Композиція негайного та безперервного вивільнення парацетамолу

1. Фармацевтична композиція у вигляді двошарової таблетки, яка має фазу негайної дії та фазу пролонгованої дії парацетамолу, доза зазначеної композиції містить від 600 до 700 мг парацетамолу, і в якій фаза пролонгованої дії містить від 55 до 90 % парацетамолу від його загальної маси, а фаза негайної дії – від 10 до 45 % парацетамолу від його загальної маси, та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що має такий профіль розчинення парацетамолу in vitro (визначений за допомогою пристрою USP типу III, корзиною зі зворотно-поступальним рухом, з 250 мл 0,1 М НСl при температурі 37 0С зі швидістю циклу 15 рухів/хв): • 30-48 % вивільняється через 15 хвилин, • 56-75 % вивільняється через 60 хвилин, • більше ніж 85 % вивільняється через 180 хвилин. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється таким профілем розчинення in vitro: • 35 – 47 % вивільняється через 15 хвилин • 58 - 73 % вивільняється через 60 хвилин • більше ніж 90% вивільняється через 180 хвилин. 3. Композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється таким профілем розчинення in vitro: • 38 – 44 % вивільняється через 15 хвилин • 62 – 70 % вивільняється через 60 хвилин • більше ніж 95 % вивільняється через 180 хвилин. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що парацетамол присутній в кількості 630-680 мг в одиниці дозування. 2 (19) 1 3 Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить N-ацетил-р-амінофенол, відомий як парацетамол, ацитамінофен та АРАР (далі як парацетамол). Зокрема, винахід відноситься до композиції безперервного вивільнення парацетамолу, що має особливий фармакокінетичний профіль. Парацетамол є знеболювальним та жарознижуючим засобом, який широко використовують в медичних рецептах, часто в комбінації з іншими біологічно активними сполуками. Відомо, що період дії парацетамолу триває 1,9-2,5 годин. Його поглинання після перорального уведення таблеток з негайним вивільненням, охарактеризовано пасивним поглинанням з високою біодоступністю (80%) та максимальною концентрацією у плазмі, що швидко досягається (tmax 30-90 хвилин). Ці характеристики визначають звичайну схему прийому 1000мг ліків протягом кожних 4-6 годин. Хоча цей режим є прийнятним при короткотривалому лікуванні гострого болю, він стає незручним при довготривалому лікуванні субхронічного або хронічного болю. Тому, безперервне вивільнення парацетамолу може покращити життя пацієнта, зменшуючи кількість доз вживання та забезпечення стійких рівнів медикаменту в крові як визначено концентраціями медикаменту у плазмі або сироватці. Продукт парацетамолу, призначений для перорального уведення, повинен складатися з достатньої кількості парацетамолу для вживання щоденної дози близької до максимальної, тобто дві таблетки вживають три рази на день, приблизно по 600мг-667мг в таблетці. Такий продукт описано в ЕР-А-305051 (McNeil Inc), який розкриває двошарову таблетку безперервного вивільнення, яка містить 650мг або 667мг парацетамолу. Такий попередній опис показав, що таблетки містять однакову кількість парацетамолу в шарі негайного вивільнення та в шарі безперервного вивільнення. Шар безперервного вивільнення забезпечено матрицею, яка включає суміш гідроксіетилцелюлози та полівініл-піролідину. McNeil Inc випускає таку двошарову таблетку як Tylenol Extended Relief. Безперервне вивільнення при пероральному вживанні призначеного для уведення парацетамолу, повинно також забезпечувати всі переваги негайного вивільнення парацетамолу та безперервну дію. Тому, ідеальний продукт безперервного вивільнення парацетамолу при пероральному вживанні повинен бути придатним при лікуванні такого гострого болю, як зубний біль або головний біль та хронічного болю, наприклад, болю, пов'язаного з артритом. Одна потенційна завада композиції, це те, що композиція містить більше стандартної дози парацетамолу (500мг) є випадкове або навмисне передозування. За таких обставин при вживанні композиції безперервного вивільнення буде поглинатися більше парацетамолу в порівнянні зі звичайною композицією негайного вивільнення при будь-якій кількості доз, тобто таблеток. Це може мати важливе значення для пацієнта при передозуванні, 76417 4 особливо, якщо велика доза була прийнята перед початком рятувальної терапії. Тому було б краще, щоб дозована одиниця (наприклад, таблетка) відповідала мінімальній кількості парацетамолу в перші декілька годин призначеного дозування. Тому корисна композиція безперервного вивільнення повинна мати нижче значення Сmах (бажано на 20% нижче), ніж звичайна композиція негайного вивільнення, що було б індикативним стосовно нижчої початкової дії. Один з можливих наслідків створення продукту парацетамолу для перорального вживання, призначеного для зниженої Сmах та більш повільної швидкості поглинання, полягає в тому, що ступінь поглинання також може бути зменшено, що могло б далі призвести до субтерапевтичних системних рівнів ліків протягом 6-8 годин після дозування, тобто попередження передчасної болі перед уведенням наступної дози. Однією з наступних переваг розробленого продукту з нижчим рівнем Сmах та більш повільною швидкістю поглинання, де ступінь поглинання посуті є повним (як доведено еквівалентною дозою виправленою AUC (площею під кривою), у порівнянні з таблетками негайного вивільнення, полягає у тому, що повинна бути підтримка терапевтичних рівнів парацетамолу в плазмі протягом тривалих періодів наступного дозування, а відтак знеболювання, довше ніж звичайні таблетки або капсули негайного вивільнення. Крім того, в результаті зменшеного рівня Сmах, системні рівні парацетамолу ймовірно залишаться на більш постійних рівнях, таким чином надаючи користь пацієнту. При тому, що така композиція повинна мати нижчий рівень Сmах в порівнянні зі звичайною композицією негайного вивільнення, все ще бажано мати швидкий початок дії, тому початкові рівні медикаменту в плазмі повинні бути швидко досягнути (бажано протягом 30 хвилин) та підтримуватися на терапевтичних рівнях більше 3мг/мл протягом щонайменше 1,3 годин та бажано на 1,5 години довше ніж при застосуванні стандартної таблетки або капсули негайного вивільнення. До того ж ступінь поглинання повинен бути еквівалентним по відношенню до звичайної композиції негайного вивільнення. Крім того, при багаторазовому дозуванні композиції безперервного вивільнення, стійкий стан рівнів парацетамолу в плазмі повинен бути більш постійним ніж той, що був досягнутий після багаторазового дозування звичайною композицією негайного вивільнення. Придатною величиною коливання концентрацій плазми є індекс коливання (ІК), який визначається як (Сmах-Сmin)/Ссреднє. Низьку величину ІК (при 85% вивільнено через 180 хвилин. маси, а фаза негайного вивільнення складає від Переважно профіль розчинення in vitro має 20 до 40% парацетамолу по відношенню до його наступні обмеження: загальної маси. Ще краще, фаза безперервного - 35-47% вивільнено через 15 хвилин вивільнення складає від 65 до 75% парацетамолу - 58-73% вивільнено через 60 хвилин по відношенню до його загальної маси та фаза - >90% вивільнено через 180 хвилин. негайного вивільнення складає від 25 до 35% паКраще, профіль розчинення in vitro має настурацетамолу по відношенню його до загальної пні обмеження: маси. - 38-44% вивільнено через 15 хвилин Композиції даного винаходу звичайно будуть - 62-70% вивільнено через 60 хвилин містити щонайменше один фармацевтично прийн- >95% вивільнено через 180 хвилин. ятний носій, який використовують в вигляді таблеБажано, коли парацетамол присутній в кількотки та/або капсули. Придатні носії, які можуть бути сті від 630мг до 680мг в дозованій одиниці, перевикористані, містять мастила, наприклад стеарат важно в кількості від 650мг до 667мг в дозованій магнію та стеаринову кислоту; дезінтегрувальні одиниці, а краще, в кількості 665мг в дозованій засоби, якими є, наприклад, похідні целюлози та одиниці, так, що почергова схема прийому ліків крохмалю; сполучні речовини, наприклад, модифібуде забезпечувати максимальну щоденну дозу ковані крохмалі, похідні целюлози та полівінілпіроприблизно 4г парацетамолу, при вживанні двох лідону; ковзні засоби, наприклад, колоїдний кварц; дозованих одиниць тричі на день. засоби для пресування, наприклад, похідні целюПереважно форми дозованої одиниці включалози; а також консерванти, суспендувальні засоби, ють таблетки або капсули. засоби для змочування, ароматичні засоби, засоФаза негайного вивільнення та фаза безпереби збільшення об'єму, клейкі засоби, барвники, рвного вивільнення містять парацетамол та фарзамінники цукру, прийнятні для їх форми. мацевтично прийнятний носій, вони відповідно На додаток до парацетамолу, композиції виоб'єднані в форму дозованої одиниці. Наприклад, находу також можуть містити інші фармацевтично фаза негайного вивільнення та фаза безперервноактивні засоби, наприклад, інші аналгетики, протиго вивільнення можуть бути окремими сумішами, запальні засоби, знеболювальні засоби, засоби крупинками або гранулами, які можуть бути змішапроти набрякання, антигістамінні засоби, засоби ними перед пресуванням їх в таблетку або перед проти кашлю та інші. наповнюванням в капсулу. Композиції також можуть містити фармацевти 7 76417 8 чно прийнятні допоміжні знеболювальні ад'юварти, шують. Окремо виготовлені фази негайного та наприклад, кофеїн. безперервного вивільнення можуть бути змішані Композиції даного винаходу можуть бути сфота спресовані, використовуючи ротаційний таблетрмовані звичайними способами змішування типа ковий прес, як описано вище. Отримані таблетки грануляції, змішування, наповнення та пресуможуть бути покриті плівкою в покривальному вання. лотку. Наприклад, таблетки можуть бути виготовлені Таблетки також можуть бути виготовлені, випроцесом вологої грануляції, коли фаза негайного користовуючи обидва способи вологого гранулювивільнення та фаза безперервного вивільнення вання та безпосереднього пресування. Наприклад, виготовлені окремо. фаза безперервного вивільнення може бути вигоВідповідно, для фази негайного вивільнення товлена способом вологого гранулювання, як опиабо для фази безперервного вивільнення, активну сано вище, а фаза негайного вивільнення може речовину ліків та наповнювачі просіюють та змібути виготовлена способом змішування наповнюшують в високозсувному міксері-грануляторі або вачів для безпосереднього пресування. Крім того на сушарці з псевдозрідженим шаром. Суміш гракомерційно придатні суміші негайного вивільнення нулюють додаванням гранулювального розчину парацетамолу також придатні для способу безпо(звичайно, очищена вода, дезінтегрувальний засіб середнього пресування парацетамолу типу DC90, розчинений/диспергований в очищеній воді, або забезпеченого Rhone Poulenc. Дві фази можуть препарат, розчинений/диспергований в очищеній бути змішані й спресовані разом способом, описаводі або придатному розчиннику) розпилюваного у ним вище. високозсувний міксер-гранулятор або на сушарці з Придатні капсули можуть бути одержані окрепсевдозрідженим шаром. Можна додати бажані мим приготуванням фаз негайного і безперервного змочувальні засоби, наприклад, сурфактанти. вивільнення просіюванням та змішанням речовини Отримані гранули (необов'язково гранульовані) активного препарату й наповнювачів в придатному звичайно висушують до залишкової вологості в 1змішувачі, наприклад, конусному, кубовому або V5%, на лотках, у псевдозрідженому шарі або в мікзмішувачі. При необхідності додають інші наповрохвильовій сушці. Висушені гранули перемелюнювачі, типово це мастіння та глідант, а потім їх ють щоб отримати однакові за розміром частинки, змішують. Окремо виготовлені фази негайного та гранули, змішані з наповнювачами гранул, якщо це безперервного вивільнення можуть бути змішані необхідно, звичайно з мастилом та ковзним засота сформовані в капсули з вагою в межах 600бом (наприклад, стеарат магнію, діоксид кремнію). 750мг, використовуючи стандартні машини для Окремо виготовлені гранули для негайного вивільзаповнення капсул. нення та безперервного вивільнення можуть бути Наступні Приклади ілюструють корисні власспресовані, використовуючи ротаційний таблеткотивості композицій даного винаходу. вий прес (типу двошарового таблеткового пресу) в Приклад 1 межах 600-750мг. Отримані таблетки можуть бути Даний Приклад порівнює властивості комерпокриті в покривальному лотку 1-5% водною покційно придатної 500мг таблетки парацетамолу риваючою плівкою, а після, глянцюванням воском. негайного вивільнення з прототипом двошарової Також таблетки можуть бути виготовлені прятаблетки безперервного вивільнення (Композиції А мим процесом пресування. Відповідно, активні і В), що мають in vitro профіль розчинення зовнішречовини ліків та наповнювачі для фаз негайного нього боку даного винаходу. й безперервного вивільнення окремо просівають Ці таблиці прототипів складаються з загальної та змішують в придатному змішувачі, наприклад, ваги, приблизно 650мг парацетамолу, одержаного конусному, кубовому або V-змішувачі. При необз наступних інгредієнтів: хідності додають інші наповнювачі, а потім їх зміІнгредієнт Безперервне вивільнення в шарі Парацетамол НРМС високої в'язкості попередньо желатинований крохмаль Полівінілпіролідон Низька в'язкість НРМС Стеарат магнію Негайне вивільнення в шарі Пряме пресування грануляції парацетамолу DC90# (Парацетамол, що міститься в DC90) Покриваючі плівка та віск Загальна кількість масова частка % БВ:НВАРАР Таблетка композиції А Таблетка композиції В мг/таблетка масова частка % мг/таблетка масова частка % 264,08 34,75 403,39 52,10 18,96 2,49 28,96 3,74 21,05 2,77 32,15 4,15 5,88 0,77 8,98 1,16 5,09 0,67 7,77 1,00 0,95 0,12 1,45 0,19 436,00 57,36 283,5 (389,80) 8,05 760,05 (51,28) 1,06 100,000 (260,00) 8,05 774,25 # DC90 є комерційно придатним для негайного пресування гранулювання парацетамолу, що складає приблизно 90% загальної ваги парацета 41,1:59,9 36,62 (33,58) 1,04 100,00 60,59,5:3 молу разом з попередньо желатинованим крохмалем, натрій-крос-кармелозою, полівінілпіролідоном та стеариновою кислотою. 9 76417 10 Профілі вивільнення досліджувальних компогайного вивільнення, який вивільнюється за перші зицій А та В були охарактеризовані завдяки вико15 хвилин і компоненту безперервного вивільненристанню апаратів USP типу III з 250мл 0,1Μ НСІ ня, який вивільнюється повільніше ніж за 15 хви37 С набору швидкості циклу 15ударів/хвилин. лин, як показано в таблиці 1. Обидві композиції складаються з компоненту неТаблиця 1 Профіль розчинення для таблеток А і В Час в хвилинах 15 хвилин 60 хвилин 120 хвилин 180 хвилин 240 хвилин 300 хвилин 360 хвилин % вивільненого парацетамолу Прототип таблетки А безперервного виві- Прототип таблетки В безперервного вивільнення парацетамолу (650мг) льнення парацетамолу (650мг) 51,3 39,1 71,2 54,7 87,0 68,7 99,3 79,4 103,7 89,4 96,0 97,3 Два прототипи композицій були оцінені при фармакокінетичному дослідженні на здорових добровольцях, які утримувались від харчування. Ціллю дослідження був кросовер з трьома напрямками (участь приймали шість добровольців), використовуючи таблетки негайного вивільнення парацетамолу 500 мг. Значення фармакокінетичного профілю зображено на Фігурі 1. Результати біологічних досліджень відобразили, що ні композиція А, ні композиція В не відповідають критерію досягнення середнього значення концентрації парацетамолу в плазмі, що дорівнює 3мкг/мл, протягом щонайменше на 1,5 години довше ніж таблетка негайного вивільнення з рівнями більше 3мг/мл, що підтримуються тільки протягом 5,4 години для композиції А та протягом 5,8 для композиції В, при порівнянні з 4,6 годинами для таблеток негайного вивільнення парацетамолу, що дорівнює 500мг. Середні значення Сmах для композиції А і композиції В були 15,0 та 9,6мг/мл відповідно, в порівнянні з 17,3мг/мл для 500мг таблетки негайного вивільнення середні значення скоректованої дози AUC, були 45,9мг годин/мл для композиції А, і 40,1мг годин/мл для композиції В и 49,3мг хвилин/мл для 500мг таблетки негайного вивільнення. Нижче значення AUC виміряне для композиції В було визначено з зменшеного ступеня поглинання. Приклад 2 Цей приклад порівнює властивості комерційно придатної таблетки негайного вивільнення парацетамолу 500мг й двошарової таблетки безперервного вивільнення (Композиція С), що має профіль розчинення in vitro, згідно даного винаходу. Ця краща двошарова таблетка, що містить 666,6мг парацетамолу, була одержана з наступних інгредієнтів: Інгредієнт Таблетка Композиції С Шар безперервного вивільненмг/таблет ня Парацетамол 473,57 НРМС високої в'язкості 15,43 попередньо желатинований 5,14 крохмаль Полівінілпіролідон 10,28 Низька в'язкість НРМС 823 Стеарат магнію 1,54 Негайне вивільнення в шарі Пряме пресування грануляції 214,92 парацетамолу DC90 (Парацетамол, що міститься в (193,43) DC90) Покриваючі плівка та віск 6,305 Загальна кількість 735,42 % масова частка БВ:НВ АРАР 71:29 масова 64,39 2,10 0,70 1,40 1,12 0,21 29,22 (26,30) 0,86 100,00 Профіль розчинення композиції С був охарактеризований при використанні USP апаратів типу III, корзиною з зворотно-поступальним рухом як описано вище й був одержаний з наступною інтенсивністю розчинення як описано в таблиці 2. Таблиця 2 Профіль розчинення для Композиції С Час (хвилини) 15 60 120 180 Результати вивільнення in vitro (% вивільнення парацетамолу) 39,4% 64,4% 89,0% 101,8% 11 76417 12 логічному дослідженні, в якому приймала участь Композиція С була оцінена у фармакокінетич27 осіб. Дослідження базувалося на кросовері баному дослідженні. Ціллю дослідження був кросогаторазового дозування здорових об'єктів. Провевер з чотирма напрямками, участь приймали 26 дено два етапи дослідження, кожний з яких складобровольців, які порівняли фармакокінетичні далася з двох днів дозування під час якого через властивості парацетамолу в сироватці при умові 24 години на другий день брали проби крові. Між утримання від їжі й при харчуванні після двох табетапами дослідження була перерва в 48 годин. леток дози композиції С і двох таблеток дози наяБуло такі два препарати дослідження: вної у продажу стандартної таблетки негайного - 2 двошарові таблетки композиції D безперевивільнення масою 500мг. Середні значення фаррвного вивільнення (БВ), кожна з яких складалася макокінетичних профілів зображено на Фігурі 2. з 665мг, які вживали тричі на день (кожні 8 годин). Композиція С відповідала усім вищенаведе- 2 таблетки негайного вивільнення (НВ) параним фармакокінетичним критеріям для ідеального цетамолу, кожна з яких складалася з 500мг, які безперервного вивільнення таблетки парацетамовживали чотири рази на день (кожні 6 годин). лу. Фармакокінетичний аналіз показує, що Сmах Фармакокінетичні аналізи були проведені пробула значно нижче для композиції С (середнє знатягом періоду 24-48 годин, після початку дозуванчення дорівнює 10,1Мг/мл) у порівнянні з продукня. Результати показали, що ці два препарати бутом негайного вивільнення (середнє значення ли біоеквівалентними по відношенню до АUС24-48, 18,7Мг/мл) (при харчуванні). До того ж терапевтиа композиція БВ забезпечила більш низький Сmах чні концентрації сироватки були швидко досягнуті, більш високого Сmin й no-суті, більш низький індекс й середні рівні сиворовотки в 3Мг утримувалися до коливання (ІК) в порівнянні з композицією негайно7,4 годин після дози в порівняні з дозою поста 5,3 го вивільнення. Значення ІК було 0,957 для таблегодин для 500мг таблетки негайного вивільнення. тки БВ і 1,388 для таблетки негайного вивільнення Ці дві композиції біоеквівалентні відносно AUC, які парацетамолу. Різниця була значущою (Р