаДо суспензії гідриду натрію в тетрапдрофурані ртизації поверхонь) 7,10-диметокси-Ю(Змл), що попередньо промитий пентаном, при 0°С дезацетилбаккатина додають по краплинам суспензію 10дезацетилбаккатина III (544мг, Іммоль) у суміші Приклад 7 гідрид калію^етрафторборат тритетрапдрофуран/метилюдид (3/2, 5мл) Температурі дають поступово піднятись до кімнатної Після Гідрид калію у вигляді 20%-ноі суспензії в міперемішування на протязі 7,5 годин реакційну сунеральній олії (0,6г, Зммоль, Зекв) попередньо міш вливають до води (25мл) та диїзопропіловии промивають пентаном ефір (25мл) Осад, що з'явився, відфільтровують До суспензії гідриду калію в тетрапдрофурані на пористому скліОтримують 57мг продукту, що (Змл), що попередньо промитий пентаном, при містить 67% (при внутрішній стандартизації повер20°С додають суспензію 10-дезацетилбаккатина III хонь) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина (544мг, Іммоль) в тетрапдрофурані (Змл) Температурі дають поступово піднятись до -10°С Після Приклад 11 протікання реакції на протязі 2 годин додають суспензію гідриду калію (2екв) в тетрапдрофурані Розчин н-бутилітія в гексані (2мл, Зммоль, (1мл) Продовжують реакцію ще 2 години та отриЗекв) випарюють у вакуумі Залишок поглинають мують реакційну суміш, що містить за даними попередньо охолодженим до -78°С тетрапдрофуРХВД 16,3% ( при внутрішній стандартизації повераном (Змл) Вслід за цим додають трет-бутилат рхонь) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина калія (ЗЗбмг, Зммоль, Зекв) та потім суспензію 10дезацетилбаккатина III (544г, Іммоль) у суміші Приклад 8 гідрид калія/метилюдиди/1,2тетрапдрофуран/метилюдид (3/2, 5мл) Темперадиметоксиетан/10-ДАБ турі дають поступово піднятись до кімнатної Після Гідрид калію у вигляді 20%-ноі суспензії в міпротікання реакції на протязі 3 годин 45 хвилин неральній олії (0,6г, Зммоль, Зекв) попередньо суміш вливають до води (Юмл) та диїзопропіловии промивають пентаном ефір (Юмл) Після кристалізації при температурі До суспензії гідриду калію в 1,24°С на протязі ночі отримують 75мг кристалів, о диметоксиетані (Змл), що попередньо промитий містять 61% (при внутрішній стандартизації поверпентаном, при -20°С додають по краплинам розхонь) 7,10-диметокси-Ю-дезацетилбаккатина чин 10-дезацетилбаккатина III (544мг, Іммоль) у суміші 1,2-диметоксиетан/метилюдид (3/1, 8мл), температурі дають поступово піднятись до кімнатної Після перемішування на протязі 6,5 годин дані РХВД свідчать про те, що реакційна суміш містить 28,1% (при внутрішній стандартизації поверхонь) 7,10-диметокси- 10-дезацетилбаккатина Приклад 9 гідрид калію/метилюдидил'етарпдрофуран/сполука формули (V), де А вказано вище (Ri - феніл, F 2 - водень, ? F 3 -трет-бутоксикарбоніл, R4 - 4-метоксифеніл) ? Гідрид калію у вигляді 20%-ноі суспензії в мінеральній олії (0,145г, 2,4екв) попередньо промивають пентаном До суспензії пдрида калія в тетрапдрофурані (0,7мл), що попередньо промитий пентаном, при 78°С додають по краплинам суспензію 4-ацетокси2а-бензоілокси-5р,20-епокси-1,7р,10р-трипдрокси9-оксо-такс-11-ен-13а-ілового ефіра (2R, 4S, 5R)3-трет-бутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4феніл-5-оксазолідин-карбоновоі кислоти (284мг, 0,Зммоль) у суміші тетрапдрофуран/метилюдид (5/3, 1,6мл) Температурі дають поступово піднятись до -15°С Після перемішування на протязі 3,5 годин реакційну суміш вливають у воду (15мл) та етилацетат (15мл) Органічну фазу відокремлюють, промивають розсолом (15мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують та випарюють (232мг) За даними РХВД для неочищеного продукту, вихід 4-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епокси1 -пдрокси-9-оксо-7р,10р-диметокси-такс-11-енІЗсилового ефіру (2R, 4S, 5R)-3-TpeTбутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл-5 Приклад 12 н-бутилітійл'рет-бутилат ка Розчин н-бутилітія в гексані (2мл, Зммоль, Зекв) випарюють у вакуумі Залишок поглинають розчином диїзопропіламіна (0,5мл, Зммоль, Зекв) у попередньо охолодженому до -78°С тетрапдрофурані (Змл) Після ЦЬОГО додають трет-бутилат калію (ЗЗбмг, Зммоль, Зекв) та потім суспензію 10дезацетилбаккатина III (544мг, Іммоль) у суміші тетарпдрофуран/метилюдид (3/2, 5мл) Температурі дають поступово піднятись до кімнатної Після протікання реакції на протязі 19 годин дані РХВД свідчать про те, що реакційна суміш містить 24% (при внутрішній стандартизації поверхонь) 7,10диметокси-10-дезацетилбаккатина Приклад 13 амідат натрію^рет-бутиловий Суспензію амідату натрію (173мг, 4ммоль, 4екв) та трет-бутилового спирту (0,1 Змл, 1,Зммоль, 1,3екв) в тетрапдрофурані (2мл) нагрівають на протязі 2 годин при 45 С Після самовільного охолодження до кімнатної температури суміш охолоджують до -50°С та додають по краплинам суспензію 10-дезацетилбакатина III (544мг, Іммоль) у суміші тетрапдрофуран/метилюдид и (3/2, 5мл) Температурі дають поступово піднятись до -20°С Після перемішування на протязі 2 годин 20 хвилин суміш вливають до води (Юмл) та диїзопропіловии ефір (Юмл) Осад відфільтровують на пористому склі, отримуючи 160мг неочищеного продукту, що містить 37% (при внутрішній стандартизації поверхонь) 7,10-диметокси-Ю 14 13 56275 дезацетилбаккатина дезацетилбаккатина у КІЛЬКОСТІ, ЩО відповідає виходу 62% Приклад 14 тетрафторборат триметилоксонія/1,8-біс(диметиламшо)нафталін/сита 4А/10-ДАБ Аналізи 7,10-диметокси-10До суспензії 10-дезацетилбакктина III (109г, дезацетилбаккатина III 0,2ммоль) в хлористому метилені (4мл) при 25°С ЯМР-аналіз проводили на спектрометрі Bruker послідовно додають 1,8AM 360, що працює при 360МГц для аналізу за протоном та при 90МГц для аналізу за вуглецембіс(диметиламшо)нафталш (514мг, 2,4ммоль, 13, та що має подвійний 5-мм зонд про12екв), молекулярні сита 4А 9700мг) та тетрафтотон/вуглець-13 ХІМІЧНІ зсуви виражені в мд (мільрборат триметилоксонія (296мг, 2ммоль, Юекв) йонних долях) В якості зовнішнього стандарту Після перемішування на протязі 24 годин при кімвикористовували ДМСО (диметилсульфоксид натній температурі дані РХВД свідчать про те, що 2,44мд за протоном та 39,5мд за вуглецем) Темреакційна суміш містить 7,10-диметокси-10пературу контролювали при 300К за допомогою дезацетилбаккатин у КІЛЬКОСТІ, ЩО відповідає витемпературного блоку, що регулюється ходу 17% Приклад 15 осн, До суспензії 10-дезацетилбаккатина III о (0,2876г, 0,46ммоль) в етилацетаті (7,8мл) при 20°С послідовно додають 1,8НО біс(диметиламшо)нафталш (1,2744г, 5,95ммоль, 12,8екв) та тетрафторборат триметиоксонія (0,7598г, 14ммоль, 11екв) Після перемішування на протязі 3 годин 20 хвилин при температурі від 45 до 50°С дані РХВД свідчать про те, що реакційна суміш містить 7,10-диметокси-10Таблиця Положення 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15(СН3) 1 (ОН) 2 (PhCOO) 5(мд) 5,34 3,71 4,93 1,44/2,64 3,76 4,70 4,61 2,13 0,90 ЯМР 'Н Мультиплетність дуплет дуплет дуплет мультиплет дуплет дуплетів син глет мультиплет мультиплет син глет 4 (Ас) 4,33 7,5 (2Н) 7,6(11-1) 8,0 (орто С=О) 2,15 син глет триплет триплет дуплет син глет 4 (СН2О) 7 (ОСНз) 8 (СНз) 10 (ОСНз) 12 (СНз) 13 (ОН) 3,99 3,17 1,47 3,25 1,93 5,25 система АВ син глет син глет син глет син глет дуплет J (ГЦ) 7,2 7,2 9,1 10,5/6,5 7,5 не визначено 4,5 ЯМР "С d (мд) 75,2 74,3 47,0 80,0 83,2 31,7 80,4 56,6 205,3 82,7 132,7 143,9 66,1 39,3 20,5 26,9 165,1 (С=О) 130,1/129,4 128,6/133,1 169,6 22,3 76,8 56,4 10,0 56,0 15,0 15 Мас-спектр ESI+ пряме введення, тип іонізації 3434,9см ' -CH3QH + / 523 \ 29,72,2-2931,5-2892,6см ' 2826,9см ' 1716-1705,3см ' -СН 3 СО г Н 481 -СН3ОН / * 449 ІЧ спектр (КВг) 3552,5см ' [M+H]=573 / 16 56275 \ -ArCOjH 1269,7-12,50,8см ' ч ЗЙ9 1098,3-1068,7см ' Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24 ОН спиртовий (вторинний) ОН спиртовий (третинний) вуглеводневий скелет С-Н груп О-СНз С=О груп ОАс та кетону С-0 простого ароматичного ефіру С-0 спиртів та простих циклічних ефірів