Спосіб отримання похідних 2-(((5-1r-2-r-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-1,3-бензімідазолу-2r

Реферат: Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, S R 1R N H N S N 2R , (І) де R - Н або галоген, R - Н, СН3 або NO2, R є феніл, метил, аміногрупа, ціанометильна група або група 1 HC 2 N (3R)n 3 4 4 , де R є водень, OR ; де R є водень або С1-С6 алкіл, де n=0-2. UA 79386 U (12) UA 79386 U UA 79386 U Корисна модель належить до галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а 1 саме способу отримання похідних 2-(((5- R-2-R-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-1,32 бензімідазолу- R (І), S R 1R N H N S N 2R 5 1 (І), 2 де R - Н або галоген, R - Н, СН3 або NO2. R є феніл, метил, аміногрупа, ціанометильна група або група N HC (3R)n 3 10 15 20 4 де R Н, OR ; де R є водень або С1-С6 алкіл; n=0-2. Тіазольне кільце зустрічається в сполуках, розповсюджених у природі, які стоять в перших рядах важливості для живих систем, наприклад, вітамін В1 і пеніцилін. Похідними тіазолу є аналітичний засіб аміфеназол, феноклозинова кислота, яка є активним антипіретиком з анальгетичними характеристиками; препарат клометіазол має седативне, гіпнотичне і антиконвульсативні дії, а також лікарські препарати фамотидин, цефалоспорин та інші. Різноманітні області біологічних активностей стимулюють підвищений інтерес до розробки нових сполук цієї структури. В літературі [1] описано близький спосіб, за яким сполуку IV одержано взаємодією гідробромід 4-(хлорметил)-2-метил-1,3-тіазолу II з метил 4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4піридил)фенілкарбоматом III в диметилформаміді у присутності натрію гідрогенкарбомату. Недоліком цього способу є: 1) низький вихід цільового продукту реакції, а саме 36 %; 4 NH2 S + + NH S NH2 N HS N N Cl N S N N N II III IV N H O N H O O O 25 30 В основу корисної моделі поставлена задача створення простого способу одержання 1 2 похідних 2-(((5- R-2-R-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-1,3-бензімідазолу- R (І) з більш високими виходами, які можуть мати фізіологічну активність і можуть бути застосовані в медицині. 1 Поставлена задача вирішується при здійснені способу одержання похідних 2-(((5- R-2-R-1,32 тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-1,3-бензімідазолу- R (І) взаємодією похідних 4-бромометил-1,3тіазолу [1] формули V (схема І) або гідробромідів похідних 4-бромометил-1,3-тіазолу [2-4] формули VII (схема II), 35 1 UA 79386 U Схема І S R 1R N H N + HS H N S 2R N VI 2R I(a-j) , Схема II S R Br + N H 1R S R Br H N 1R + N VII N N Br S R HS V 1 10 1R N N Br V 5 S R H N S 2R VI 1R I(a-j) N 2R , 2 де R-H або галоген, R-H, CH3 або NO2, R - феніл, метил, аміногрупа, ціанометильна група або група HC N (3R)n 3 4 , де R є водень, OR ; де R є водень або С1-С6 алкіл; n=0-2. Одержані продукти мають достатню чистоту для подальшого використання як фізіологічно активних речовин. Корисна модель підтверджується наступними прикладами. Синтез 2-(((5-бромо-2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-1H-бензімідазолу (Іа). До 0,001 моль 4-бромометил-5-бром-2-метил-1,3-тіазолу формули (Va) додають 0,001 моль 2 2 5- R-1,3-бензімідазол-2-тіолу формули (VI) (де R=H) у 15 мл 20 мл спирту, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3×25 мл) бензену або (3×40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) - і пропускають через тонкий шар силікагелю, 1 розчинник упарюють. В результаті виділяють 2,9 г (86 %), сполуки (Іа). Спектр ЯМР Н (ДМСОd6), , м.ч.: 12.44 уш.с (1Н, NH), 7.44 м (2Н, С-4, С-7 бензімідазолу); 7.07 м (2Н, С-5, С-6 бензімідазолу); 4.59 с (2Н, СН2), 2.61 с (3Н, СH3). Знайдено, %: С 42.59; Н 3.04; Вr 23.52; N 12.38; S 18.89. C12H10BrN3S2. Вирахувано, %: С 42.36; Н 2.96; Вr 23.48; N 12.35; S 18.85. Синтез 2-метил-4-(((6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)сульфаніл)метил)-1,3-тіазол-3-іум броміду (Іb). 2 До 0,001 моль 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу формули (Vb) додають 0,001 моль 6- R2 1,3-бензімідазол-2-тіолу формули (VI) (де R=CH3) у 15 мл 20 мл спирту, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3×25 мл) бензену або (3×40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) - і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. Сполуку, що утворилася, розчиняють в ацетоні, і додають 40 % НВr до 1 повного випадіння осаду. Вихід 3,1 г (86 %). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 7.63 с (1H, протон СН-тіазолу), 7.62 д (1Н, J 8.0 Гц, С-4 бензімідазолу); 7.53 с (1Н, С-5 бензімідазолу); 7.30 д (1H, J 8.0 Гц, С-7 бензімідазолу); 4.90 с (2Н, СH2), 2.64 с (3Н, СH3), 2.50 с (3Н, СH3). Знайдено, %: С 43.86; Н 3.99; N 11.83; S 18.04. C13H14BrN3S2. Вирахувано, %: С 43.82; Н 3.96; N 11.79; S 18.00. Синтез 2-(((5-бромо-2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-6-нітро-1H-бензімідазолу (Іс). До 0,001 моль 4-бромометил-5-бром-2-метил-1,3-тіазолу формули (Va) додають 0.001 моль 2 2 5- R-1,3-бензімідазол-2-тіолу формули (VI) (де R=NO2) у 15 мл 20 мл спирту, додають 0,001 4 15 20 25 30 35 40 2 UA 79386 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3×25 мл) бензену або (3×40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) - і пропускають через тонкий шар силікагелю, 1 розчинник упарюють. В результаті виділяють 3,3 г (87 %), сполуки (Іс). Спектр ЯМР Н (ДМСОd6), , м.ч.: 13.19 с (1Н, NH), 8.32 уш.с (1H, С-7 бензімідазолу); 8.055 дд (1H, J 2 Гц, J 8.8 Гц, С-5 бензімідазолу), 7.56 уш.д (1Н, J 8.8 Гц, СН-4); 4.65 с (2Н, СH2), 2.64 с (3Н, СH3). Знайдено, %: С 37.48; Н 2.41; Вr 21.04; N 14.61; S 16.69. C12H9BrN4O2S2. Вирахувано, %: С 37.41; Н 2.35; Вr 20.74; N 14.54; S 16.65. Синтез 2-((2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-6-нітро-1H-бензімідазолу (Id). 1 Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 2,7 г (88 %). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 13.13 с (1Н, NH),.8.37 уш.с та 8.20 уш.с. (1Н, С-7 бензімідазолу); 8.02 д. (1Н, J 8.4 Гц, С-5 бензімідазолу); 7.61 уш.д і 7.48 уш.д (1Н, 1H, J 8.4 Гц, С-4 бензімідазолу), подвоєння сигналів С4 та С-7 відбувається у зв'язку з наявністю в розчині двох таутомерних форм; 7.33 с (1Н, протон СН-тіазолу), 4.64 с (2Н, СH2), 2.65 с (3Н, СH3).Знайдено, %: %: С 47.14; Н 3.33; N 18.30; S 20.97. C12H10N4O2S2. Вирахувано, %: С 47.04; Н 3.29; N 18.29; S 20.93. Синтез 2-(((5-бромо-2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-6-метил-1H-бензімідазолу (Іе). 1 Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 4,4 г (70 %), Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 7.64 д (1Н, , J 8.0 Гц, С-4 бензімідазолу); 7.54 с (1Н, С-7 бензімідазолу), 7.33 д (1H, , J 8.0 13 Гц, С-5 бензімідазолу); 4.79 с (2Н, СH2), 2.58 с (3Н, СH3), 2.53 с (3Н, СH3). Спектр ЯМР С: 167.13; 147.78; 136.03; 132.55; 130.41; 127.43; 113.18; 113.12; 106.46; 32.36: 21.66; 19.72. Знайдено, С 44.07; Вr 22.57, N 11.89; S 18,12. C13H12BrN3S2. Вирахувано, %: С 44.07; Br 22.55, N 11.86; S 18.10. 354.291. Синтез 6-Нітро-2-(((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-1H-бензімідазолу (Ig). Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 2,4 г (80 %), т.пл.185-187 °C. Спектр 1 ЯМР H (ДМСО-d6), , м.ч.: 13.17 с (1H, NH), 8.31 с (1H, С-4 бензімідазолу); 8.03 д (1Н, J 9.0 Гц, С-6 бензімідазолу), 7.88 м (2Н, α,ά-протони фенілу); 7.58 м (2Н, протон СН-тіазолу і протон СН13 7), 7.42 м (3Н, орто + пара протони фенілу), 4.75 с (2Н, СН 2). Спектр ЯМР С: 173.85; 167.82; 156.83; 151.55; 144.06; 135.95; 133.30; 130.38; 129.20; 126.44; 121.97; 121.48; 118.71;118.27; 33.17 (СH2). Знайдено, %: С 55.74; N 15.62; S 17,59. C12H17N4O2S2. Вирахувано, %: С 55.42; N 15.21; S 17,41. Синтез 6-Нітро-2-(((2-амін-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-1H-бензімідазолу (Ih). 1 Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 2,2 г (71 %). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 13.44 с (1Н, NH), 8.36 с (1H, С-4 бензімідазолу); 8.03 д (1Н, J 9.0 Гц, С-6 бензімідазолу), 7.57 д (1Н, J 9.0 Гц, С-7 бензімідазолу); 7.03 с (2Н, NH2), 6.41 с (1Н, протон тіазолу), 4.35 с (2Н, СН2). Знайдено, %: С 43.04; N 22.81; S 20.93. C11H9N5O2S2. Вирахувано, %: С 42.99; N 22.79; S 20.87 Синтез 3-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-2-(4-(((6-нітро-1H-бензімідазол-2-іл)сульфаніл)метил)1,3-тізол-2-іл)акрилонітрил (Іі). 1 Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 3,4 г (74 %). Спектр ЯМР H (ДМСО-d6), , м.ч.: 13.12 с (1Н, NH), 10.01 уш. с (1Н, ОН); 8.32 уш.с (1H, С-4 бензімідазолу); 8.04 д (1Н, J 9.0 Гц, С-6 бензімідазолу), 8.01. с (1Н, СН акрилонітрильного фрагменту); 7.67 с (1Н, СН тіазолу); 7.65 с (1Н, С-2 фенілу); 7.56 д (1Н, J9.0 Гц, С-7-бензімідазолу), 7.45 д (1Н, С-6 J 8.0 Гц, фенілу),), 6.89 д (1H, С-5 J 8.0 Гц, фенілу), 4.72 с (2Н, СН2). 3.86 с (3Н, О-СН3). Знайдено, %: С 54.21; N 15.11; S 13.87. C21H15N5O4S2. Вирахувано, %: С 54.18; N 15.04; S 13.78. Синтез 2-(4-(((1Н-бензімідазол-2-іл)сульфаніл)метил)-1,3-тізол-2-іл)-3-(4-гідрокси-3метоксифеніл)акрилонітрил (Ij). 1 Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 3,1 г (71 %). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 13.12 уш. с (1H, NH), 10.02 с (1Н, ОН); 8.01. с (1Н, СН акрилонітрильного фрагменту); 7.67 с (1Н, СН тіазолу); 7.59 с (1Н, С-2 фенілу); 7.45 м (2Н, С-4, С-5 бензімідазолу), 7.13 м (3Н, С-6 фенілу + С-7, С-6 бензімідазолу), 6.89 д (1Н, С-5 J 8.0 Гц, фенілу), 4.72 с (2Н, СH2). 3.86 с (3Н, О-СН3). Знайдено, %: С 60.03; N 13.39; S 15.31. C21H6N4O2S2. Вирахувано, %: С 59.98; N 13.32; S 15.25. Синтез 3-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-2-(4-(((6-метил-1H-бензімідазол-2іл)сульфаніл)метил)-1,3-тізол-2-іл)-акрилонітрил (Ik). 1 Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 3,1 г (72 %). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 12.29 уш.с (1Н, NH), 9.97 с (1Н, ОН); 8.00. с (1Н, СН акрилонітрильного фрагменту); 7.54 с (1Н, СН тіазолу); 7.42 д (1Н, J 8.0 Гц, С-2 фенілу); 7.29 м (1Н, С-4, С-5 бензімідазолу), 7.20 м (1Н, С-6 фенілу) 6.89 д (2Н, J 8.0 Гц, С-7, С-6 бензімідазолу), (1Н, С-5 J 8.0 Гц, фенілу), 4.63 с 3 UA 79386 U 5 10 15 (2Н, СH2). 3.87 с (3Н, О-СН3), 2.42 с (3Н, СH3). Знайдено, %: С 60.85; N 12.98; S 14.79. C22H18N4O2S2. Вирахувано, %: С 60.81; N 12.89; S 14.76. Синтез 2-(4-(((5-нітро-1H-бензімідазол-2-іл)сульфаніл)метил)-1,3-тіазол-2-іл)ацетонітрил (II). 1 Сполука отримана за способом прикладу (Іа). Вихід 2,4 г (72 %). Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 13.135 уш.с (1H, NH). 8.30 (1Н, С-7 бензімідазолу); 8.02 д. (1Н, J 8.4 Гц, С-5 бензімідазолу); 7.59 с (1Н, протон СН-тіазолу), 7.54 д (1Н, J 8.4 Гц, С-4 бензімідазолу), 4.69 с (2Н, СН2), 4.43 с (2Н, СН2). Знайдено, %: %: С 47.15; N 21.17; S 19.39. C13H9N5O2S2. Вирахувано, %: С 47.12; N 21.13; S 19.35. Комп'ютерне моделювання за програмою PASS показало потенційну активність сполук, що заявляються, не тільки як мукомембранопротекторів, але й як інгібіторів таких процесів як Н+/К+-транспорту АТР-зи, цитохрому - Р450, циклічної GMP фосфодіестерази, та взагалі сполук помірної цитопротекторної дії. У таблиці представлена потенційна біоактивність заявлених похідних тіазолу з показниками активності. 1 Таким чином, одержано сполуки ряду похідних 2-(((5- R-2-R-1,3-тіазол-42 іл)метил)сульфаніл)-1,3-бензімідазолу- R (І), які, згідно з розрахунком за програмою PASS, можуть мати широкий спектр направленостей фізіологічної активності. Потенційна можливість використання заявлених сполук дозволить розширити асортимент речовин, які можуть бути застосовані в медицині. 20 Таблиця Сполука 2-(((5-бромо-2-метил-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-1Hбензімідазолу (Іа) Потенційна активність мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи Ра* 0.915 0.823 0.691 0.466 Рі* 0.008 0.004 0.004 0.003 Синтез 2-метил-4-(((6-метил-1Hмукомембранопротектор бензімідазол-2противиразкова активність ил)сульфаніл)метил)-1,3-тіазол-3інгібітор GMP фосфодіестерази іум бромід (Ib). інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.952 0.861 0.590 0.735 0.004 0.003 0.002 0.003 2-(((5-бромо-2-метил-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-6-нітро-1Hбензімідазолу (Іс). мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.875 0.752 0.691 0.466 0.017 0.004 0,002 0.003 2-((2-метил-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-6-нітро-1Hбензімідазолу (Id). мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.882 0.859 0.894 0.003 0.004 0.003 2-(((5-бромо-2-метил-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-6-метил-1Нбензімідазолу (Іе) мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.767 0.725 0.864 0.003 0.005 0.003 6-Нітро-2-(((2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)мукомембранопротектор метил)сульфаніл)-1H-бензімідазолу противиразкова активність (Ig). інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.854 0.699 0.463 0.004 0.004 0.004 4 UA 79386 U Продовження таблиці 6-Нітро-2-(((2-амін-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-1Hбензімідазолу (Ih). мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.864 0.864 0.549 0.347 0.003 0.003 0.003 0.002 3-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-2-(4(((6-нітро-1 H-бензімідазол-2іл)сульфаніл)метил)-1,3-тізол-2іл)акрилонітрил (Іі) мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.929 0.740 0.473 0.375 0.005 0.004 0.125 0.004 2-(4-(((1H-бензімідазол-2іл)сульфаніл)метил)-1,3-тізол-2-іл)-3(4-гідрокси-3метоксифеніл)акрилонітрил (Ij). мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.949 0.792 0.677 0.452 0.004 0.004 0.008 0.030 3-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-2-(4(((6-метил-1H-бензімідазол-2іл)сульфаніл)метил)-1,3-тізол-2-іл)акрилонітрил (Ik). 2-(4-(((5-нітро-1H-бензімідазол-2іл)сульфаніл)метил)-1,3-тіазол-2іл)ацетонітрил (II). мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи мукомембранопротектор противиразкова активність інгібітор GMP фосфодіестерази інгібітор Н+/К+транспорту АТР-зи 0.940 0.772 0.657 0.440 0.910 0.831 0.714 0.555 0.004 0.004 0.009 0.052 0.009 0.004 0.003 0.002 Ра* показник активності Рі* показник неактивності Джерела інформації: 1. ЕР 1417 173 В1 5 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, S R 1R N H N S N 10 2R , (І) де R - Н або галоген, R - Н, СН3 або NO2, R є феніл, метил, аміногрупа, ціанометильна група або група 1 HC 2 N (3R)n 3 4 4 , де R є водень, OR ; де R є водень або С1-С6алкіл; n=0-2, за яким сполуку формули VI алкілують сполукою формули V або VII в органічному розчиннику 5 UA 79386 U S R 1R N Br Br , H N 1R HS + N H N Br , VII V 1 S R 2R VI , 2 де R - H або галоген, R - Н, СН3 або NO2, R є феніл, метил, аміногрупа, ціанометильна група або група HC N (3R)n 3 4 4 , де R є водень OR , де R є водень або С1-С6алкіл; n=0-2. 5 Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6