Похідні 2-((((5-1r-2-r)-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу та спосіб їх отримання

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль 3 97055 С2)алкілоксифеніл)етеніл, 1-ціано-2-[4-(ді(С11 С2)алкіламіно)феніл]етеніл, амін, a R вибраний з водню, галогену. R S 1R 4 Даний винахід стосується також створення по1 хідних 2-((((5- R-2-R)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу формули І CH3 N N S CH3 N (I) 1 1 I(a) R=CH3, R=H; I(c) R=Ph, R=H; 1 1 I(b) R=CH3, R=Br; I(d) R=CH2CN, R=H; 1 I(f) R=CN-C-[CH-Ph-4'-N(CH3)2], R=H 1 I(g) R=CN-C-[CH-Ph-4'-N(CH3)2], R=Br; 1 1 I(j) R=Ph, R=Br; I(k) R=CH2CN, R=Br; 1 I(e) R=CN-C-[CH-Ph-4'-OH-3'-OCH3), R=H; 1 I(h) R=CN-C-[CH-Ph-4'-OH-3'-OCH3), R=Br; 1 I(i) R=CN-C-[CH-Ph), R=Br; 1 I(l) R=CN-C-[CH-Ph), R=H; 1 1 I(m) R=NH2, R-H; I(n) R=NH2, R=Br. Тіазольне кільце зустрічається в сполуках розповсюджених у природі, які стоять в перших рядах важливості для живих систем, наприклад, вітамін В1 і пеніцилін [1]. Похідними тіазолу є аналітичний засіб аміфеназол, феноклозинова кислота, яка є активним антиперетиком з анальгетичними характеристиками; препарат клометіазол має седативне, гіпнотичне і антиконвульсативні дії [2-4], а також лікарські препарати фамотидін [5], цефалоспорин [6] та інші [7]. Різноманітні області біологічних активностей стимулюють підвищений інтерес до розробки нових сполук цієї структури. В літературі [7] описано близький спосіб, за яким сполуку IV одержано взаємодією гідроброміду 4-(хлорметил)-2-метил-1,3-тіазолу II з метилом 4-(2-аміно-3,5-діціано-6-сульфаніл-4піридил)фенілкарбоматом III в диметилформаміді у присутності нарію гідрогенкарбомату. Недоліком цього способу є: 1) низький вихід цільового продукту реакції, а саме 36 %; 2) трудоміский спосіб очищення продукту хроматографічним методом NH2 N S N NH + NH2 S N S HS N N Cl S N N II N III N H O IV O N H O O В основу винаходу поставлено задачу створення способу отримання похідних (((1,3-тіазол4-іл)метил)сульфаніл)-4,61 диметилнікотинонітрилу (І) і похідних 2-((((5- R-2R)-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-4,6диметилнікотинонітрилу, які можуть мати фізіологічну активність і можуть бути застосовані в медицині. Поставлена задача вирішується при здійснені способу отримання похідних (((1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу (І) взаємодією похідних 4-бромометил-1,3-тіазолу [2-4] формули V (схема І) або гідробромідів похідних 4-бромометил-1,3-тіазолу [2-4] формули VII (схема II), де R - (С1-С2)алкіл, феніл, 2ціанометил, 1-ціано-2-фенілетил, 1-ціано-2-(4гідроксі-3-(С1-С2)алкілоксифеніл)етил, 1-ціано-21 [4-(ді(С1-С2)алкіламіно)феніл]етил, a R-H, або Вr з 4,6-диметил-2-сульфанілнікотинонітрилом формули VI в органічних розчинниках за схемами І і II: 5 97055 6 І S R CH3 1R N + N S R S HS N Br CH3 1R N S CH3 CH3 N V N I VI 1 1 1 I, V(a) R=CH3, R=H; I, V(c) R=Ph, R=H; 1 1 I, V(b) R=CH3, R=Br; I, V(d) R=CH2CN, R=H; 1 I, V(f) R=CN-C-[CH-Ph-4'-N(CH3)2], R=H; 1 I, V(g) R=CN-C-[CH-Ph-4'-N(CH3)2], R=Br; 1 1 I, V(j) R=Ph, R=Br; I, V(k) R=CH2CN, R=Br; II S R Br N H I, V(e) R=CN-C-[CH-Ph-4'-OH-3'-OCH3), R=H 1 I, V(h) R=CN-C-[CH-Ph-4'-OH-3'-OCH3), R=Br; 1 I, V(i) R=CN-C-[CH-Ph), R=Br; 1 I, V(l) R=CN-C-[CH-Ph), R=H; 1 1 I(m) R=NH2, R=H; I(n) R=NH2, R=Br; CH3 1R N + + S R S HS N Br CH3 1R N S CH3 CH3 N VII N I VI 1 1 I, VII(a) R=CH3, R=H; I, VH(c) R=Ph, R=H; 1 1 I, VII(b) R=CH3, R=Br; I(d) R=CH2CN, R=H; 1 I, VII(f) R=CN-C-[CH-Ph-4'-N(CH3)2], R=H; 1 I, VII(g) R=CN-C-[CH-Ph-4'-N(CH3)2], R=Br; 1 1 I, VII(j) R=Ph, R=Br; I, VII(k) R=CH2CN, R=Br; Одержані продукти мають достатню чистоту для подальшого використання як фізіологічно активних речовин. Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Синтез 4,6-диметил-2-(((2-метил-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)нікотинонітрилу (Іа) Приклад 1 До 0,001 моль 4-бромометил-2-метил-1,3тіазолу формули (V) додають 0,001 моль 4,6диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 15 мл ацетонітрилу, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють 2,2 г (79 %) сполуки (Іа), т. пл. 1301 132 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 7,20 с (1H, СН-5), 7,00 с (1Н, СН) 4,52 с (2Н, СН2), 2,64 с (3Н, СН3), 2,54 с (3Н, СН3), 2,49 с (3Н, СН3), 2,42 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 56,81; N 15,32; S 23,34. C13H13N3S2. Вирахувано, %: С 56,70; N 15,26; S 23,29. Приклад 2 До 0,001 моль 4-бромометил-2-метил-1,3тіазолу формули (Va) додають 0,001 моль 4,6диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 20 мл спирту, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного 1 I, VII(e) R=CN-C-[CH-Ph-4'-OH-3'-OCH3), R=H; 1 I, VII(h) R=CN-C-[CH-Ph-4'-OH-3'-OCH3), R=Br; 1 I, VII(i) R=CN-C-[CH-Ph), R=Br; 1 I, VII(l) R=CN-C-[CH-Ph), R=H; 1 1 I, VII(m) R=NH2, R=H; I, VH(n) R=NH2, R=Br. виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишають над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють 1,56 г (56 %) сполуки (Іа), т. пл. 130-132 °C. 1 Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 7,20 с (1H, CH5), 7,00 с (1Н, СН) 4,52 с (2Н, СН2), 2,64 с (3Н, СН3), 2,54 с (3Н, СН3), 2,49 с (3Н, СН3), 2,42 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 56,86; N 15,38; S 23,35. C13H13N3S2. Вирахувано, %: С 56,70; N 15,26; S 23,29. Приклад 3 До 0,001 моль гідроброміду 4-бромометил-2метил-1,3-тіазолу формули (VIIa) додають 0,001 моль 4,6-диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 20 мл спирту, додають 0,002 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють 2,37 г (85 %) сполуки (Іа), т. пл. 1 130-132 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-4), , м.ч.: 7,20 с (1Н, СН-5), 7,00 с (1Н, СН) 4,52 с (2Н, СН2), 2,64 с (3Н, СН3), 2,54 с (3Н, СН3), 2,49 с (3Н, СН3), 2,42 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 56,83; N 15,36; S 23,37. C13H13N3S2. Вирахувано, %: С 56,70; N 15,26; S 23,29. 7 Синтез 2-(((5-бромо-2-метил)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу (Іb) Приклад 1 До 0,001 моль 5-бромо-4-(бромометил)-2метил-1,3-тіазолу формули (Vb) додають 0,001 моль 4,6-диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 15 мл ацетонітрилу, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють 2,6 г (72 %) сполуки 1 (Ib), т. пл. 142-144 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 6,77 с (1Н, СН), 4,28 с (2Н, СН2), 2,38 с (3Н, Гц, СН3), 2,29 с (3Н, СН3), 2,17 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 44,34; Вr 22,81; N 11,98; S 18,33. C13H12BrN3S2. Вирахувано, %: С 44,07; Вr 22,55; N 11,86; S 18,10. Приклад 2 До 0,001 моль 5-бромо-4-(бромометил)-2метил-1,3-тіазолу формули (Vb) додають 0,001 моль 4,6-диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 15 мл етилацетату, додають 0,002 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють 3,14 г (87 %) сполуки 1 (Іb), т. пл.142-144 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 6,77 с (1Н, СН), 4,28 с (2Н, СH2), 2,38 с (3Н, Гц, СН3), 2,29 с (3Н, СН3), 2,17 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 44,36; Вr 22,84; N 11,99; S 18,36. C13H12BrN3S2. Вирахувано, %: С 44,07; Вr 22,55; N 11,86; S 18,10. Синтез 4,6-диметил-2-(((2-феніл-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)нікотинонітрилу (Іс) Приклад 1 До 0,001 моль 4-бромометил-2-феніл-1,3тіазолу формули (Vc) додають 0,001 моль 4,6диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 18 мл ацетонітрилу, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку Іс з виходом 2,9 г (87 %), т. пл. 1 102-104 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6); , м.ч.: 7,91 д (2Н, J 6,0 Гц, ,  - прот. фен. кільця), 7,44 с (4Н, , ,  - прот. фен. кільця + СН-5), 7,03 с (1Н, СН); 4,63 с (2Н, СН2), 2,56 с (3Н, Гц, СН3), 2,42 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 64,12; N 12,54; S 97055 8 19,08. C18H15N3S2. Вирахувано, %: С 64,06; N 12,45; S 19,00. Приклад 2 До 0,001 моль гідроброміду 4-бромометил-2феніл-1,3-тіазолу формули (VIIc) додають 0,001 моль 4,6-диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 22 мл ацетонітрилу, додають 0,002 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку Іс з виходом 1 2,9 г (87 %), т. пл. 102-104 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6); , м.ч.: 7,91 д (2Н, J6,0 Гц, ,  прот. фен. кільця), 7,44 с (4Н, , ,  - прот. фен. кільця + СН-5), 7,03 с (1Н, СН); 4,63 с (2Н, СН2), 2,56 с (3Н, Гц, СН3), 2,42 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 64,18; N 12,57; S 19,12. C18H15N3S2. Вирахувано, %: С 64,06; N 12,45; S 19,00. Синтез 2-(((2-(ціанометил)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу (Id) Приклад 1 До 0,001 моль 4-бромометил-(2-ціанометил)1,3-тіазолу формули (Vd) додають 0,001 моль 4,6-диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 15 мл ацетонітрилу, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку Id з виходом 2,6 г (85 %), 1 т. пл. 179-180 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6); , м.ч.: 7,45 с (1Н, СН), 7,02 с (1Н, СН), 4,58 с (2H, CH2), 4,40 с (2Н, СH2), 2,55 с (3Н, Гц, СН3), 2,42 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 56,06; N 18,77; S 21,45. С14Н12N4S2. Вирахувано, %: С 55,97; N 18,65; S 21,35. Приклад 2 До 0,001 моль гідроброміду 4-бромометил-(2ціанометил)-1,3-тіазолу формули (VIId) додають 0,002 моль 4,6-диметил-2сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 15 мл ацетонітрилу, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку Id з виходом 2,6 г (85 %), т. пл. 1791 180 °C. Спектр ЯМP Н (ДМСО-d6); , м.ч.: 7,45 с (1H, СН), 7,02 с (1H, СН), 4,58 с (2Н, СH2), 4,40 с (2Н, СH2), 2,55 с (3Н, Гц, СН3), 2,42 с (3Н, СН3). 9 Знайдено, %: С 56,02; N 18,71; S 21,42. C14H12N4S2. Вирахувано, %: С 55,97; N 18,65; S 21,35. Синтез 2-(((2-(1-ціано-2-(4-гідрокси-3метоксифеніл)вініл)-1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу (Іе) Приклад 1 До 0,001 моль 4-бромометил-2-(1-ціано-2-(4гідрокси-3-метоксифеніл)вініл)-1,3-тіазолу формули (Ve) додають 0,001 моль 4,6-диметил-2сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 25 мл ацетонітрилу, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку Іе з виходом 3,6 г (83 %), т. пл. 1911 192 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 9,93 уш. с (1H, ОН), 8,04 с (1Н, СН), 7,68 с (1Н, СН), ,  7,51 с (1Н, СН), 7,47 д (2Н, J8,0 Гц, - прот. фен. кільця), 7,04 с (1Н, СН), 7,47 д (2Н, J 8,0 Гц, ,  - прот. фен. кільця), 4,61 с (2Н, СН2), 3,87 с (3Н, О-СН3); 2,57 с (3Н, СН3), 2,43 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 60,99; N 12,98; S 14,87. C22H18N4O2S2. Вирахувано, %: С 60,81; N 12,89; S 14,76. Приклад 2 До 0,001 моль гідроброміду 4-бромометил-2(1-ціано-2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)вініл)-1,3тіазолу формули (VIIe) додають 0,001 моль 4,6диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 25 мл ацетонітрилу, додають 0,002 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку Іе з виходом 3,6 г (83 %), т. пл. 1 191-192 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 9,93 уш. с (1Н, ОН), 8,04 с (1Н, СН), 7,68 с (1Н, СН), 7,51 с (1Н, СН), 7,47 д (2Н, J 8,0 Гц, ,  прот. фен. кільця), 7,04 с (1Н, СН), 7,47 д (2Н, J 8,0 Гц, ,  - прот. фен. кільця), 4,61 с (2Н, СH2), 3,87 с (3Н, О-СН3); 2,57 с (3Н, СН3), 2,43 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 61,02; N 13,04; S 14,98. C22H18N4O2S2. Вирахувано, %: С 60,81; N 12,89; S 14,76. Синтез 2-(((2-(1-ціано-2-(4(диметиламіно)феніл)вініл)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу (If) Приклад 1 До 0,001 моль 4-бромометил-2-(1-ціано-2-(4(диметиламіно)феніл)виніл)-1,3-тіазолу формули (Vf) додають 0,001 моль 4,6-диметил-2сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 25 мл ацетоніт 97055 10 рилу, додають 0,001 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку If з виходом 3,2 г (75 %), т. пл. 1891 190 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 7,95 с (1H, СН), 7,87 д (2Н, J8,8 Гц, ,  - прот. фен, кольца), 7,42 с (1H, СН), 7,03 с (1Н, СН), 6,77 д (1Н, J8.8 Гц, ,  - прот. фен. кольца), 4,59 с (2Н, СН2), 3,10 с (6Н, СН3-N; СН3-N); 2,56 с (3Н, СН3), 2,43 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 56,02; N 18,71; S 21,42. C23H21N5S2. Вирахувано, %: С 64,01; N 16,23; S 14,86. Приклад 2 До 0,001 моль гідроброміду 4-бромометил-2(1-ціано-2-(4-(диметиламiно)феніл)виніл)-1,3тіазолу формули (VIIf) додають 0,001 моль 4,6диметил-2-сульфанілнікотинонітрилу (VI) у 25 мл ацетонітрилу, додають 0,002 моль основи, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Після охолодження осад фільтрують, промивають 1 мл ацетонітрилу і 20-30 мл води. Осад екстрагують (3 × 25 мл) бензену або (3 × 40 мл) хлороформу. Органічну фазу відокремлюють, залишать над осушником (СаСl2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник упарюють. В результаті виділяють сполуку If з виходом 3,2 г (75 %), т. пл. 1 189-190 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 7,95 с (1Н, СН), 7,87 д (2Н, J 8,8 Гц, ,  - прот. фен. кільця), 7,42 с (1H, СН), 7,03 с (1H, СН), 6,77 д (1Н, J8.8 Гц, ,  - прот. фен. кільця), 4,59 с (2Н, СН2), 3,10 с (6Н, СН3-N; СН3-N); 2,56 с (3Н, СН3), 2,43 с (3H, СН3). Знайдено, %: С 56,06; N 18,77; S 21,45. C23H21N5S2. Вирахувано, %: С 64,01; N 16,23; S 14,86. 2-{[(5-Бромо-2-{(Z)-1-ціано-2-[4(диметиламіно)феніл]етеніл}-1,3-тіазол-4іл)метил]сульфаніл}-4,6-диметилнікотинонітрил (Ig). Сполука отримана за способом прикладу (Іа). 2-[({5-Бромо-2-[(Z)-1-ціано-2-(4-гідрокси-3метоксифеніл)етеніл]-1,3-тіазол-4іл}метил)сульфаніл]-4,6-диметилнікотинонітрилу (Ih). Сполука отримана за способом прикладу (Іа). 2-[({5-Бромо-2-[(Z)-1-ціано-2-фенілетил]-1,3тіазол-4-іл}метил)сульфаніл]-4,6диметилнікотинонітрил (Іі). Сполука отримана за способом прикладу (Іа). 2-(((5-Бромо-2-феніл-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил (Ij). Сполука отримана за способом прикладу (Іа). 2-(((5-Бромо-2-(ціанометил)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрилу (Ik). Сполука отримана за способом прикладу (Іа). 2-[({2-[(Z)-1-ціано-2-фенілетил]-1,3-тіазол-4іл}метил)сульфаніл]-4,6-диметилнікотинонітрил 11 97055 [I(l)]. Сполука отримана за способом прикладу (Іа). 2-(((2-(Аміно)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6-диметилнікотинонітрил (Іm). Сполука отримана за способом прикладу (Іа). 2-{[(2-Аміно-5-бромо-1,3-тіазол-4іл)метил]сульфаніл}-4,6-диметилнікотинонітрил (In). Комп'ютерне моделювання за програмою PASS показало потенційну можливість використання сполук, що заявляються, в лікуванні артри 12 тів, запалень кишечнику та аутоімунних порушень. Слід зауважити, що сполука IV [7] (що вибрана для порівняння) за програмою PASS не має потенційної можливості в лікуванні артритів і має наступні данні як потенційна сполука в лікуванні запалень кишечнику Ра*=0,329, Рі*=0,073 та Ра*=0,366, Рі*=0,043 - аутоімунних порушень, що майже в 2,5 разу менше заявлених сполук. У таблиці 1 представлена потенційна біоактивність заявлених похідних тіазолу з показниками активності. Таблиця 1 Сполука 2-((((2-метил)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6диметилнікотинонітрилу (Іа) 2-((((5-бромо-2-метил)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6диметилнікотинонітрилу (Іb) 4,6-диметил-2-(((2-феніл-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-нікотинонітрилу (Іс) 2-(((2-(ціанометил)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6диметилнікотинонітрилу (Id) 2-(((2-(1-ціано-2-(4(диметиламіно)феніл)вініл)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6диметилнікотинонітрилу (Іе) 2-(((2-(1-ціано-2-(4-гідрокси-3метоксифеніл)вініл)-1,3-тіазол-4іл)метил)сульфаніл)-4,6диметилнікотинонітрилу (If). (сполука IV [7] для порівняння) метил-4-(2-аміно-3,5-диціано-6-{[(2-метил1,3-тіазол-4-іл)метил]сульфаніл}-4піридил)фенілкарбамат ІV [7]. Потенційна активність Ревматичне лікування артриту Лікування аутоімунних порушень Лікування запалення кишечнику Ревматичне лікування артриту Лікування аутоімунних порушень Лікування запалення кишечнику Ревматичне лікування артриту Лікування аутоімунних порушень Лікування запалення кишечнику Ревматичне лікування артриту Лікування аутоімунних порушень Лікування запалення кишечнику Ревматичне лікування артриту Лікування аутоімунних порушень Ра* 0,930 0,905 0,902 0,921 0883 0,906 0,934 0,899 0,933 0,882 0,859 0,894 0,767 0,725 Рі* 0,002 0,004 0,002 0,002 0,004 0,002 0,002 0,004 0,002 0,003 0,004 0,003 0,003 0,005 Лікування запалення кишечнику 0,864 0,003 Ревматичне лікування артриту Лікування аутоімунних порушень 0,740 0,743 0,004 0,004 Лікування запалення кишечнику 0,824 0,004 Ревматичне лікування артриту Лікування аутоімунних порушень 0,366 0,043 Лікування запалення кишечнику 0,329 0,073 Pa* показник активності. Pi* показник неактивності. Таким чином, одержано сполуки ряду похідних 2-R-(((1,3-тіазол-4-іл)метил)сульфаніл)-4,6диметилнікотинонітрилу формули (І), які, згідно з розрахунком за програмою PASS, можуть мати широкий спектр направленостей фізіологічної активності, зокрема в лікуванні артритів, запалень кишечнику та аутоімунних порушень, причому розрахункові данні їх біоактивності вищі в порівнянні зі сполукою IV [7]. Потенційна можливість використання заявлених сполук дозволить розширити асортимент речовин, які можуть бути застосовані в медицині. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. // Лекарственные средства, ч. 1, 2. - М.: Медицина, 1998. 2. Lyden P.; Jacoby M.; Schim J.; Albers G.; Mazzeo P.; Ashwood Т.; Nordlund A.; Odergren Т.; The Clomethiazole Acute Stroke Study in tissue-type plasminogen activator-treated stroke (CLASS-T) final results. Neurology 2001, vol. 57, №7, pp.11991205. 3. Martin Bernard Keat, GB831873, 1960-04-06. 4. Shulman A. // A Possible Mode of Action of 2: // 4-Diamino-5-phenyl-thiazole Hydrochloride (Daptazole or Amiphenazole); // Nature 177, 703 (14 April 1956); doi:10.1038/177703a0, 5. Bod, P., Harsanyi, II Austrian AT 389, 510. Chem. Abstr. 113:59163 k. - 1984. 3. 649. 6. Mamsuo, M.; Manabe, R. // JP 01.79.178 Chem. Abstr. 111:153790 t. 1994. 29, 339. 7. EP 1417173 B1. 13 Комп’ютерна верстка А. Рябко 97055 Підписне 14 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601