Оксазолідини, спосіб їх одержання, спосіб одержання фармацевтичних композицій та фармацевтична композиція

1 Оксазолідинони формули І є) 3-феніл-5-[4-(5-ціан-3-шдоліл)-1піперидинілметил]оксазолідин-2-он, ж) 3-феніл-5-[4-(6-фтор-3-шдоліл)-1піперидинілметил]оксазолідин-2-он, а також їх солі 4 Сполуки формули І по п 1 та їх фізіологічно прийнятні солі для боротьби з наслідками апоплексичного удару і мозкової ішемії, для лікування неврозу нав'язливих станів (ОКР), станів страху, приступів паніки, депресій, психозів, шизофренії та хвороби Паркінсона 5 Сполуки формули І по п 1 і/або їх фізіологічно прийнятні солі для виготовлення лікарських засобів 6 Спосіб одержання сполук формули І по п 1, який відрізняється тим, що а) сполуку формули II О О і В ЯКІЙ R1 означає Н, CN, Hal чи ОА, R2, R3 кожний, незалежно один від одного означають Н, CN, Hal чиОА, R2 та R3 разом означають також метилендюксигрупу, А означає Н, CF3 чи алкіл з 1 - 6 С - атомами та Hal означає F, СІ, Бї, І, а також їх солі 2 Енантюмери сполук формули І по п 1 3 Сполуки формули І по п 1 або 2 а) (53)-(-)-3-(4-хлорфеніл)-5-[4-(3-шдоліл)-1 піперидинілметил]оксазолідин-2-он, б) 3-(4-ціанфеніл)-5-[4-(5-ціан-3-шдоліл)-1піперидинілметил]оксазолідин-2-он, в) (53)-(-)-3-(4-ціанфеніл)-5-[4-(6-фтор-3-шдоліл)-1 піперидинілметил]оксазолідин-2-он, г) ^)-(+)-3-(4-ціанфеніл)-5-[4-(5-фтор-3-шдоліл)1-піперидинілметил]оксазолідин-2-он, д) ^)-(+)-3-(4-ціанфеніл)-5-[4-(6-фтор-3-шдоліл)1-пшеридинілметил]оксазолідин-2-он, vv де R має значення, вказане у пункті 1, а L означає СІ, Br, J або вільну чи реакційноздатну функціональну модифіковану ОН-групу, піддають взаємодії із сполукою формули III де R21 R3 мають значення, вказане у пункті 1, гідрують і/або основну сполуку формули (І) шляхом обробки кислотою переводять в одну з и солей 7 Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що із сполуки формули І по п 1 і/або однієї з и фізіологічно прийнятних солей, або одного з її енантюмерів сумісно з принаймні одним твердим, рідким чи напіврідким носієм, або допоміжною речовиною і при необхідності в поєднанні з одним чи декількома іншими активними ю 00 ю З 58542 речовинами виготовлюють відповідну дозовану форму 8 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі принаймні одну сполуку формули І по п 1 або 2 і/або одну з її фізіологічно прийнятних солей 9 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона має у своєму складі ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І по п 1 або одну з и фізіологічно прийнятних солей як антагоністи 5-НЇ2Арецептора, що мають інгібуючу дію у відношенні до зворотного захвату 5-НТ Даний винахід відноситься до сполуки форму В ЯКІЙ капмовими рецепторами (Cossery and other, European Journ Pharmacol 140 (1987), 143-155) та пригнічують синаптичний зворотній захват серотоніну (Sherman and other, Life Sci 23, (1978), 1863-1870) Насамперед вони зв'язуються з 5-НЇ2А- та D2рецепторами Крім того, мають місце зміни в накопиченні ДОФА у смугастому ТІЛІ та в накопиченні НТР у N-«niHii» з'єднання тканин (шов) (Seyfned and other, European Journ Pharmacol 160 -(1989), 31-41) Анатагоністична дія по відношенню до 5НТід-рецептора підтверджується in vitro, наприклад, подавлениям усунення електроіндукованого скорочення клубової кишки у морських свинок (Fozard та Kibmger, Br Journ Pharmacol 86 (1985) 601P), що викликається 8-OH-DPAT Підтвердженням антагоністичної дм у відношенні до 5-НТ-ідрецептора ex vivo є подавления знижуваного під дією 8-OH-DPAT накопичення 5-НТР (Seyfned та ПОХІДНІ 41) Для підтвердження інгібуючої дм у відношенні до зворотного захвату серотоніну ex vivo використовується метод синаптичного подавления захвату (Wong та інш , Neuropsychopharmacol 8 (1993) 23 - 33) та антагонізм у відношенні до пхлорамфетамшу (Fuller та інш , Journ Pharmacol Exp Ther 212 (1980), 115-119) В решті фармакологічне тестування може проводитись аналогічним методом, який описано, зокрема, у міжнародній заявці WO 95/33721 ли (і) R1 означає Н, CN, Hal чи ОА, R2, R3 кожний, незалежно один від одного означають Н, CN, Hal чи ОА, R2 та R3 разом означають також метилендюксигрупу, А означає Н, CF3 чи алкіл з 1-6 С-атомами та Hal означає F, СІ, Вг, І, а також до їх солей 5-[(2-оксобензимідазолш-1 іл)піперидинометил]оксазолідин-2-они, які мають властивість впливати на центральну нервову систему, ВІДОМІ, наприклад, з ЄР 0443197 N-алкіловані індолалкільними залишками шдолпіперидини описані, наприклад, в ЄР 0683166 3-феніл-5-[(4^-Х піперидино)алкіл]оксазолідин-2-ону, де R означає феніл, а X означає -О-, -S-, -SO- або -SO2-, які мають властивість впливати на центральну нервову систему, ВІДОМІ, наприклад, з ЄР 0635505 ПОХІДНІ індолпіперидину з трициклічним залишком та здатні впливати на центральну нервову систему описані, наприклад, в ЄР 0722942 ПОХІДНІ 4-арил-1-(шдан-, дипдробензофуранабо дипдробензо-тюфенметил) піперидину, які мають властивість впливати на серотонінерпчну та дофамшерпчну трансмісію, також як і ті, що мають інгібуючу дію у відношенні до зворотного захвату 5-НТ(5-пдрокситриптамшу) описані, наприклад, у міжнародній заявці WO 95/33721 З урахуванням викладеного вище в основу даного винаходу була покладена задача одержати нові сполуки з цінними властивостями, передусім такі сполуки, які можна було б використовувати для виготовлення ВІДПОВІДНИХ лікарських засобів Як було встановлено, сполуки формули І та їх солі нарівні з гарною сумісністю мають виключно ЦІННІ фармакологічні властивості, тому що вони здатні діяти на центральну нервову систему і насамперед чинити антагоністичну дію у відношенні до дофамшу та інгібуючу у відношенні до зворотного захвату 5-НТ дію, яку вони проявляють як у відношенні до серотоншерпчної, так і до дофамінерпчної трансмісії Вони володіють, зокрема, спорідненістю до 5-НТ-іА- і/або 5-НТ2А-рецепторів Сполуки формули І пригнічують зв'язування тритованих лігандів рецепторів серотоніну з ппо І Н Ш І , E u r o p e a n J o u r n P h a r m a c o l 1 6 0 ( 1 9 8 9 ) , 3 1 ВІДПОВІДНО ДО вищесказаного, сполуки формули І придатні до використання як у ветеринари, так і в медицині для боротьби з функціональними розладами нервової системи Вони можуть використовуватись для профілактики та лікування наслідків інсульту (ароріехіа сегеЬп), таких як апоплексичний удар і мозкова ішемія, а також для лікування екстрапірамідально-моторних побічних дій нейролептичних засобів (транквілізаторів) та хвороби Паркінсона Але, в першу чергу, вони можуть використовуватись як активні речовини в таких лікарських засобах, як анксиолітики, антидепресанти, засоби, що попереджають психотичні стани, і/або для лікування неврозу нав'язливих станів (обсесивно-компульсивний розлад, ОКР), станів страху, нападів паніки, депресій, психозів, шизофренії, станів, пов'язаних з мареннями, нав'язливими ідеями, хвороби Альцгеймера, мігреней, анорексм, розладів сну, уповільненої дискінезм, розладів у процесі навчання, порушень пам'яті, пов'язаних з віком, порушень у травній поведінці, таких як булімія, зловживань ліками (абузус) і/або статевих розладів Тому сполуки формули І та їх фізіологічно прийнятні солі можуть використовуватись як активні речовини в лікарських засобах, таких як анкси 58542 олітики, антидепресанти, засоби, що попереджають психотичні стани і/або гіпотензивні засоби, а також для позитивного впливу на нав'язливі стани, порушення травної поведінки, такі як булімія, уповільнена дискинезія, розлади в процесі навчання та порушення пам'яті, пов'язані з віком Крім того, їх можна використовувати як проміжні продукти для одержання інших активних речовин, які використовуються в лікарських засобах Об'єктом винаходу є сполуки формули І та їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі Об'єктом винаходу ВІДПОВІДНО З ЦИМ Є сполуки формули І, а також спосіб одержання сполук формули І, який відрізняється тим, що а) сполуку формули II де R1 має значення, вказане у пункті 1, а L означає СІ, Br, J або вільну чи реакційноздатну функціонально модифіковану ОН-групу, піддають взаємодії із сполукою формули III ("О. де R2 і R3 мають значення, вказане у пункті 1, або б) сполуку формули IV (IV), де R1, R2 і R3 мають значення, вказані в пункті піддають взаємодії із сполукою формули V О L L' де L і U кожний незалежно один від одного означає СІ, Br, J або вільну чи реакційноздатну модифіковану ОН-групу, або в) сполуку формули VI (VI), о 1 1, де R , R2 і R3 мають значення, вказані в пункті гідрують, і/або основну сполуку формули (І) шляхом обробки кислотою переводять в одну із її солей Якщо не вказано інше, вище і в подальшому залишки R1, R2, R3 і L мають значення, вказані при розшифровці формул І, II, III, IV і V Об'єктом даного винаходу являються також лікарські засоби формули (І) та їх фізіологічно при йнятні солі, що мають антагоністичну у відношенні 5-НТ-іА-, 5-НЇ2А- рецепторів та інгібуючу у відношенні зворотного захвату 5-НТ дію Об'єктом винаходу є сполуки формули (І) згідно з пунктом 1, а також їх енантюмери та їх солі Відносно ВСІХ залишків, представлених в різних варіантах, як, наприклад, А, справедливе таке вони мають значення незалежно один від одного Алкіл має 1 -10, переважно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 Сатомів і являє собою згідно з цим, передусім, наприклад, метил, а також етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, крім того, пентил, 1-, 2- чи 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- чи 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3чи 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- чи 3,3диметилбутил, 1- чи 2-етилбутил, 1-етил-іметилпропіл, 1 -етил-2-метилпропіл, 1,1,2- чи 1,2,2-триметилпропіл, а також фторметил,дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трихлоретил або пентафторетил А-0 означає гідрокси або алкокси, передусім, наприклад, метокси, етокси, пропокси або бутилокси Сполуки формули (І), рівно як і ВИХІДНІ речовини для їх одержання, отримують відомими методами, описаними в літературі (наприклад, у таких основоположних публікаціях, як Houben-Weyl, Methoden der orgamshen Chemie, видавництво Georg-Thieme-Verlag, Штудгарт), а саме, при додержанні умов, відомих та придатних для здійснення вказаних реакцій При цьому можуть використовуватися також ВІДОМІ, що не пояснюються у даному описі більш детально, варіанти L в сполуках формули (II), ВІДПОВІДНО І_ І U В сполуках формули (V) кожний незалежно один від одного означає СІ, Br, J або вільну чи реакційноздатну етерифіковану ОН-групу Якщо L означає реакційно здатну етерифіковану ОН-групу, то остання представляє собою переважно трихлорметокси, алкокси, як, наприклад, метокси, етокси, пропокси або бутокси, а також фенокси, алкілсульфонілокси з 1-6 С-атомами (переважно метилсульфонілокси) або арилсульфонілокси з 6-10 Сатомами (переважно фенілабо птолілсульфонілокси, а також 2нафталінсульфонілокси) L у сполуках формули (V) переважно означає СІ, 1-імідазоліл, етокси, трихлорметокси, фенокси або нітрофенокси ВИХІДНІ речовини при необхідності можуть бути також утворені in situ, що виключає необхідність їх виділення із реакційної суміші і забезпечує можливість їх безпосереднього подальшого перетворення на сполуки формули (І) В той же час цю реакцію можна проводити і по стадійному механізму Сполуки формули (І) можна одержати переважно взаємодією сполук формули (II) із сполуками формули (III) ВИХІДНІ речовини формул (II) і (III) частково ВІДОМІ Якщо ж вони не ВІДОМІ, вони можуть бути одержані відомими методами Так, наприклад, первісні спирти формули (II) можна одержати відновленням ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот чи їх ефірів Шляхом обробки тюнілхлоридом, бромистим воднем, трибромідом фосфору чи подібними галогеносполуками одержують ВІДПОВІДНІ галоге 58542 нанпдриди формули (II) 3-(4-піперидил)шдоли формули (III) можуть бути одержані, наприклад, взаємодією 4-піперидонів з індолом або з ВІДПОВІДНИМИ заміщеними R2 і/або R3 похідними та подальшою обробкою кислотою та гідруванням Взаємодія сполук формули (II) із сполуками формули (III) здійснюють, як правило, в інертному розчиннику в присутності зв'язуючого кислоту агента, переважно гідроксиду, карбонату чи бікарбонату лужного чи лужноземельного металу або якоїсь іншої лужнометалевої чи лужно-земельнометалевої солі слабкої кислоти, переважно калію, натрію, кальцію або цезію Доцільним може виявитись також добавлення органічної основи, такої, як триетиламш, диметиланілін, піридин або ХІНОЛІН Час реакції залежно від умов и проведення складає від декількох хвилин до 14 днів, а температура реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 0 до 150, зазвичай від 20 до 130°С Як інертні розчинники прийнятні серед інших вуглеводні, такі, як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол, хлоровані вуглеводні, такі, як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ або дихлорметан, спирти, такі, як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, нбутанол чи трет-бутанол, прості ефіри, такі, як діетиловий ефір, дмзопропіловий ефір, тетрапдрофуран ЛТФ), або діоксан, прості гліколеві ефіри, такі, як монометиловий чи моноетиловий ефір етиленпколю (метилгліколь або етилгліколь), диметиловий ефір етиленгліколю (диглім), кетони, такі, як ацетон або бутанон, аміди, такі, як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФ), нітрили, такі, як ацетонітрил, сульфоксиди, такі, як диметилсульфоксид (ДМСО), сірковуглець, карбонові кислоти, такі, як мурашина кислота або оцтова кислота, нітросполуки, такі, як нітрометан чи нітробензол, складні ефіри, такі, як етилацетат або ж суміші вказаних розчинників Друга переважна можливість одержання сполук формули (І) полягає в тому, що сполуки формули (IV) піддають взаємодії із сполуками формули (V) При цьому як сполуки формули (V) можна використовувати переважно діал кіл карбонати, такі, як диметил-, дитрихлорметил- чи діетилкарбонат, ефіри хлормурашиної кислоти, такі, як метиловий чи етиловий ефір хлормурашиної кислоти, М.ІЧ'-карбонілдіїмідазол або фосген ВИХІДНІ речовини формул (IV) і (V) частково ВІДОМІ Якщо ж вони не ВІДОМІ, то вони можуть бути одержані відомими методами, їх взаємодію здійснюють в розчинниках і при температурах, вказаних, вище Сполуки формули (VI) можна також шляхом відновлення переводити в сполуки формули (І) Переважно в цих цілях здійснюють каталітичне гідрування з використанням, наприклад, паладію на активованому вугіллі та водню ВИХІДНІ речовини формули (VI) частково ВІДОМІ Якщо ж вони не ВІДОМІ, то вони можуть бути одержані відомими методами Відновлення проводять в розчинниках і при температурах, вказаних вище Можна далі сполуку формули (І), де R1 озна 8 чає ОН, шляхом алкілування перетворювати на ефірну сполуку формули (І), в якій R1 означає алкоксигрупу Основа формули (І) може переводитися за допомогою кислоти у відповідну кислотно-адитивну сіль, наприклад, взаємодією еквівалентних кількостей основи і кислоти в інертному розчиннику, такому, як етанол, і подальшим упарюванням Для такої реакції придатні передусім кислоти, які здатні утворювати фізіологічно прийнятні солі Так, зокрема, можна використовувати такі неорганічні кислоти, як сірчана кислота, азотна кислота, галогеноводневі кислоти, такі, як хлористоводнева кислота чи бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі, як ортофосфорна кислота, аміносульфокислота, а також органічні кислоти, передусім аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно- чи багатоосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, як, наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропюнова кислота, півалінова кислота, діетидоцтова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ІЗОНІКОтинова кислота, метан- або етансульфокислота, етандисульфокислота, 2пдроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталінмоно- і дисульфокислоти, лаурилсірчана кислота Стосовно солей фізіологічно неприйнятних кислот, наприклад пікратів, слід ВІДМІТИТИ, що вони можуть використовуватись для виділення і/або очистки сполук формули (І) Сполуки формули (І), що пропонуються у винаході, завдяки структурі їх молекул можуть бути хіральними і ВІДПОВІДНО з цим можуть бути представлені у двох енантюмерних формах, а саме, в рацемічній чи в оптично активній формах Оскільки фармацевтична ефективність рацематів, ВІДПОВІДНО стереоізомерів сполук по винаходу може бути різною, може виявитись доцільним використовувати енантюмери В цих випадках кінцевий продукт або навіть проміжні продукти за допомогою відомих спеціалісту у даній області техніки ХІМІЧНИХ або фізичних операцій можна розділяти на енантіомерні сполуки чи безпосередньо, без такого розділення використовувати в процесі синтезу У випадку рацемічних амінів із суміші взаємодією з оптично активним розділяючим агентом утворюють діастереомери Як розділяючі агенти придатні, наприклад, оптично активні кислоти, такі, як R і S-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїл винної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, придатними являються далі N-захищені амінокислоти (наприклад, N-бензоіл пролін або Nбензолсульфонілпролін) або різні оптично активні камфорні сульфокислоти До переважних слід віднести також хроматографічне розділення енантюмерів за допомогою оптично активного розділяючого агента (наприклад, динітробензоілфенілгліцину, триацетату целюлози чи інших похідних вуглеводнів або фіксованих на силікагелі хірально дериватизованих метакрилат 58542 них полімерів) Як елюенти в цих цілях можна використовувати водні чи спиртові суміші розчинників, такі, наприклад, як гексан/ізопропанол/ацетонітрил, наприклад, у відношенні 82 15 З Як вказувалось вище, солі фізіологічно неприйнятних кислот, наприклад пікрати, можуть використовуватись для виділення і/або очистки сполук формули (І) Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполук формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятних солей для одержання фармацевтичних композицій, передусім нехімічним шляхом При цьому їх можна використовувати сумісно з принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідким носієм чи допоміжною речовиною і при необхідності у сполученні з одним або декількома іншими активними речовинами для виготовлення ВІДПОВІДНИХ дозованих форм Об'єктом винаходу являються далі фармацевтичні композиції, які містять принаймні одну сполуку формули (І) і/або одну з и фізіологічно прийнятних солей Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть застосовуватись як лікарські засоби у медицині та ветеринарії Як носи для цих композицій можуть розглядатися органічні або неорганічні речовини, придатні для ентерального (наприклад, орального), перентерального або місцевого введення і такі, що не реагують з новими сполуками, наприклад вода, масла рослинного походження, бензилові спирти, алкілеНГЛІКОЛІ, поліетиленгліколі, триацетат гліцерину, желатин, вуглеводні, такі, як лактоза чи крохмаль, стеарат магнію, тальк, вазеліни Для орального призначення служать передусім таблетки, ПІЛЮЛІ, драже, капсули, порошки, грануляти, сиропи, мікстури чи каплі, для ректального застосування - супозиторії, для парентерального застосування розчини, переважно масляні або водні розчини, крім того, суспензії, емульсії чи імплантати, для місцевого застосування придатні мазі, креми або пудра Нові сполуки можна також піддавати люфілізацм і одержані люфілізати використовувати, наприклад, для приготування ІН'ЄКЦІЙНИХ препаратів Вказані композиції можна стерилізувати і/або вони можуть мати у своєму складі ДОПОМІЖНІ речовини, такі, як замаслювані, консерванти, стабілізатори і/або змочувані, емульгатори, солі для регуляції осмотичного тиску, буферні субстанції, барвники, смакові добавки і/або одну чи декілька інших активних речовин, наприклад один або декілька вітамінів Вище і в подальшому всі температури вказані у градусах Цельсія Під поняттям "звичайна переробка", що використовується у нижченаведених прикладах, мається на увазі таке при необхідності добавляють воду, залежно від структурних особливостей кінцевого продукту рН установлюють при необхідності на значенні від 2 до 10, екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази ділять, органічну фазу висушують над сульфатом натрію, упарюють, очищують хроматографією на силікагелю, розділяючи при цьому також описані нижче ізомери, і/або шляхом кристалізації Значення Rf являють собою час удержування на силікагелі, система розчинників етилацетат/етанол у відношенні 9 1 10 Mac-спектрометрія ЕІ (іонізація електронним ударом) М+, FAB (бомбардування прискореними атомами) (М+Н) + Приклад 1 Розчин 5-(метансульфонілоксиметил)-3-пметоксифенілоксазолідин-2-ону [одержаного взаємодією 2,3-епоксипропанолу з N-бензил-пметоксіаніліном з утворенням 1-(ІЧ-бензил-пметоксіанілшо)пропан-2,3-дюлу, потім пдрогенолізом з одержанням 1-п-метоксіанілінопропан-2,3дюлу, після чого взаємодією із діетилкарбонатом з одержанням 5-пдроксиметил-З-пметоксифенілоксазолідин-2-ону та реакцією з CH2SO2CI] в ацетонітрилі змішують з еквімолярними кількостями 4-(3-шдоліл)піперидину ("сполука А"), йодиду калію та карбонату калію, протягом 16 годин кип'ятять із зворотним холодильником, а потім піддають звичайній переробці Таким шляхом одержують 3-(4-метоксифеніл)-5[4-(3-шдоліл)1-піперидинілметил]оксазолідин-2-он, t m 151 153° Аналогічним шляхом взаємодією сполуки А з (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пметоксифенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)(-)-3-(4-метоксифеніл-5-[4-(3-шдоліл)-1піперидиніл-метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, t m 234 - 236°, op -56° (с=1, метанол), (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пхлорфенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)-(-)3-(4-хлорфеніл-5-[4-(3-шдоліл)-1піперидинілметил]оксазо-лідин-2-он, пдрохлорид, t m 188 - 189°, O D - 2 8 0 (с=1, ДМСО), пдрохлорид, t m 260 - 263°, з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-пціанфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4ціанфеніл-5-[4-(3-шдоліл)-1 піперидинілметил]оксазолідин-2-он, з 5-(метансульфонілоксиметил)-3фенілоксазолідин-2-оном одержують 3-феніл-5-[4(3-шдоліл)-1-піперидинілметил]оксазолідин-2-он, з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-пфторфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4фторфеніл-5-[4-(3-шдоліл)-1піперидинілметил]оксазолідин-2-он Аналогічно, шляхом взаємодії 4-(5Н-1,3дюксоло[4,5-1]індол-7-іл)піперидину ("сполука Б") з (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пметоксифенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)(-)-3-(4-метоксифеніл-5-[4-(5Н-1,3-дюксоло[4,51]індол-7-іл)-1-піперидинілметил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, t m 232 - 234°, ар -50,5° (с=1, метанол), з (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пхлорфенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)-(-)3-(4-хлорфеніл)-5-[4-(5Н-1,3-дюксоло[4,5-1]індол-7іл)-1 -піперидинілметил]оксазолідин-2-он Аналогічним шляхом взаємодією 4-(5фтор-3-шдоліл)піперидину ("сполука В") з (5 8)-5 -(метансульфонілоксиметил)-З-пметоксифенілоксазол і дин-2-оном одержують (53)-(-)-3-(4-метоксифеніл-5-[4-(5-фтор-3-шдоліл)1-піперидинілметил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, U 233 - 234°, aD20-58,5° (c=1, ДМСО), з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-пціанфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4ціанфеніл-5-[4-(5-фтор-3-шдоліл)-1 12 11 58542 піперидинілметил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, (6-фтор-3-шдоліл)-1-піперидиніл метил] оксазоліt m 290 - 292°, дин-2-он, пдрохлорид, t m 234 - 236° з (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пПриклад 2 ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)-(-)-3Розчин 1 -[4-(3-шдоліл)піперидин-1 -іл]-3-(4(4-ціанфеніл)-5-[4-(5-фтор-3-шдоліл)-1метоксианілшо)пропан-2-олу в дихлорметані зміпіперидиніл-метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, шують з еквімолярними кількостями дитрихлорме20 U 203 - 204°, aD -36,5° (c=1, ДМСО), тилкарбонату і перемішують протягом 5 годин Після звичайної переробки одержують 3-(4з (5Р)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пметоксифеніл)-5-[4-(3-шдоліл)-1 -піперидинілціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (5R)-(+)метил]оксазолідин-2-он, ^л 151 -153° 3-(4-ціанфеніл-5-[4-(5-фтор-3-шдоліл)-1піперидиніл-метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, Приклад З 20 U 286 - 287°, aD +41,5° (с=1, ДМСО) Через розчин 5-[4-(3-шдоліл)-3,6-дипдро-2Нпіридин-1-ілметил]-3-(4-метоксифеніл)оксазолідинАналогічним шляхом взаємодією 4-(5-ціан-32-ону [одержаного депдратуванням 3-(4шдоліл)піперидину ("сполука Г') метоксифеніл)-5-[4-(3-шдоліл)-4-пдрокси-1з 5 -(метансульфонілоксиметил)-З-ппіперидинілметил]оксазолідин-2-ону, який у свою ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4чергу одержують реакцією 3-(4-метоксифеніл)-5ціанфеніл-5-[4-(5-ціан-3-шдоліл)-1-піперидиніл[4-оксо-1-піперидинілметил]оксазолідин-2-ону з метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, t m 290°, індолом] В метанолі протягом 1 години в присутноз (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-псті паладію (10%-ного на активованому вугіллі) фторфенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)-(-)пропускають водень Після відділення каталізато3-(4-фторфеніл)-5-[4-(5-ціан-3-шдоліл)-1ра і звичайної переробки одержують 3-(4піперидиніл-метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, метоксифеніл)-5-[4-(3-шдоліл)-1thn 252 - 253°, іперидинілметил]оксазолідин-2-он, t m 151 -153° з (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пНижче наведені приклади фармацевтичних ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)-(-)-3композицій і технології їх виготовлення у ВІДПОВІД(4-ціанфеніл)-5-[4-(5-ціан-3-шдоліл)-1-піперидинілНИХ дозованих формах метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, t m 270 Приклад А Склянки для ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів 271°, aD20-38,7° (c=1, ДМСО), Розчин 100г активної речовини формули І і 5г з (5Р)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-ппдрофосфату динатрію в Зл ДВІЧІ дистильованої ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (5R)-(+)води за допомогою 2н соляної кислоти встанов3-(4-ціанфеніл-5-[4-(5-ціан-3-шдоліл)-1люють на рН 6,5, стерильно фільтрують, заповпіперидиніл-метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, нюють склянки, люфілізують у стерильних умовах і U 270 - 272°, aD20+37,7° (c=1, ДМСО), стерильно укупорюють В кожній склянці міститься з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-п5мг активної речовини фторфенілоксазолідин-2-оном одержують 3-(4Приклад Б Супозиторії фторфеніл-5-[4-(5-ціан-3 -індол іл)-1Суміш із 20г активної речовини формули І, піперидинілметил] оксазолідин-2-он, пдрохлорид, 100г соєвого ліцитину і 1400г масла какао розплаthn 264 - 268°, вляють, розливають у форми і дають застигнути з 5-(метансульфонілоксиметил)-3Кожний супозиторій містить 20мг активної речовифенілоксазолідин-2-оном одержують 3-феніл-5-[4ни (5-ціан-3-шдоліл)-1-піперидиніл метил] оксазоліПриклад В Розчин дин-2-он, гідрат пдрохлориду, t m 183 -185°, Готують розчин із 1г активної речовини форз (5Р)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пфторфенілоксазолідин-2-оном одержують (5R)-(+)мули І, 9,38г NaH2PO4 • 2Н2О, 28,48 a Na2HPO4 • 3-(4-фторфеніл-5-[4-(5-ціан-3-шдоліл)-112Н2О і 0,1г хлориду бензалконію в 940мл ДВІЧІ піперидинілметил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, дистильованої води Потім встановлюють рН 6,8, 20 U 184 -188°, aD +27,2° (c=1, ДМСО) доводять до об'єму 1л і стерилізують опромінюАналогічним шляхом взаємодією 4-(6-фтор-3ванням Цей розчин може використовуватись у шдоліл)піперидину ("сполука Д") вигляді крапель для очей з (53)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пПриклад Г Мазь ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (5S)-(-)-3При додержанні асептичних умов готують су(4-ціанфеніл)-5-[4-(6-фтор-3-шдоліл)-1міш із 500мг активної речовини формули І і 99,5г піперидиніл-метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, вазеліну U 287 - 288°, aD20-38,4° (c=1, ДМСО), Приклад Д Таблетки з 5-(метансульфонілоксиметил)-3-пСуміш із 1 кг активної речовини формули І, і 4кг фторфенілоксазол і дин-2-оном одержують 3-(4лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку фторфеніл-5-[4-(6-фтор-3 -індол іл)-1і 0,1кг стеарату магнію таблетують за звичайною піперидинілметил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, технологією, одержуючи таблетки, кожна з яких thn 257 - 259°, містить Юмг активної речовини з (5Р)-5-(метансульфонілоксиметил)-3-пПриклад Є Драже ціанфенілоксазолідин-2-оном одержують (5R)-(+)Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, які 3-(4-ціанфеніл-5-[4-(6-фтор-3-шдоліл)-1потім за звичайною технологією покривають обопіперидиніл-метил]оксазолідин-2-он, пдрохлорид, лонкою із сахарози, картопляного крохмалю, тальU 288 - 290°, aD20+38,8° (c=1, ДМСО), ку, траганту і барвника з 5-(метансульфонілоксиметил)-3Приклад Ж Капсули фенілоксазолідин-2-оном одержують 3-феніл-5-[4 13 58542 Із 2кг активної речовини формули І за звичайною технологією виготовляють капсули з твердожелатиновим покриттям, кожна з яких містить 20мг активної речовини Приклад 3 Ампули Розчин із 1кг активної речовини формули І в 60л ДВІЧІ дистильованої води стерильно фільтрують, розливають в ампули, в стерильних умовах люфілізують і стерильно укупорюють Кожна ампула містить Юмг активної речовини Джерела номер, стор., рядки 14 Звіт фармакологічного дослідження В наступній таблиці подані зразки сполук даного винаходу з їхніми 5-константами інгібування 5-НТІА (ІС50 значення) Фармакологічні дані були отримані аналогічно до Cossery et al , European J Pharmacol 140 (1987) 134-155, шляхом інгібування зв'язування [Н]-8OH-DPAT із ппокамповими 5-НТід рецепторами Значення ІС50 подані в нМ/літр ICSQ Структура 57868 МеО Р 12, lines 15, 16 2Е-08 059184 МєО Р-12, lines 20, 21 2Е-08 15 58542 096571 p. 14, lines 6, 7 16 2E-08 122044 p. 14, lines 30, 31 2E-09 113086 p. 14, lines 37, 38 1Є-07 121652 p. 15, lines 13, 14 1E-07 120273 P-13, lines 33, 34 2E-08 120307 p. 14, fines 21, 22 5H-09 121613 P 14, lines 26, 27 7E-C Результати дослідження чітко показують афінність сполук даного винаходу до 5-НТід рецепторів Комп'ютерна верстка А Крулевський Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна