Фармацевтична композиція та спосіб запобігання чи лікування віл-інфекції у ссавця

1 Фармацевтична композиція, яка містить а) фармацевтично прийнятну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) (I) Де кожен R1 незалежно обраний з групи, що включає -С(О)-, S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -О-С(О)-, -O-S(O)2l -NR2-S(O)2-, -NR2(O)- і -NR2-C(O)С(О)-, кожен Het незалежно обраний з групи, що включає С3-С7 карбоцикл, Сб-Сю арил, феніл, конденсований з гетероциклом, і гетероцикл, де будь-який член вказаного Het може бути необов'язково заміщений одним або кількома замісниками, обраними з групи, що включає оксо, -OR2, -R2, -N(R )(R2), NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), S(O)2-N(R2) (R2), -N (R2)-C (O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)nR2, -OCF3, -S(O)n-R , -N(R2)-S(O)2(R2), галоген, CF3, -NO2, -R61 -O-R6, кожен R2 незалежно обраний з групи, що включає Н і Сі-Сз алкіл, необов'язково заміщений R6, кожен R3 незалежно обраний з групи, що включає Н, Het, Сі-Сє алкіл і С2-Сє алкеніл, де будь-який член указаного R3, окрім Н, може бути, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками, обраними з групи, щ включає -OR2, -C(O)-NH-R2, () г р у , що 2 2 S(O)n-N(R2) (R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R , -NR -C(O)R, кожен п, незалежно, дорівнює 1 або 2, кожен D і D' незалежно обраний з групи, що включає R6, C1-C5 алкіл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними 2 3 6 6 6 з -OR , -R , -O-R , -S-R і R , С2-С4 алкеніл, який може бути необов'язково заміщений одною або 2 3 6 6 кількома групами, обраними з -OR , -R , -O-R і R , і Сз-Сє карбоцикл, який може бути необов'язково заміщений або конденсований з R6, і С2-Сє циклоалкеніл, який може бути необов'язково заміщений або конденсований з R6, кожен Е незалежно обраний з групи, що включає Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR^R3, C r C 6 алкіл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними з групи, що включає R4 або Het, і С2-Сє алкеніл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними з групи, що включає R 4 або Het, кожен R4 незалежно обраний з групи, що включає OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, галоген, -NR2-C(O)R21 -CN, кожен R5 незалежно обраний з групи, що включає Н і С1-С4 алкіл, необов'язково заміщений арилом, і кожен R6 незалежно обраний з групи, що включає арил, карбоцикл або гетероцикл, де вказані арил, карбоцикл або гетероцикл можуть бути, необов'язково, заміщені одною або кількома групами, обраними з групи, що включає оксо, -OR5, -R5 N(R5)(R5) -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R , CfOJ-NfR^fR5), галоген і -CF3, b) один або декілька додаткових антивірусних агентів і імуностимуляторів, незалежно обраних із групи, що складається з ЗТС, 935U83, 1592U89, 524W91 і делавірдину (U90), і c) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить a) фармацевтично прийнятну КІЛЬКІСТЬ сполуки 43MIHO-N-((2 син, 33)-2-гідрокси-4-феніл-3-((3) тетрапдрофуран-3-ілоксикарбоніламіно)бутил)-^ ізобутилбензолсульфонамід (сполука 168), b) один або декілька інших антивірусних агентів і імуностимуляторів обраних з групи, яка містить ЗТС, 935U83, 1592U89 і 524W91 і делавірдин (U90), і c) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач 3 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить О со ю 54392 a) фармацевтично прийнятну КІЛЬКІСТЬ сполуки 4аміно-ІЧ-((2 син, 33)-2-пдрокси-4-феніл-3-((3)тетрапдрофуран-3-ілоксикарбоніламіно)бутил)-г\Іізобутилбензолсульфонамід (сполука 168), b) ЗТС, і c) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач 4 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить a) фармацевтично прийнятну КІЛЬКІСТЬ сполуки 4амшо-Т-((2 син, 33)-2-пдрокси-4-феніл-3-((3)тетрапдрофуран-3-ілоксикарбоніламшо)бутил)-Мізобутилбензолсульфонамід (сполука 168), b) 1592U89, і c) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач 5 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить a) фармацевтично прийнятну КІЛЬКІСТЬ сполуки 4амшо-Т-((2 син, 33)-2-пдрокси-4-феніл-3-((3)тетрапдрофуран-3-ілоксикарбоніламіно)бутил)-г\Іізобутилбензолсульфонамід (сполука 168), b) делавірдин (U90), і c) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач 6 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 1-5, яка відрізняється тим, що ця фармацевтична композиція призначена для орального введення 7 Спосіб лікування ВІЛ інфекції у ссавця, при якому проводять стадію введення вказаному ссавцеві фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції за будь-яким із пп 1-6 8 Спосіб запобігання ВІЛ-інфекцм у ссавця, при якому проводять стадію введення вказаному ссавцеві фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції за будь-яким із пп 1-6 Цей винахід відноситься до фармацевтичних композицій, в яку входять сполуки класу сульфонамінів, що містять ТГФ, які представляють собою інгібітори аспартил-протеази Сполуки і фармацевтичні композиції за цим винаходом особливо підходять для інгібування активності ВІЛ-1 і ВІЛ-2 протеаз і, отже, можуть бути з успіхом використані як антивірусні засоби проти ВІЛ-1 і ВІЛ-2 вірусів Крім того, цей винахід відноситься до способів запобігання чи лікування ВІЛ-інфекцм у ссавця шляхом інгібування активності ВІЛ аспартилпротеази за допомогою фармацевтичних композицій за цим винаходом Science, 231, p 1567(1986)) Ряд синтетичних антивірусних агентів був сконструйований для того, щоб скасувати різні стадії у циклі реплікації ВІЛ Ці агенти містять сполуки, які блокують вірусне зв'язування CD4+ Tлімфоцитів (наприклад, розчинених CD4), і сполуки, які заважають вірусній реплікації за рахунок інгібування вірусної зворотної транскріптази (наприклад, диданозин і зидовудин (AZT)), і інгібують інтеграцію вірусної ДНК у клітинну ДНК (М S Hirsh and R T D'Aquha, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N Eng J Med , 328, p 1686 (1993)) Проте, такі агенти, які направлені, головним чином, на ранні стадії вірусної реплікації, не запобігають продукуванню інфекційних вірюнів у хронічно інфікованих клітинах Крім того, введення деяких таких агентів в ефективних кількостях призводить до клітинної токсичності та небажаних сторонніх ефектів, таких як анемія та пригнічення кісткового мозку Вірус імунодефіциту людини ("ВІЛ") є збудником синдрому набутого імунодефіциту ("СНІД") захворювання, яке характеризується руйнуванням імунної системи, зокрема, CD4+ Т-клітин, що супроводжується сприйнятливістю до умовнопатогенних інфекцій, - і його попередника СНІДпов'язаного комплексу ("ССК") - синдрому, що характеризується симптомами, такими як персистентна загальна лімфаденопатія, лихоманка та втрата ваги Як і у випадку деяких інших ретровірусів, ВІЛ кодує продукування протеази, яка здійснює посттрансляційне розщеплення попередників поліпептидів у процесі, необхідному для створення інфекційних вірюнів (S Crawford et al , "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leikemia Virus Bloks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyprotems", J Virol , 53, p 899 (1985)) Ці генні продукти містять рої, який кодує вірюн РНК-залежну ДНК полімеразу (зворотну транскріптазу), ендонуклеазу, ВІЛ протеазу, і gag, який кодує корпротеши вірюнів (Н Toh et al , "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17 6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J 4, p, 1267 (1985), L H Pearl et al , "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, pp 329-351 (1987), M D Power et al , "Nucleotide Sequence of SRV-I, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Зовсім недавно зусилля по конструюванню лікарських засобів були направлені на створення сполук, які інгібують створення інфекційних вірюнів за рахунок порушення процесінга попередників вірусних поліпротешів Процесінг цих білківпопередників вимагає дії вірус-кодуємих протеаз, які є важливими для реплікації (Kohl, N Е et al "Active HIV Protease is Required for Viral Infactivity" Proc Nati, Acad Sci USA, 85, p 4686 (1988)) Антивірусний потенціал інгібування ВІЛ протеази був продемонстрований з використанням пептид них інгібіторів Такі пептидні сполуки, проте, представляють собою, звичайно, великі і складні молекули, які мають тенденцію демонструвати слабку бюдоступність і які, звичайно, не годяться для перорального застосування Таким чином, все ще існує потреба у сполуках, які можуть ефективно інгібувати дію вірусних протеаз, для використання їх як агентів для запобігання та лікування хронічних і гострих вірусних інфекцій Такі засоби, як можна припустити, діють як ефективні терапевтичні засоби Крім того, оскільки вони, на відміну від раніше описаних протиретро 54392 вірусних засобів, - діють на окремій стадії у життєвому циклі вірусу, введення комбінації агентів повінню привести до підвищення терапевтичної ефективності Цей винахід відноситься до фармацевтичних композицій, в які входять сполуки нового класу і їх фармацевтичне придатні ПОХІДНІ, ЯКІ можуть бути використані як інгібітори аспартил-протеаз, зокрема, ВІЛ аспартил-протеази Ці сполуки можна використати в згаданих композиціях індивідуально або у сполученні з іншими терапевтичними або профілактичними засобами, такими як антивірусні агенти, антибіотики, імуномодулятори або вакцина, для лікування або профілактики вірусної інфекції Згідно З переважним варіантом втілення, сполуки за цим винаходом здатні інгібувати реплікацію ВІЛ вірусу у CD/ клітинах людини, включаючи Т-клітини, у моноцитних ЛІНІЯХ, включаючи макрофаги і дендроцити, і у інших пермісивних клітинах Ці сполуки можуть бути використані як терапевтичні та профілактичні засоби для лікування або запобігання інфікування ВІЛ-1 і спорідненими вірусами, яке може призвести до асимптоматичної інфекції, СНІД-пов'язаному комплексу ("ССК"), синдрому набутого імунодефіциту ("СНІД"), або аналогічному захворюванню імунної системи Головним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять сполуки класу ТГФ-вміщуючих сульфонамідів, які є інгібіторами аспартил-протеази, і, особливо, інгібіторами ВІЛ аспартил-протеази Цей клас ТГФ-вміщуючих сульфонамідів представлений формулою І D OH D' І І І О) кожен R1 незалежно обраний з групи, що включає -С(0)-, -S(O)2-, -С(О)-С(О)- -О-С(О)-, -ОS(O)2-, -NR2-S(O)2-, - NR2-C(O)-1 -NR-C(O)-C(O)-, кожен Het незалежно обраний з групи, що включає С3-С7 карбоцикл, С5-С10 арил, феніл, конденсований з гетероциклом, і гетероцикл, де будьякий член указаного Het може бути, необов'язково, заміщений одним або кількома заступниками, обраними з групи, що включає оксо, -OR2, -R2, -N(R2) (R2) , -NHOH, -R2-OH, -CN -CO2R2 -C(O)-N(R2) (R2), -S[O)2-N(R2) (R2), -N(R2)-C(O)-R2, -CfOJ-R2, S(O)n-R , -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R>S(O)2-(R2), галоген, -CF3, -NO2, -R61 -O-R6, кожен R2 незалежно обраний з групи, що включає Н і Сі-Сз алкіл, необов'язково заміщений R6, кожен R3 незалежно обраний з групи, що включає Н, Het, C1-C алкіл і С2-Сє алкеніл, де будь-який член указаного R3, окрім Н, може бути, необов'язково, заміщений одним або кількома заступниками, обраними з групи, що включає -OR2, C(O)-NH-R2 -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, CO2R2, -NR-C(O)-R2, кожен п незалежно дорівнює 1 або 2, кожен D і D' незалежно обраний з групи, що включає R6, C1-C5 алкіл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними з -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 і R6, С2-С4 алкенілу, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними з -OR2, -R3, -O-R6 і R6, і Сз-Сб-карбоциклу, який може бути необов'язково заміщений або конденсований з R6, кожен Е незалежно обраний з групи, що включає Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, C r C 6 - алкіл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними з групи, що включає R4 або Het, і Сі-Сє-алкеніл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними з групи, що включає R4 або Het, кожен R4 незалежно обраний з групи, що включає -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, галоген, NR2-C(O)-R21 -CN, і кожен R5 незалежно обраний з групи, що включає Н і Сі-С4алкіл, необов'язково заміщений арилом, і кожен R6 незалежно обраний з групи, що включає арил, карбоцикл або гетероцикл, де вказані арил, карбоцикл або гетероцикл можуть бути необов'язково заміщені одною або кількома групами, обраними з групи, що включає оксо, -OR , R5, N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N (R5) (R5), галоген і -CF3, Ще однім об'єктом цього винаходу є фармацевтичні композиції, що містять ТГФ-вміщуючі сульфонаміди формули І, і способи їх застосування як інгібіторів ВІЛ аспартил-протеази для запобігання або лікування ВІЛ-інфекцм Для того щоб більш повно зрозуміти винахід, нижче наведений його детальний опис В описі використані такі скорочення Позначення Реагент або фрагмент Ас ацетил Me метил Et етил Вп бензил Тритил трифеніл метил Asn D- або L-аспарапн lie D- або L-ізолейцин Phe D- або L-фенілаланш Val D- або L-валін Вос трет-бутоксикарбоніл бензилоксикарбоніл (карбобензиCbz локси) DCC дициклогексилкарбодммід DBU 1,8-діазобіцикло (5, 4, 0) ундец-7-ен DIG дмзопропілкарбодммід DIEA дмзопропілетиламід DMF диметилформамід DMSO д и мети л сульфоксид 1-(3-диметиламшопропіл)-3EDC етилкарбодммід пдрохлорид ЕЮАс етилацетат Fmoc 9-флуоренілметоксикарбоніл HOBt 1 -пдроксибензотриазол HOSu 1-пдроксисукцинімід іВи ізобутил TFA трифтороцтова кислота ТНР тетрапдропіран THF тетрапдрофуран TMSCI хлортриметилсілан В описі застосовуються такі терміни Якщо не обумовлено інакше, використовувані тут терміни "-SO2-" і "-S(O)2-" відносяться до сульфону або похідного сульфону (тобто, обидві групи 54392 пов'язані з S), а не до складного ефіру сульфінату Термін "основний ланцюг" відноситься до структурного зображення сполуки за цим винаходом, що представлено на фігурах, показаних у цій заявці Термін "основний ланцюг" не включає ЗМІННІ, що показані на цих фігурах Для сполук формули І, і для проміжних сполук для їх синтезу, стереохімія точно показаного гідроксилу визначається відносно D на сусідньому атомі вуглецю, коли молекула зображена у вигляді витягненого зигзага (так, як це показане для сполук формули VI) Якщо і ОН, і D залишок знаходяться по одну і ту ж сторону від площини, що визначається витягненим основним ланцюгом, стереохімію гідроксилу звичайно називають "syn" Якщо ОН і D залишок знаходяться на протилежних сторонах від цієї площини, стереохімію гідроксилу звичайно називають "анти" Використовуваний тут термін "алкіл", один або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить визначене число атомів вуглецю, або, коли це число не обумовлено, переважно містить 1 - 10, а більш переважно1 - 5, атомів вуглецю Приклади алкільних радикалів містять, але йми не обмежуються, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, фторбутил, третбутил, пентил, ізоаміл, н-гексил і т п Термін "алкеніл", один або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до моноабо поліненасиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить визначене число атомів вуглецю, або, коли це число не обумовлено, переважно містить 2 - 1 0 атомів вуглецю, або, більш переважно, - 2 - 6 атомів вуглецю Приклади алкенільних радикалів містять, але йми не обмежуються, етеніл, Е- і Z-пропеніл, ізопропеніл, Е- і Z-бутеніл, Е- і Z-ізобутеніл, Е- і Z-пентеніл, Е- і Z-гексеніл, Е,Е-, E.Z-, Z.Z-гексадієніл і т п Термін "арил", один або у сполученні з іншим терміном, відноситься до карбоциклічного ароматичного радикала (такого як феніл або нафтил), який містить визначене число атомів вуглецю, переважно 6 - 1 4 атомів вуглецю, і, більш переважно, 6 - 1 0 атомів вуглецю Приклади арильних радикалів містять, але йми не обмежуються, феніл, нафтил, інденіл, інданіл, азуленіл, флуореніл, антраценіл і т п Термін "циклоалкіл", один або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, який містить конкретне число атомів вуглецю, переважно 3 - 7 атомів вуглецю Приклади циклоалкільних радикалів містять, але йми не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т п Термін "циклоалкеніл", один або у сполученні з будь-яким іншим терміном, відноситься до циклічного вуглеводневого радикала, який містить визначене число атомів вуглецю з принаймні одним ендоциклічним С-С зв'язком Коли число атомів вуглецю не обумовлено окремо, циклоалкенільний радикал переважно має 5 - 7 атомів вуглецю Приклади циклоалкенільних радикалів містять, але 8 йми не обмежуються, циклопентзніл, циклогексеніл, цикло-пентадієніл і т п Термін "ТГФ" відноситься до тетрапдрофуранового кільця, що приєднано по будь-якому вуглецю кільця зі створенням сталої структури, але переважно приєднаному по 3-му положенню тетрапдрофуранового кільця (тобто, тетрапдрофуран-3-іл) Переважно, хіральний вуглець ТГФ знаходиться у (S) конфігурації Термін "карбоцикл" відноситься до сталого радикала неароматичного З-8-членного вуглецевого кільця, який може бути насиченим, мононенасиченим або поліненасиченим Карбоцикл може бути приєднаний до кожного ендоциклічного атома вуглецю із створенням сталої структури Переважні карбоцикли мають 5 - 6 атомів вуглецю Приклади карбоциклічних радикалів містять, але йми не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклопен-тадієніл і т п Термін "гетероцикл", якщо тут не обумовлено особливо, відноситься до сталого 3 - 7-членного моноциклічного гетероциклічного кільця або 8 - 1 1 членного біциклічного гетероциклічного кільця, яке є або насиченим або ненасиченим, і яке може бути, необов'язково, бензоконденсованим, якщо воно моно-циклічне Кожен гетероцикл складається з одного або кількох атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, обраних із групи, що включає азот, кисень і сірку Використовувані тут терміни "азот- і сірка-гетероатоми" містять будь-яку окислену форму азоту та сірки, і кватернізовану форму будь-якого основного азоту Крім того, будь-який азот кільця може бути необов'язково заміщений заступником R2, як визначено тут для сполук формули І Гетероцикл може бути приєднаний до кожного ендо-циклічного вуглецю або гетероатома, що приводить до створення сталої структури Переважні гетероцикли містять 5 - 7членні моно-циклічні гетероцикли і 8 - 10-членні біциклічні гетероцикли Визначені вище переважні гетероцикли містять, наприклад, бензімідазоліл, імідазоліл, імідазоліноїл, імідазолідініл, ХІНОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, ІНДОЛІЛ, індазоліл, індазоліноліл, перпдропіридазіл, піридазіл, піриділ, піроліл, піролініл, піролідиніл, піразоліл, піразиніл, ХІНОКСОЛІЛ, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піперазиніл, піримідиніл, піридазиніл, морфолініл, тіаморфолініл, фурил, ТІЄНІЛ, триазоліл, тіазоліл, р-карболініл, тетразоліл, тіазолідиніл, бензофураноїл, тіаморфолініл сульфон, оксазоліл, бензоксазоліл, оксопіперидиніл, ок-сопіролдініл, оксоазепініл, азепініл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, фуразаніл, тетрапдропіраніл, тетрапдрофураніл, тіазоліл, тіа-діазоїл, диоксоліл, диоксиніл, оксатюліл, бензодиоксоліл, дитіоліл, тюфеніл, тетрапдротюфеніл, диоксаніл, диоксоланіл, тетрапдрофуротетрапдрофураніл, тетрапдропіранотетрапдро-фураніл, тетрапдрофуродипдрофураніл, тетрапдропірано-дипдрофураніл, дипдропіраніл, дипдрофураніл, дипдрофуротетра-пдрофураніл, дипдропіранотетрапдрофураніл, сульфоланіл іт п Термін "галоген" відноситься до радикала фтору, хлору, брому або йоду Терміни "ВІЛ протеаза" і "ВІЛ аспартилпротеаза" використовують взаємозамінно і вони 54392 відносяться до аспартил-протеази, яку кодує вірус імунодефіциту людини типу 1 або 2 В переважному варіанті втілення цього винаходу ці терміни відносяться до аспартил-протеази вірусу імунодефіциту людини типу 1 Термін "антивірусний агент" або "антиретровірусний засіб" відноситься до сполуки або лікарського засобу, який має активність, що інгібує вірус Такі засоби містять інгібітори зворотної транскріптази (включаючи нуклеозидні та ненуклеозидні аналоги) і інгібітори протеаз Переважно інгібітором протеаз є інгібітор ВІЛ протеази Приклади нуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскріптази містять, але йми не обмежуються, зидовудин (AZT), дидезоксицитидин (ddC), дидано-зин (ddl), ставудин (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 і 524W91 Приклади ненуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскріптази містять, але йми не обмежуються, делавірдин (U90) і невірапин Приклади інгібіторів ВІЛ протеази містять, але йми не обмежуються, саквшавір (Ro 31-8959), МК 639, АВТ 538 (А80538), AG 1343, ХМ 412, ХМ 450, BMS 186318 і CPG 53 437 Термін "група, що відходить," або "ВГ" відноситься до груп, що легко заміщуються нуклеофілом, таким як амін, спирт, фосфористий або тіольний нуклеофіл або їх ВІДПОВІДНІ аніони Такі групи, що відходять, добре ВІДОМІ і до них відносяться карбоксилати, N-пдроксисукцинімід, Nпдроксибензотриазол, галоген (галогеніди), трифлати, тозилати, мезилати, алкокси, тюалкокси, фосфінами, фосфонати і т п До інших потенційних нуклеофілів відносяться органометалеві реагенти, ВІДОМІ фахівцям у цій області Крім того, вважається, що термін "група, що відходить," або "ВГ", охоплює попередників групи, що відходить, (тобто, частини, які легко можуть бути перетворені у групу, що відходить, за допомогою простих способів синтезування, таких як алкілування, окислення або протонування) Такі попередники групи, що відходить, і способи перетворення їх у групи, що відходять, добре ВІДОМІ фахівцям у цій області До попередників групи, що відходить, відносяться, наприклад, вторинні та третинні аміни Як приклад, радикал -N(Rs)(R4), хоч він сам по собі не є групою, що відходить, охоплюється терміном "група, що відходить," або "ВГ", тому що його можна легко перетворити у групу, що відходить, таку як N+CH3(R3) (R4) Термін "захисна група" відноситься до придатної хімічної групи, яка може бути приєднана до функціональної групи і яка може бути відділена на більш ПІЗНІЙ стадії, відкриваючи непорушену функціональну групу Приклади придатних захисних груп для різних функціональних груп описані Т W Greene and P G M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed , John Wiley and Sons (1991) , L Fieser and M Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994), L Paquette, ed Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) Термін "силіл" відноситься до тризаміщеного радикала кремнію, у якому заступниками є, незалежно, С-і-Сзалкіл, Сб-Суарил або Сб-Сукарбоцикл Приклади силільних груп містять, але йми не обмежуються, триметилсиліл, триетилсиліл, триїзоп 10 ропіл-силіл, третбутилдиметилсиліл, третбутилдмзопропілсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трифенілсиліл, циклогексилдиметилсиліл і т п Термін "фармацевтичне ефективна КІЛЬКІСТЬ" ВІДНОСИТЬСЯ до КІЛЬКОСТІ засобу, яка є ефективною при лікуванні ВІЛ інфекції у пацієнта або шляхом монотерапм, або у комбінації з іншими засобами Використовуваний тут термін "лікування" відноситься до полегшення симптомів визначеного захворювання у пацієнта або до поліпшення встановленого показника, який асоціюється з конкретним розладом Зокрема, відносно ВІЛ, ефективне лікування з використанням сполук і композицій даного винаходу повинно приводити до поліпшення встановленого показника, асоційованого з ВІЛ Такі показники містять, але йми не обмежуються, зниження вірусного навантаження у плазмі або іншому визначеному компартменті тканини, яке може бути виміряне, наприклад, за допомогою RT-PCR або розгалуженої DNA PCR, або показники вірусу, що культивується, рівні [3-2 мікроглобуліну або р24, КІЛЬКІСТЬ CD/ клітин або відношення CD4+/CDs+ клітин, або функціональні маркери, такі як поліпшення якості життя, здатності виконувати нормальні функції, зниження деменції (слабоумства) або дії, що є родинними до імунодепресії, яки включають, але не обмежуються йми, умовнопатогенні інфекції і пухлини Термін "профілактично ефективна КІЛЬКІСТЬ" ВІДНОСИТЬСЯ ДО КІЛЬКОСТІ, що є ефективною для запобігання ВІЛ інфекції у пацієнта Указаний тут термін "пацієнт" відноситься до ссавця, включаючи людину Термін "фармацевтичне придатний носій або ад'ювант" відноситься до носія або ад'юванту, який можна ввести пацієнтові разом із сполукою за цим винаходом, і який не руйнує його фармакологічну активність і не є токсичним при введенні у дозах, достатніх для доставки терапевтичних кількостей антиретровірусного засобу Термін "місце приєднання" відноситься до атома, за допомогою якого частина приєднується до вказаної структури Термін "заміщений", незалежно від того, виражає або розуміє, або йому передує термін "необов'язково", відноситься до заміни одного або кількох водень-радикалів у структурі радикалом указаного заступника Коли більш ніж одне положення у структурі може бути заміщено заступником, обраним з указаної групи, заступники можуть бути або однаковими, або різними у кожному положенні Звичайно, коли структура може бути необов'язково заміщеною, переважно, щоб вона мала 0 - 3 заміщення, і найбільш переважно щоб вона мала 0 - 1 заміщення Найбільш переважними заступниками є ті, що посилюють активність інгібування протеази або внутрішньоклітинну противірусну активність у пермісивних клітинах ссавця або імморталізованих клітинних ЛІНІЯХ ссавця, або що збільшують здатність до доставки шляхом підвищення характеристик розчинності або посилення фармакокшетичних або фармакодинамічних профілів у порівнянні з незміщеними сполуками До інших найбільш переважних заступників відносяться заступники, використовувані у сполуках, представлених у таблиці 1 Передбачається, що сполуки за цим винахо 12 11 54392 дом, включаючи сполуки формули І, охоплюють їх луки протягом часу, достатнього для його викорисфармацевтичне придатні ПОХІДНІ або їх пролікартання з докладно висловленою тут метою ські засоби "Фармацевтичне придатні ПОХІДНІ або (наприклад, для терапевтичного або профілактичпроліки" означає будь-яку фармацевтичне придатного введення ссавцю або для використання в ну сіль, складний ефір, сіль складного ефіру, або афінній хроматографії) Звичайно, такі сполуки є іншу похідну сполуки за цим винаходом, яка при сталими при температурі 40°С або нижче, при відвведенні реципієнтові може забезпечити (прямо сутності вологи або інших ХІМІЧНО активних умов, або непрямо) сполуку за цим винаходом або його протягом принаймні тижня метаболіт або його залишок з активною інгібуючою Сполуки за цим винаходом можуть бути викодією Зокрема, переважними похідними і пролікаристані у вигляді солей, одержуваних із неорганічми є ті, що збільшують бюдоступність сполук цього них або органічних кислот До таких солей кислот, винаходу, коли такі сполуки вводять ссавцю (нанаприклад, відносяться таки ацетат, адипат, альприклад, тому, що дозволяють сполуці, яку ввогінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісудять перорально, більш легко абсорбуватись у льфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулькров), або які посилюють доставку вихідної сполуфонат, цикло-пентанпропюнат, диглюконат, ки у біологічний компартмент (наприклад, мозок д од еціл сульфат, етан сул ьфонат, фумарат, глюкоабо лімфатичну систему) у порівнянні з вихідним гептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептановидом До переважних проліків відносяться ПОХІДат, гексаноат, пдрохлорид, пдробромід, пдройоНІ, де група, яка посилює розчинність у воді або дид, 2-пдрокси-етансульфонат, лактат, малеат, активний транспорт через кишкову мембрану, приметансул ьфонат, 2-нафталш-сульфонат, нікотиєднана до точно вказаного гідроксилу у формулі (І) нат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3або до "Е" у формулі (І) фенілпропюнат, пікрат, півалат, пропюнат, сукцинат, тартрат, тюцианат, тозилат і ундеканоат Фармацевтичне придатні солі сполук за цим винаходом містять солі, одержані з фармацевтичне придатних неорганічних і органічних кислот і основ До прикладів придатних кислот відносяться хлористоводнева, бромисто-воднева, сірчана, азотна, перхлорна, фумарова, малеїнова, фосфорна, гліколева, молочна, саліцилова, янтарна, птолуолсульфонова, винна, оцтова, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, мурашіна, бензойна, малонова, нафталін-2-сульфонова та бензолсульфонова кислоти До переважних кислот відносяться хлористоводнева, сірчана, метансульфонова і етансульфонова кислоти Метансульфонова кислота є найбільш переважною Інші кислоти, такі як щавлева, хоч самі по собі фармацевтичне не придатні, можуть бути використані для одержання солей, які використовують як проміжні продукти при одержанні сполук за винаходом і їх фармацевтичне придатних солей приєднання кислот До солей, що одержані з ВІДПОВІДНИХ ОСНОВ, ВІДНОСЯТЬСЯ солі лужного металу (наприклад, натрію), лужноземельного металу (наприклад, магнію), амонію і N-(Ci 4алкіл)4+ Термін "тюкарбамати" відноситься до сполук, що містять функціональну групу N-SO2-O Сполуки за цим винаходом містять один або більш асиметричних атомів вуглецю й тому можуть існувати у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантюмерів, діастереомерних сумішей і індивідуальних діастереомерів Усі такі ізомерні форми цих сполук також включені в цей винахід Кожен стереогенний вуглець може мати як R, так і S конфігурацію Переважно також, щоб ідентифікований гідроксил знаходився у synположенні по відношенню до D, у розтягнутій зигзаговій конформації між азотами, що вказані у сполуках формули І Комбінації заступників і змінних, що передбачені цим винаходом, є тільки такими комбінаціями, які приводять до створення сталих сполук Використовуваний тут термін "сталий" відноситься до сполук, які є достатньо сталими для того, щоб забезпечити їх одержання і зберегти ЦІЛІСНІСТЬ СПО Крім того, цей винахід охоплює кватернізовані форми будь-яких основних азотвмісних груп сполук, що розглядаються Основний азот може бути кватернізований будь-якими засобами, відомими фахівцями у цій області, включаючи, наприклад, галогеніди найнизших алкілів, такі як метил-, етил, пропил- і бутилхлориди, броміди та йодиди, діалкіл сульфати, включаючи діметил-, диетил-, дибутил-і діамілсульфати, довго-ланцюгові галогеніди, такі як деціл-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди, і аралкіл галогеніди, включаючи бен-зил- і фенетил-броміди Шляхом такої кватернізацм можна одержати водо- або маслорозчинені або дисперговані продукти ТГФ-вміщуючі сульфонаміди за цим винаходом представляють собою сполуки формули І D OH D' I I I T H F - - R ' - М Я - Г ' Н - Г Ї - Ї - Г Н — Ы—*чО — Р 1111 14 Д Є ill! Vil V-'ll \~гііл •" OV/j О) !-• 1 кожен R незалежно обраний з групи, що включає -С(О)-, -S(O) 2 -, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -ОS(O) 2 -, -NR -S(O) 2 -, -NR 2 -C(O)- і -NR 2 -C(O)-C(O)-, переважно, кожен R1 - це -О-С(О)- або -С(О)-, більш переважно, кожен R1 - це -О кожен Het незалежно обраний із групи, що включає С3-С7 карбоцикл, Сє-Сюарил, феніл, конденсований з гетероциклом, і гетероцикл, де будьякий член указаного Het може бути необов'язково заміщений одним або кількома заступниками, обраними з групи, що включає оксо, -OR2, -R2, ,2 N(R 2 )(R 2 ) -NHOH, -R Z -OH, -CN CN -CO2 R CO N(R 2 ) (R 2 ), -3(O) 2 -N(R 2 )(R 2 ), -N(R 2 )-C(p)-R, () R, -S(O) n -R 2 , -OCF3, -S(C) n -R 6 , -N (R2) -S(O) 2 -(R 2 ), галоген, -CF 3 -NO 2 , -R 6 1 -O-R6, кожен R незалежно обраний з групи, що включає Н і Сі-Сз алкіл, необов'язково заміщений R6, кожен R3 незалежно обраний з групи, що включає Н, Het, Сі-Сє алкіл і С 2 -Сєалкеніл, де будь-який член указаного R3, окрім Н, може бути необов'язково заміщений одним або кількома за 13 кожен Е незалежно обраний з групи, що включає Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR 2 R 3 , С г С 6 а л к і л , який може бути необов'язково заміщений одною або більш групами, обраними з групи, що включає R4 або Het, Сг-Сєалкеніл, який може бути необов'язково заміщений одною або більш групами, обраними з групи, що включає R4 або Het, і феніл, конденсований з 5-6-членним гетероциклом, і, переважно, кожен E-Het і, більш переважно, Е - це феніл, заміщений одним або більш заступниками, обраними з групи, що включає -ОН, -ОСНз, -ІЧНг, ІЧНСОСНз, -SH, і -СНз, або феніл, конденсований з 5-6-членним гетероциклом, і найбільш переважно, Е - це феніл, заміщений -NH2 (переважно у метаабо пара-положенні), 4 14 54392 2 ступниками, обраними з групи, що включає -OR , 2 2 2 2 C(O)-NH-R , -S(O) n -N[R ) (R ), Het, -CN, -SR , 2 CO 2 R, -N (R )-C(O)-(R ), кожен п незалежно дорівнює 1 або 2, кожен D і D' незалежно обраний з групи, що 6 включає R , C1-C5 алкіл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, об2 6 6 раними з -OR , -R , -O-R і R , С2-С4алкеніл, який може бути необов'язково заміщений одною або кількома групами, обраними з групи, що включає 2 3 6 6 OR , -R , -O-R і R , Сз-Сбкарбоцикл, який може бути необов'язково заміщений або конденсований 6 з R , і Сб-СбЦиклоалкеніл, який може бути необо6 в'язково заміщений або конденсований з R , переважно, кожен D представляє, незалежно, d Сбалкіл, який може бути необов'язково заміщений одною або більш Het, більш переважно, D - це d Сбалкіл, який може бути необов'язково заміщений одною групою, обраною з Сє-Сюарилу і СзСбЦиклоалкілу, ще більш переважно, коли D обраний із бензилу, ізобутилу, циклопентилметилу і циклогексилметилу, і найбільш переважно, коли D представляє бензил або ізобутил, переважно, кожен D' незалежно обраний з групи, що включає d С4алкіл, необов'язково заміщений R , більш переважно, D' обраний з групи, що включає Сі-С4алкіл, необов'язково заміщений одним 3 - 6-членним карбоциклом або одним 5-6-членним гетероциклом, найбільш переважно, D' обраний з групи, що включає ізобутил, циклопентилметил і циклогексил метил, кожен R незалежно обраний з групи, що включає -OR2, -C(O)-NHR 2 -S(O) 2 -NHR 2 галоген, N(R 2 )-C(O)-(R 2 ) і -CN, кожен R5 незалежно обраний з групи, що включає Н і Сі-С4алкіл, необов'язково заміщений арилом, переважно, кожен R5 обраний з групи, що включає Н і С1-С4 алкіл, і кожен R6 незалежно обраний з групи, що включає арил, карбоцикл або гетероцикл, де вказані карбоцикл або гетероцикл можуть бути необов'язково заміщені одною або більш групами, обраними з групи, що включає оксо, -OR , -R5, N(R 5 )(R 5 ) N(R 5 )-C(O)-R 5 , -R 5 -OH, -CN, -CO 2 R 5 , C(O)-N(R )(R ), галоген і CF3, переважно, кожен R6 незалежно обраний з групи, що включає 3-6членний карбоцикл або 5-6-членний гетероцикл, де вказані гетероцикл і карбоцикл можуть бути необов'язково заміщені одною або більш групами, обраними з групи, що включає оксо, -OR , -R5, N(R 5 )(R 5 ), -N((R 5 )-C(O)-R 5 , -R 5 -OH, -CN, -CO 2 R 5 , 5 5 C(O)-N(R )(R ) галоген і CF3 Якщо не обумовлено інакше, термін "[змінна], як визначено у формулі І," відноситься до визначень, що вказані безпосередньо вище Переважні сполуки формули І містять сполуки, що мають принаймні одну змінну, що визначається як переважне, більш переважне, ще більш переважне або найбільш переважне визначення, вказане вище Більш переважні сполуки формули І містять сполуки, що мають принаймні дві-три ЗМІННІ, що визначаються незалежно як переважні, більш переважні, ще більш переважні або найбільш переважні визначення, вказані вище Найбільш переважні сполуки формули І містять сполуки, що мають принаймні чотири-п'ять змінних, що визначаються незалежно як переважні, більш переважні, ще більш переважні або найбільш переважні визначення, вказані вище Таблиця 1 ілюструє переважні сполуки даного винаходу І. 6 Ь-Г\, \ І "і! у, -си, -4 V —f 4— N COc Htf V-c H f~\ 3 ! °* _~ f~\ 15 54392 16 CHj - V \ V-СИ) —Є \— NHCOCHj -СЦ, 13 IM S чи S у— с S —CH,—P H -b \ O/ • У~ СИ, em CH, p )-Cib -си, CK, V-CK, -Сій —CH, CH, C H Q V - C H , ) —О о —f V-гакоа!, s !M О S 15П І35 S ц„ Я \-tntCOCH, оHOJ —-CH f \C H & \ D m V—СЯ2 Я w Д -CH,-/ I*S —f — —NH f \ HJ C O C . .a -си, -CH, o CH, . 7 N си, уя ев, -CH,-/ \ -CH, ЇМ S V s / s i IJI )—сні -CH, И5 S 41, CHj •cm 17 54392 18 m s цю п л —аь~/ -СИ,-/ CH, \ -о ^ V-cic, -CJb -V T» -о > X » 4 / s па s ^ \ > -оьч \-ra -Ofc f ~ \ — /\ M/ \ —/ Q ^^ СКІ V-CH, СИ) V-сіь Ob ! J ~ \ ^j—а -Q» - f H ^ — j^ 4 } - / \ - / \ Ob —CH, 5 Я,-/ • - o \-0CH, VBKSB/ Й \ 19 4 XS S чга СИ, к* s т СЯ) \ 54392 „„ ----^ „, ^ v - ^ і -оь-Г ї —Ofa—V УЛ-О ., .. —CKl S «n y \ C] H -Ob & = / 4 20 т .... Й—$L Ч™ ' w —СН,—{» » ин \ к-—, -ah-/ -f , — ^ -сн,-/ З» S i^n Д -CHi~/ \ к-н л Й \ / . ~/ ^ \ OK Cj УДК./ -™~^ -Cib—{ \ N-Cft, , V-OK -од-/ V-OH \ = / - 4 \ \-..,.I..J Д \ -ОІЬ W / ЭЯ S ^n V-NM, /r-ft , 4 = / / — \ Л ^ " \=J S о Г Д