Фармацевтична композиція для внутрішньом’язової ін’єкції, що містить локсопрофен

1. Фармацевтична композиція для внутрішньом'язової ін'єкції, що містить від 2% до 20% локсопрофену, що описується такою формулою 2 (11) 1 3 76097 4 кування ревматоїдного артриту, деформівного Spring, pp.151-155 (1983)]. Цей фермент піддає артриту, люмбосакральної деформації, адгезивнометаболічному перетворенню натрійлоксопрофену го капсуліту і шийно-плечового синдрому. Відомою на транс-ОН-метаболіт, що демонструє сильний є також ефективність цього медикаменту у заспопротизапальний, болезаспокійливий ефект. Про коюванні післяопераційних і післятравматичних цей фермент відомо також, що він існує на поверболів, а також болів після видалення зубів. Сьогохні шкіри, виказуючи еквівалентний фармакологічдні він знаходить широке застосування у формі ний ефект [Патент США №4,740,374 (26 квітня таблеток для внутрішнього споживання. 1988]. З погляду на це, пероральні препарати Цей медикамент викликає менші гастроентетаблетки з локсопрофеном або його фармацевтиричні розлади порівняно з будь-якими іншими чно прийнятною сіллю як активним інгредієнтом NSAID пропіонокислотного типу, але все ж дає такі знайшли широке промислово-комерційне розпопобічні ефекти, як гастроентеричні розлади і виравсюдження (Loxonin або Loxfen). Останнім часом зки травних органів при довготривалому вживанні. ведуться також дослідження зовнішніх форм заЗ цієї причини останнім часом було проведено стосування цих препаратів - адгезивних і лейкопдекілька досліджень з метою створення трансдерластирних форм. Що ж стосується внутрішньом'ямальних препаратів з цим медикаментом і, зокрезової ін'єкції цього медикаменту, то публікацї з ма, адгезивних препаратів пролонгованого звільцього питання на сьогоднішній день відсутні. нення [PCT/JP1997/02936, Заявка на патент Кореї Як зазначалося вище, внутрішнє споживання №98-41351 (01 жовтня 1998), Патент США розроблених дотепер препаратів локсопрофену у №4,740,374 (26 квітня 1988p.), PCT/WO95/16440 випадках важкої оральної абсорбції та гастроенте(22 червня 1995p.), заявка на патент Кореї №96ричних розладів зв'язане з певними труднощами. 38430 (05 вересня 1996р.)]. Такі трансдермальні Але лейкопластирна форма цього медикаменту препарати мають ту перевагу, що вони дозволяпоки що не була достатньо широко і повно досліють пом'якшити побічні ефекти або незручності від джена. Трансдермальні препарати локсопрофену введення препаратів внутрішнього вживання у повинні містити також багато таких допоміжних пацієнтів, що мають труднощі з оральною абсорбагентів, як підсилювачі проникнення, а отже моцією або потребують довготривалого вживання жуть викликати такі побічні ефекти, як висипи на медикаментів. Проте, такі препарати подібно добшкірі. Крім того, при довготривалій адгезії на відре відомим адгезивним препаратам повинні також повідних ділянках тіла вони можуть викликати такі містити полімери, а отже можуть викликати висипи форми дискомфорту, як обмеження руху. Зокрема, на шкірі, зумовлені довготривалою адгезією, або оскільки запалення і болі найчастіше виникають на шкірну алергію, наприклад, свербіж, коросту, тощо. ділянках суглобів, застосування лейкопластирної Вони викликають у пацієнтів також інші побічні форми для підшкірної абсорбції матиме, очевидно, ефекти, наприклад, дискомфорт при русі. Крім численні проблеми щодо безперервного забезпетого, навіть якщо швидкість абсорбції медикаменчення бажаних фармакологічних ефектів, наприту крізь шкіру можна було б регулювати, він все клад, через те, що вони легко відстають від шкіри одно потребував би довгого часу для досягнення внаслідок руху суглобу. бажаного терапевтичного ефекту, що зумовлюєтьТаким чином, виникає потреба у створенні нося різницею у швидкості трансдермальної абсорбвого препарату локсопрофену, який би міг застоції та абсорбованій кількості медикаменту, зумовсовуватися також до пацієнтів, котрі мають трудленою з одного боку болем, а з іншого - фізичною нощі з оральною абсорбцією, і який дозволив би конституцією пацієнтів. Таким чином, трансдермаусунути перешкоди, зумовлені трансдермальним льні препарати мають той недолік, що вони не застосуванням. можуть використовуватися в таких випадках швидЗ метою створення нового препарату локсопкої медичної допомоги, як заспокоювання сильних рофену авторами винаходу були проведені широкі болів. дослідження. В результаті було виявлено, що наМеханізм реакції натрійлоксопрофену відрізтрійлоксопрофен здатний давати чудовий протиняється від такого у кетопрофену й ібупрофену запальний, болезаспокійливий ефект не тільки на загальновідомих NSAID пропіонокислотного типу. шкіру, але також на м'язи через перетворення на Натрійлоксопрофен характеризується чудовим транс-ОН-метаболіт кетонредуктазою. Виходячи з протизапальним, болезаспокійливим ефектом, цього, автори винайшли, що внутрішньом'язова зумовленим гальмівною дією на біосинтез простаін'єкція локсопрофену може також застосовуватигландину - каузального агента запалення і болю. ся до пацієнтів, які мають труднощі з оральною Отже натрійлоксопрофен є промедикаментом, абсорбцією. Крім того, було знайдено, що новий який перетворюється in vivo на транс-ОНпрепарат має еквівалентний пероральним препаметаболіт, тобто на 2-[пара-(транс-2ратам або вищий ніж у них болезаспокійливий гідроксициклопентил)феніл]пропіонову кислоту в ефект навіть за менших споживаних кількостей, а процесі метаболізму кетонредуктазою при перодія його є швидшою і не супроводжується побічральному прийомі. Цей метаболіт виказує чудовий ними ефектами, що мають місце при застосуванні протизапальний, болезаспокійливий ефект внасліпероральних препаратів. На цьому ґрунті і був док гальмівної дії на циклооксигеназу - простагластворений даний винахід. ндинсинтетазу [Matsuda et al., Japanese Journal of Отже даний винахід стосується фармацевтичInflammation, Vol.2, No.3, Summer, pp.263-266 ної композиції для внутрішньом'язової ін'єкції, кот(1983)]. Кетонредуктаза розподіляється, головним ра (композиція) як активний інгредієнт містить локчином, у печінці або нирках [Tanaka et al., сопрофен, описуваний такою формулою: Japanese Journal of Inflammation, Vol.3, No.3, 5 76097 6 мати як зневоднену, так і гідратовану форму. Як стабілізатор відповідно до даного винаходу можна застосовувати піросульфіт натрію, бісульфіт наабо його фармацевтично прийнятну сіль. трію (NaHSO3), метабісульфіт натрію (Na2S2O3) У кращому варіанті здійснення фармацевтичабо етилендіамінтетраоцтову кислоту. Солюбіліно прийнятною сіллю локсопрофену є натрійлокзувальною добавкою може служити основа, насопрофен. приклад, гідроксид натрію (NaOH), бікарбонат наНижче винахід розглядається більш докладно. трію (NаНСО3), карбонат натрію (Na2CO3) і Як зазначалося вище, локсопрофен або його фагідроксид калію (KОН), або ж кислота, наприклад, рмацевтично прийнятна сіль при внутрішньому соляна кислота (НСІ) або оцтова кислота вживанні абсорбується в гастроінтестинальному (СН3СООН). тракті в інактивованих формах. Після цього вони У кращому варіанті здійснення препарат за перетворюються на транс-ОН-метаболіти під дією даним винаходом має форму розчину з рН у мекетонредуктаз у печінці або нирках, створюючи жах від 3,5 до 7,5 або порошку, приготованого чудовий протизапальний, болезаспокійливий шляхом стерилізації і сушки виморожуванням. ефект. Вони перетворюються також на транс-ОНКонцентрація активного інгредієнту при цьому знаметаболіти під дією кетонредуктаз на шкірі, викаходиться в межах від 2% до 20%. зуючи такий самий ефект. Однак авторами винаНа Фіг.1 показаний порівнювальний графік роходу було знайдено, що у м'язах ці речовини також зподілу концентрації медикаменту -локсопрофену перетворюються на транс-ОН-метаболіти кетону формі таблеток і внутрішньом'язових ін'єкцій - у редуктазами, даючи подібний ефект, зокрема, екплазмі крові. вівалентний або вищий, ніж у таблеток, навіть при Нижче розглянуто приклади, які дозволяють кількостях 1/2-2/3 від кількості таблеток. Крім того, краще зрозуміти сутність даного винаходу. Зрозуперше, що потребується у загальному випадку при міло, що зазначені тут матеріали і результати екслікуванні пацієнтів, котрі страждають від болів, є периментів мають виключно ілюстративне спрязабезпечення протизапального, болезаспокійливомування і жодною мірою не обмежують даного го ефекту. Внутрішньом'язова ін'єкція за даним винаходу, рамки якого повністю визначені наведевинаходом забезпечує також швидку дію, що заною нижче формулою винаходу. довольняє цій вимозі. Приготування розчину для ін'єкцій Винаходом пропонується підходящий для внуПриклад 1 трішньом'язових ін'єкцій препарат локсопрофену, Натрійлоксопрофен і піросульфіт натрію були який дозволяє вирішити проблеми з побічними розчинені в дистильованій воді для ін'єкції. Розчин ефектами пероральних препаратів, таких як табстерилізували при високій температурі у вакуумі і летки, тобто обмеження у застосуванні до пацієнзаливали в 1мл ампулу для виконання внутріштів, що мають труднощі з оральною абсорбцією ньом'язової ін'єкції (Таблиця 1). або отримують гастроентеричні розлади при довготривалому вживанні. Водночас цей препарат Таблиця 1 дозволяє вирішити проблеми з побічними ефектами від препаратів зовнішнього застосування, наСклад 1мл препарату приклад, дискомфорту при застосуванні, шкірної локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції алергії, тощо. Особливо вигідним він є при застосуванні до пацієнтів, що потребують швидкого фаІнгредієнти Вміст рмакологічного ефекту. Натрійлоксопрофен 6,81% (мас/об.) З належним прописуванням препарату за даПіросульфіт натрію 0,2% (мас/об.) Дистильована вода для ін'єкцій до 1мл ним винаходом не виникає жодних труднощів. Для забезпечення стабільності при зберіганні препарату можна застосовувати придатний до ін'єкцій водПриклад 2 ний розчин кислоти або буфер (наприклад, фосНатрійлоксопрофен і піросульфіт натрію були фатний), який, регулюючи рН препарату, надає розчинені у дистильованій воді для ін'єкції. До розін'єкційній системі високої фізичної і хімічної стабічину для встановлення його рН на рівень 6 додали льності. розбавлену соляну кислоту. Одержаний в резульЗокрема, препарат за даним винаходом можна таті розчин стерилізували при високій температурі готувати шляхом розчинення локсопрофену або у вакуумі або шляхом асептичної фільтрації і зайого фармацевтично прийнятної солі у воді для ливали в 1мл ампулу для виконання внутрішньоін'єкцій у комбінації зі стабілізатором або солюбілім'язової ін'єкції (Таблиця 2). зувальною добавкою і стерилізації одержаного Таблиця 2 розчину, наприклад, при високій температурі у вакуумі або шляхом асептичної фільтрації. Як воСклад 1мл препарату ду для ін'єкцій можна використовувати дистильолоксопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції вану воду або буфер, наприклад, фосфатний буфер або цитратний буфер на основі Інгредієнти Вміст натрійдигідрофосфат (NaH2PO4)-лимонної кислоти Натрійлоксопрофен 6,81% (мас/об.) з рН у межах від 3,5 до 7,5. Цей фосфат може маПіросульфіт натрію 0,1% (мас/об.) ти форму натрієвої або калієвої солі, бути безводДистильована вода для ін'єкцій до 1мл ним або гідратом, а лимонна кислота також може Розбавлена соляна кислота скільки потрібно (рН6) 7 76097 8 Приклад 3 лимонної кислоти у дистильованій воді для ін'єкції Натрійлоксопрофен і піросульфіт натрію були були розчинені дигідрофосфатдодекагідрат натрію розчинені у дистильованій воді для ін'єкції. До розі лимонна кислота. У приготованому таким чином чину для встановлення його рН на рівень 5 додали буферному розчині були розчинені натрійлоксопрозбавлену соляну кислоту. Одержаний в резульрофен і піросульфіт натрію. Одержаний у результаті розчин стерилізували при високій температурі таті розчин стерилізували при високій температурі у вакуумі або шляхом асептичної фільтрації і зау вакуумі або шляхом асептичної фільтрації і заливали в 1мл ампулу для виконання внутрішньоливали в 1мл ампулу для виконання внутрішньом'язової ін'єкції (Таблиця 3). м'язової ін'єкції (Таблиця 6). Таблиця 3 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Натрійлоксопрофен Піросульфіт натрію Дистильована вода для ін'єкцій Розбавлена соляна кислота Вміст 6,81% (мас/об.) 0,1% (мас/об.) до 1мл скільки потрібно (рН5) Приклад 4 Натрійлоксопрофен і метабісульфіт натрію були розчинені у дистильованій воді для ін'єкції. До розчину для встановлення його рН на рівень 4 додали розбавлену соляну кислоту. Одержаний в результаті розчин стерилізували при високій температурі у вакуумі або шляхом асептичної фільтрації і заливали в 1мл ампулу для виконання внутрішньом'язової ін'єкції (Таблиця 4). Таблиця 4 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Вміст Натрійлоксопрофен 6,81% (мас/об.) Метабісульфіт натрію (Na2S2O5) 0,2% (мас/об.) Дистильована вода для ін'єкцій до 1мл Розбавлена соляна кислота скільки потрібно (рН4) Приклад 5 Для приготування фосфатного буферного розчину з величиною рН6,5 у дистильованій воді для ін'єкції були розчинені дигідрофосфат калію і гідроксид натрію. У приготованому таким чином буферному розчині були розчинені натрійлоксопрофен і піросульфіт натрію. Одержаний в результаті розчин стерилізували при високій температурі у вакуумі або шляхом асептичної фільтрації і заливали в 1мл ампулу для виконання внутрішньом'язової ін'єкції (Таблиця 5). Таблиця 5 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Натрійлоксопрофен Піросульфіт натрію Дигідрофосфат калію (КН2РО4) Гідроксид натрію (NaOH) Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,81% (мас/об.) 0,2% (мас/об.) 0,68% (мас/об.) 0,06% (мас/об.) до 1мл Приклад 6 Для приготування цитратного буферного розчину з рН5,4 на основі натрійдигідрофосфату і Таблиця 6 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Вміст Натрійлоксопрофен 6,81% (мас/об.) Піросульфіт натрію 0,2% (мас/об.) Дигідрофосфатдодекагідрат натрію 1,45% (мас/об.) (NaH2PO4-12H2O) Лимонна кислота 0,53% (мас/об.) Дистильована вода для ін'єкцій до 1мл Приклад 7 Для приготування фосфатного буферного розчину з рН6,8 у дистильованій воді для ін'єкції були розчинені дигідрофосфат калію і безводний моногідрофосфат натрію. У приготованому таким чином буферному розчині були розчинені натрійлоксопрофен і піросульфіт натрію. Одержаний у результаті розчин стерилізували при високій температурі у вакуумі і заливали в 1мл ампулу для виконання внутрішньом'язової ін'єкції (Таблиця 7). Таблиця 7 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Вміст Натрійлоксопрофен 6,81% (мас/об.) Піросульфіт натрію 0,2% (мас/об.) Дигідрофосфат калію (КН2РО4) 0,34% (мас/об.) Безводний моногідрофосфат натрію 0,34% (мас/об.) (№гНРО4) Дистильована вода для ін'єкцій до 1мл Приклад 8 Для приготування фосфатного буферного розчину з рН7,0 у дистильованій воді для ін'єкції були розчинені дигідрофосфат калію і гідроксид натрію. У приготованому таким чином буферному розчині були розчинені натрійлоксопрофен і піросульфіт натрію. Одержаний у результаті розчин стерилізували при високій температурі у вакуумі і заливали в 1мл ампулу для виконання внутрішньом'язової ін'єкції (Таблиця 8). Таблиця 8 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Натрійлоксопрофен Піросульфіт натрію Дигідрофосфат калію (КН2РО4) Гідроксид натрію (NaOH) Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,81% (мас/об.) 0,2% (мас/об.) 0,68% (мас/об.) 0,12% (мас/об.) до 1мл 9 76097 10 Приклад 9 ли розчинені дигідрофосфат калію і гідроксид наДля приготування фосфатного буферного ротрію. У приготованому таким чином буферному зчину з рН7,4 у дистильованій воді для ін'єкції бурозчині були повністю розчинені манітол, натрійли розчинені дигідрофосфат калію і гідроксид налоксопрофен і піросульфіт натрію. Одержаний у трію. У приготованому таким чином буферному результаті розчин піддали асептичній фільтрації і розчині були розчинені натрійлоксопрофен і пірозалили у флакон. Далі вміст флакону піддали сусульфіт натрію. Одержаний у результаті розчин шці виморожуванням, у результаті чого був отристерилізували при високій температурі у вакуумі і маний сухий порошковий продукт. Перед застосузаливали в 1мл ампулу для виконання внутрішванням продукту до флакону влили 1мл ньом'язової ін'єкції (Таблиця 9). дистильованої води із окремої тари, суміш перемішали до повного розчинення і, таким чином, Таблиця 9 утворення препарату для внутрішньом'язових ін'єкцій (Таблиця 12). Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Натрійлоксопрофен Піросульфіт натрію Дигідрофосфат калію (КН2РО4) Гідроксид натрію (NaOH) Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,81% (мас/об.) 0,4% (мас/об.) 0,68% (мас/об.) 0,16% (мас/об.) до 1мл Приклад 10 У дистильованій воді для ін'єкції були розчинені натрійлоксопрофен, піросульфіт натрію і манітол. Розчин стерилізували при високій температурі у вакуумі і заливали в 1мп ампупу дпя виконання внутрішньом'язової ін'єкції (Таблиця10). Таблиця 10 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Натрійлоксопрофен Піросульфіт натрію Манітол Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,81% (мас/об.) 0,4% (мас/об.) 5,0% (мас/об.) до 1мл Приготування порошку для ін'єкцій Приклад 11 У дистильованій воді для ін'єкції були розчинені натрійлоксопрофен і манітол. Розчин піддали асептичній фільтрації і влили у флакон. Далі вміст флакону піддали сушці виморожуванням, у результаті чого був отриманий сухий порошковий продукт. Перед застосуванням продукту до флакону влили 1 мл дистильованої води із окремої тари, суміш перемішали до повного розчинення і, таким чином, утворення препарату для внутрішньом'язових ін'єкцій (Таблиця 11). Таблиця 11 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Натрійлоксопрофен Піросульфіт натрію Манітол Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,81% (мас/об.) 0,4% (мас/об.) 20,0% (мас/об.) до 1мл Приклад 12 Для приготування фосфатного буферного розчину з рН6,5 у дистильованій воді для ін'єкції бу Таблиця 12 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Натрійлоксопрофен Піросульфіт натрію Дигідрофосфат калію (КН2РО4) Гідроксид натрію (NaOH) Манітол Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,81% (мас/об.) 0,4% (мас/об.) 20,0% (мас/об.) 0,06% (мас/об.) 25,0% (мас/об.) до 1мл Приклад 13 Для приготування розчину об'ємом 1мл у дистильованій воді для ін'єкції були розчинені локсопрофен і бікарбонат натрію. До розчину добавили піросульфіт натрію, і суміш перемішали до повного розчинення. Одержаний у результаті розчин піддали асептичній фільтрації і залили у флакон. Далі вміст флакону піддали сушці виморожуванням, у результаті чого був отриманий сухий порошковий продукт. Перед застосуванням продукту до флакону влили 1 мл дистильованої води із окремої тари, суміш перемішали до повного розчинення і, таким чином, утворення препарату для внутрішньом'язових ін'єкцій (Таблиця 13). Таблиця 13 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Локсопрофен Піросульфіт натрію Бікарбонат натрію (NaНСО3) Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,25% (мас/об.) 0,4% (мас/об.) 2,13% (мас/об.) до 1мл Приклад 14 Для приготування розчину об'ємом 1мл у дистильованій воді для ін'єкції були розчинені локсопрофен і гідроксид натрію. До розчину добавили піросульфіт натрію, і суміш перемішали до повного розчинення. Одержаний у результаті розчин піддали асептичній фільтрації і залили у флакон. Далі вміст флакону піддали сушці виморожуванням, у результаті чого був отриманий сухий порошковий продукт. Перед застосуванням продукту до флакону влили 1мл дистильованої води із окремої тари. Суміш перемішали до повного розчинення і, таким чином, утворення препарату для внутрішньом'язових ін'єкцій (Таблиця 14). 11 76097 Таблиця 14 Склад 1мл препарату локсопрофену для внутрішньом'язової ін'єкції Інгредієнти Локсопрофен Піросульфіт натрію Гідроксид натрію (NaOH) Дистильована вода для ін'єкцій Вміст 6,25% (мас/об.) 0,4% (мас/об.) 2,13% (мас/об.) до 1мл Експеримент 1. Порівняння концентрацій локсопрофену у плазмі крові пацюків після вживання препарату у формі таблеток і внутрішньом'язових ін'єкцій. Було проведене порівняння та оцінка концентрацій локсопрофену у плазмі крові самок пацюків породи SD 6-тижневого віку без специфічного патогенезу після внутрішньом'язових ін'єкцій препарату, приготованого згідно з Прикладом 1, і прийому таблеток локсопрофену, виготовлених фармакологічним виробництвом (контрольний локсонін). У контрольній групі препарат уводили піддослідним тваринам перорально однократною дозою 10мг/кг. В експериментальній групі препарат уводили шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій однократною дозою 5мг/кг. Кров у тварин відбирали для аналізу на 2, 5, 10, 20, 30, 60, 120 і 180 хвилинах після введення препарату. Далі проводили аналіз концентрацій медикаменту в плазмі крові. Аналіз показав такі результати щодо зміни концентрації локсопрофену (мкг/л) у часі (хвилини). Таблиця 15 Порівняння концентрацій локсопрофену у плазмі крові після вживання препарату у формі таблеток і внутрішньом'язових ін'єкцій Концентрація медика- Концентрація медиЧас, хви- мент-ту в плазмі після камент-ту в плазмі лини внутрішньом'язових ін'єк- після прийому табцій, мкг/мл леток, мкг/мл 2 4,0 4,1 5 4,5 5,5 10 5,6 5,8 20 6,5 7,4 60 5,4 6,5 120 4,1 5,0 180 2,8 3,7 Як можна бачити в Таблиці 15, оскільки внутрішньом'язові ін'єкції робилися з дозою приблизно 50% від дози таблетованого препарату, концентрація медикаменту в плазмі крові була трохи меншою, ніж після прийому таблеток. Але криві концентрації медикаменту в плазмі крові тварин експериментальної і контрольної груп були подібними одна до одної (Фіг.1). Експеримент 2. Тест на стабільність препарату для внутрішньом'язових ін'єкцій Були досліджені зразки препаратів локсопрофену для внутрішньом'язових ін'єкцій, приготованих згідно з Прикладом 1 і витриманих за кімнатної температури, температур 50° і 60°С протягом 1, 3 і 4 тижнів відповідно. 12 Вимірювання вмісту медикаменту і величин рН у цих препаратів дали такі результати (див. Таблиця 16). Таблиця 16а Зміна вмісту медикаменту в препаратах локсопрофену для внутрішньом'язових ін'єкцій Температура зберігання Кімнатна т-ра 50°С 60°С На початку 1 тиждень досліджень 100,1% 99,8% 99,6% 98,6% 99,6% 100,1% 3 тижні 4 тижні 99,7% 99,5% 99,3% 99,9% 99,8% 98,9% Таблиця 16b Зміна величини рН препаратів локсопрофену для внутрішньом'язових ін'єкцій Температура зберігання Кімнатна т-ра 50°С 60°С На початку 1 тиждень 3 тижні 4 тижні досліджень 6,46 6,43 6,43 6,42 6,44 6,44 6,44 6,44 6,44 6,44 6,44 6,45 По результатах, наведених у Таблиці 16, добре видно, що як вміст медикаменту, так і величина рН препарату локсопрофену для внутрішньом'язових ін'єкцій були стабільними і не зазнавали суттєвих змін. Експеримент 3. Порівняння дії локсопрофену, споживаного у формі таблеток і внутрішньом'язових ін'єкцій, на набряк задньої кінцівки пацюка. 1) Піддослідні тварини. Самці пацюків породи SD віком більше 6 тижнів без специфічного патогенезу. 2) Випробуваний матеріал і дози препарату, що уводився піддослідним тваринам. Як речовину, що викликала виникнення набряку, використовували 1% лямбда-карагенан IV типу (фірма Sigma Co.), який уводили шляхом підшкірної ін'єкції у нижню частину лапи пацюка. Натрійлоксопрофен готували у формі 5мг/2мл і 10мг/10мл розчинів для вутрішньом'язових ін'єкцій з фосфатним буфером згідно зі способом, описаним у Прикладі 5. Приготовані препарати вводили шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій з дозою 5мг/2мл/кг і перорально з дозою 10мг/мл/кг, відповідно. 3) Методика випробувань і обчислювальна формула. На ділянці гомілковостопного суглобу лівої задньої кінцівки пацюка була помічена стандартна точка, після чого за допомогою плетизмометра (фірми Hugo Sacks & Coulbourn) був виміряний об'єм стопи перед уведенням препарату. Випробувані препарати уводилися пацюкам шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій і перорально. Через 20 хвилин у ліву задню кінцівку пацюка шляхом внутрішньом'язової ін'єкції уводили 1% карагенан дозою 0,1мл на тварину. Через 2 години 30 хвилин вимірювали об'єм стопи тварини і обчислювали ступінь набряку і ступінь інгібування набряку за допомогою таких формул: ступінь набряку (%) = [(набряк стопи після ін'єкції речовини, що викликає набряк, - набряк стопи перед ін'єкцією речовини, що викликає набряк)/набряк стопи перед ін'єкцією речовини, що 13 76097 14 ною групами оцінювалася за методикою ANOVA. викликає набряк] 100; Результати цієї оцінки показали, що інгібування ступінь інгібування набряку (%) =100-[середній набряку знаходилося на рівні р