Способи одержання модафінілу

1. Спосіб одержання модафінілу, що включає стадії взаємодії хлорацетаміду з бензгідрилтіолом для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду і окислення 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. 2. Спосіб за п. 1, що включає стадії взаємодії хлорацетаміду з бензгідрилтіолом для одержання 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду, окислення 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду для одержання модафінілу і виділення (R)-модафінілу з модафінілу. 3. Спосіб за п. 1, що включає стадії взаємодії хлорацетаміду з бензгідрилтіолом для одержання 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду, окислення 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду для одержання модафінілу і виділення (S)-модафінілу з модафінілу. 4. Спосіб за п. 1, де бензгідрилтіол одержаний взаємодією бензгідролу з тіосечовиною і прийнятною кислотою для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію з подальшою взаємодією солі S-бензгідрилтіоуронію з прийнятною основою. 2 (19) 1 3 79790 (1) взаємодію бензгідролу з прийнятною кислотою і тіосечовиною для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з прийнятною основою для одержання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію бензгідрилтіолу з хлорацетамідом для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) окислення 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з прийнятним окислювачем для одержання модафінілу; і (5) виділення (S)-мoдaфiнiлy з модафінілу. 15. Спосіб за п. 12, де прийнятна кислота вибрана з бромистоводневої або хлористоводневої кислоти і прийнятна основа вибрана з гідроксиду калію або гідроксиду натрію, стадії способу проводять з використанням системи розчинника вода/тетрагідрофуран або вода/хлорбензол. 16. Спосіб за п. 12, де (1) водний 48% розчин бромистоводневої кислоти (приблизно 1-10 еквівалентів) додається до бензгідролу і тіосечовини (приблизно 1-10 еквівалентів) при температурі приблизно 25-75°С для одержання солі S-бензгідрилтіоуронію; (2) водний розчин гідроксиду калію (приблизно 110 еквівалентів) додається при температурі приблизно 25-75°С до солі S-бензгідрилтіоуронію для одержання бензгідрилтіолу; (3) хлорацетамід у вигляді порошку або у вигляді розчину у воді або в суміші вода/тетрагідрофуран (приблизно 1-10 еквівалентів) сполучається з бенгідрилтіолом при температурі приблизно 25-75°С для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. 17. Спосіб за п. 12, де температура стадій 1, 2 і 3 знаходиться в інтервалі приблизно 50-75°С. 18. Спосіб за п. 12, де 2-(бензгідрил)ацетамід окисляють окислювачем, вибраним з мхлорпероксибензойної кислоти, періодату натрію або пероксиду водню, де пероксид водню може бути необов'язково об'єднаний з кислотою, вибраною з хлористоводневої або оцтової кислоти. 19. Спосіб за п. 18, де 30% розчин пероксиду водню (приблизно 1-2 еквіваленти) об'єднують з 2(бензгідрилтіїл)ацетамідом і оцтовою кислотою при температурі приблизно 25-75°С. 20. Спосіб за п. 19, де одержання модафінілу проводять в одному реакторі без виділення проміжних продуктів. 21. Спосіб одержання модафінілу, що включає: (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагідрофурані при приблизно 70°С для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквівалентів) при приблизно 70°С для одержання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу. 22. Спосіб одержання за п. 21, що включає: 4 (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагідрофурані при приблизно 70°С для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквівалентів) при приблизно 70°С для одержання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; і (5) виділення (R)-модафінілу з модафінілу. 23. Спосіб одержання за п. 21, що додатково включає: (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагідрофурані при приблизно 70°С для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквівалентів) при приблизно 70°С для одержання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; і (5) виділення (S)-мoдaфiнiлy з модафінілу. 24. Спосіб одержання модафінілу, що включає: (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензолі при приблизно 70°С для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквівалентів) при приблизно 70°С для одержання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для одержання 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу. 25. Спосіб за п. 24, що включає: (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензолі при приблизно 70°С для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквіва 5 79790 6 лентів) при приблизно 70°С для одержання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для одержання 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; (5) виділення (R)-модафінілу з модафінілу. 26. Спосіб за п. 24, що включає: (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензолі при приблизно 70°С для одержання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквівалентів) при приблизно 70°С для одержання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для одержання 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; (5) виділення (S)-модафінілу з модафінілу. Даний винахід відноситься до способів отримання модафінілу з бензгідролу і жлорацетаміду. Модафініл, C15H15NO2S, відомий також як 2(бензгідрилсульфініл)ацетамід або [2(дифенілметил)сульфініл]ацетамід, являє собою синтетичне ацетамідне похідне, що володіє активністю підтримки неспання, структура і синтез якого описані в [патенті Франції №7805510 і в Патенті США №4177290]. Модафініл був затверджений Управлінням по санітарному нагляду за харчовими продуктами і лікарськими засобами США для застосування при лікуванні надмірної сонливості в денний час, пов'язаній з нарколепсією, і продається під назвою Provinyl®. Provin yl® являє собою фармацевтичний препарат, що включає таблетки, які містять 100мг або 200мг модафінілу. Даний винахід надає ефективний спосіб промислового виробництва модафінілу. Даний винахід розкриває спосіб, в якому бензгідрилтіол реагує з хлорацетамідом з отриманням відповідного бензгідрилтіоацетаміду. Синтез модафінілу описаний в [патенті США №4177290], де бензгідрол піддавали взаємодії з хлороцтовою кислотою. Аналогічний спосіб синтезу лівообертального ізомеру модафінілу розкритий в [патенті США №4927855], виданому 22 травня 1990 року. Способи синтезу похідних модафінілу розкриті в [патенті США №4066686], виданому 3 січня 1978 року; [патенті США №4489095], виданому 18 грудня 1984 року; [патенті США №5719168], виданому 17 лютого 1998 року; РСТ Publication №01/15752 і Заявці на [патент США №10/014646]. Способи взаємодії бензгідрилгалогенідів з 2меркаптоацетатами були описані в [патенті США №5571825]; [Патенті США №4964893]; [європейському патенті №0528172]; і в [п ублікації Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 9, 132]. Способи отримання модафінілу були описані в [опублікованій заявці РСТ Publication №02/10125]. Даний винахід надає ефективний спосіб отримання модафінілу, який дає значні комерційні переваги при отриманні модафінілу в промисловому масштабі. Даний винахід дозволяє отримувати модафініл з меншою кількістю стадій і з підвище ними виходами. Застосування хлорацетаміду у другій стадії даного винаходу приводить до прямого введення необхідної амідогрупи в кінцевий продукт в одну стадію. Додатковою перевагою способів даного винаходу є те, що чотири стадії реакції можуть проводитися в одному реакторі без виділення проміжних продуктів. Дане зниження стадій і ефективність стадій реакцій також приводять до підвищених виходів. Додатковою перевагою даних способів є зниження небажаних відходів виробництва. Способи даного винаходу додатково забезпечують значну ефективність в процесах промислового виробництва модафінілу. Загальна вартість і ризики способу виробництва знижуються, оскільки може використовуватися більш просте обладнання, потрібні менші трудовитрати і утворюється менша кількість відходів виробництва, що забезпечує особливі комерційні переваги отримання модафінілу в промисловому масштабі. Даний винахід відноситься до способів отримання модафінілу, який корисний для лікування нарколепсії нарівні з іншими хворобами. Одне втілення даного винаходу являє собою взаємодію бензгідрилтіолу з хлорацетамідом для отримання відповідного бензгідрилтіоацетаміду. У одному втіленні даний винахід надає спосіб отримання модафінілу, що включає стадію взаємодії хлорацетаміду з бензгідрилтіолом для отримання 2-(бензгірилтіїл)ацетаміду. У ще одному аспекті винаходу бензгідрилтіол отриманий взаємодією бензгідролу з тіосечовиною і прийнятною кислотою для отримання солі Sбензгідрилтіоуронію і подальшою взаємодією солі S-бензгідрилтіоуронію з прийнятною основою. Стадії реакцій можуть проводитися окремо, коли кожний проміжний продукт незалежно виділяється, або стадії реакцій проводяться в одному реакторі без виділення проміжних продуктів. Прийнятна кислота може являти собою бромистоводневу кислоту, хлористоводневу або сірчану кислоту. Прийнятна основа може являти собою гідроксид металу, зокрема, гідроксид металу може являти собою гідроксид натрію або гідроксид калію. Будьяка стадія або всі стадії реакцій можуть проводи 7 79790 тися в системі розчинників, що включає воду і органічний розчинник, вибраний з тетрагідрофурану, 1,2-диметоксіетану, МТБЕ, ацетонітрилу, хлорбензолу, орто-дихлорбензолу або метил циклогексану. Температура може знаходитися в інтервалі від приблизно 25°С до температури кипіння системи розчинників і, зокрема, в інтервалі приблизно 2575°С. У ще одному втіленні даний винахід надає спосіб отримання модафінілу, що включає стадії взаємодії хлорацетаміду з бензгідрилтіолом для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду і окислення 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. У додатковому втіленні даний винахід надає спосіб отримання модафінілу, що включає: (1) взаємодію бензгідролу з прийнятною кислотою і тіосечовиною для отримання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з прийнятною основою для отримання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію бензгідрилтіолу з хлорацетамідом для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) окислення 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду прийнятним окислювачем для отримання модафінілу. У деяких аспектах прийнятна кислота вибрана з бромистоводневої або хлористоводневої кислоти; прийнятна основа вибрана з гідроксиду калію або гідроксиду натрію; стадії способу проводяться з використанням системи розчинників вода/тетрагідрофуран або вода/хлорбензол. У інших аспектах спосіб включає стадії, що включають: (1) додання водного 48% розчину бромистоводневої кислоти (приблизно 1-10 еквівалентів) до бензгідролу і тіосечовини (приблизно 1-10 еквівалентів) при температурі приблизно 25-75°С для отримання солі S-бензгідрилтіоуронію; (2) додання водного розчину гідроксиду калію (приблизно 1-10 еквівалентів) при температурі приблизно 25-75°С до солі S-бензгідрилтіоуронію для отримання бензгідрилтіолу; (3) об'єднання хлорацетаміду у вигляді порошку або у вигляді розчину у воді або в суміші вода/тетрагідрофуран (приблизно 1-10 еквівалентів) з бенгідрилтіолом при температурі приблизно 2575°С для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. У додатковому аспекті температура стадій 1, 2 і 3 знаходиться в інтервалі приблизно 50-75°С. У інших аспектах 2-(бензгідрил)ацетамід зазнає окислення прийнятним окислювачем, вибраним з мхлорнадбензойної кислоти, періодату натрію або пероксиду водню, де пероксид водню може необов'язково об'єднують з кислотою, вибраною з хлористоводневої або оцтової кислоти. У додаткових аспектах 30% водний розчин пероксиду водню (приблизно 1-2 еквіваленти) об'єднують з 2(бензгідрилтіїл)ацетамідом і оцтовою кислотою при температурі приблизно 25-75°С для отримання модафінілу. Стадії реакцій можуть здійснюватися роздільно, коли кожний проміжний продукт незалежно виділяється, або стадії реакції проводяться в одному реакторі без виділення проміжних продуктів. У іншому втіленні даний винахід надає спосіб отримання модафінілу, що включає: 8 (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагідрофурані при приблизно 70°С для отримання солі S-бензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквівалентів) при приблизно 70°С для отримання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,052 еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для отримання модафінілу. У ще одному втіленні даний винахід надає спосіб отримання модафінілу, що включає: (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 48% розчину НВr (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензолі при приблизно 70°С для отримання солі Sбензгідрилтіоуронію; (2) взаємодію солі S-бензгідрилтіоуронію з водним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквівалентів) при приблизно 70°С для отримання бензгідрилтіолу; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,052 еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіолом при приблизно 70°С для отримання 2(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оцтовою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30% водним розчином пероксиду водню (приблизно 1,2-2 еквіваленти) для отримання модафінілу. Термін «приблизно» в даному описі відноситься до інтервалу значень ±10% від вказаного значення. Наприклад, фраза «приблизно 50» включає значення в інтервалі 50± 10% або від 45 до 55. Реакції заявлених в даному винаході способів синтезу проводяться у прийнятних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцями в галузі органічного синтезу, причому прийнятним розчинником звичайно є будь-який розчинник, який по суті інертний відносно вихідних речовин (реагентів), проміжних продуктів або продуктів в інтервалах температур, при яких проводяться взаємодії, тобто при температурах, які можуть знаходитися в інтервалі від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може проводитися в одному розчиннику або в суміші декількох розчинників. Прийнятні розчинники можуть підбиратися для кожної конкретної реакції або обробки, що проводиться після реакції. Прийнятні розчинники відповідно до даного винаходу можуть включати, наприклад, але без обмеження, хлоровані розчинники, ароматичні розчинники, вуглеводневі розчинники, прості ефірні розчинники, полярні протонні розчинники і полярні апротонні розчинники. Прийнятні галогеновані розчинники включають, але без обмеження, тетрахлорид вуглецю, бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформу, бромхлорметан, дибромме 9 79790 тан, бутилхлорид, ди хлорметан, тетрахлоретилен, трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2трихлоретан, 1,1-дихлоретан, 2-хлорпропан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, одихлорбензол, хлорбензол або фторбензол. Прийнятні ароматичні розчинники включають, але без обмеження, бензол, толуол, етилбензол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорбензол, нітробензол, бензонітрил, анізол або піридин. Прийнятні вуглеводневі розчинники включають, але без обмеження, циклогексан, пентан, гексан, циклогептан, метилциклогексан, гептан, октан, індан, нонан і можуть включати прийнятні ароматичні розчинники, такі як бензол, толуол, етилбензол, м-, о- або п-ксилол і т.д. Прийнятні прості ефірні розчинники включають, але без обмеження, діетиловий ефір, третбутилметилефір (МТВЕ), 1,2-диметоксіетан, 1,3діоксан, 1,4-діоксан, фуран, тетрагідрофуран (ТГФ) або анізол. Прийнятні полярні протонні розчинники включають, але без обмеження, метанол, етанол, пропанол, бутанол, бутанол, ізобутиловий спирт, трет-бутиловий спирт, метоксіетанол, етоксіетанол, пентанол, нео-пентиловий спирт, третпентиловий спирт, циклогексанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бензиловий спирт, фенол і гліцерин. Прийнятні полярні апротонні розчинники включають, але без обмеження, диметилформамід (ДМФА), диметилацетамід (ДМА), 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагідро-2(Н)-піримідинон (DMPU), 1,3диметил-2-імідазолідинон (DMI), Nметилпіролідинон (NMP), формамід, Nметилацетамід, N-метилформамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, пропіонітрил, етилформіат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетону, етилметилкетон, етилацетат, ізопропілацетат, третбутилацетат, сульфолан, N, Nдиметилпропіонамід, нітрометан, нітробензол або гексаметилфосфоамід. Прийнятні кислоти включають, але без обмеження, мінеральні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і перхлорна кислота; органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, етанова кислота, пропіонова кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота і капронова кислота; або кислоти Льюїса, такі як трифторид бору, хлорид алюмінію, хлорид олова і т.д. Прийнятні основи включають, але без обмеження, неорганічні основи, такі як карбонати натрію, літію і калію; гідрокарбонати натрію, літію і калію; гідроксиди і алкоксиди натрію, літію і калію, включаючи третинні алкоксиди, такі як третбутоксид; гідроксиди барію, кальцію і магнію; гідроксид амонію; і органічні азотовмісні основи, такі як гідроксид тетрабутиламонію, піридин, піперидин, піперазин, морфолін, а також органічні аміни, такі як метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, трет-етиламін, діізопропіламін, бутиламін, анілін, бензиламін і т.д. 10 Прийнятні окислювачі включають пероксид водню, м-хлорнадбензойну кислоту (м-ХНБК), NaIO4, t-BuOCl, Са(ОСl)2, NaOCl, HNO3, K2S 2O8 , O2, ацилнітрати, перборат натрію, алкіл- і ацилпероксиди, такі як бензоїлпероксид; і гідропероксиди, такі як трет-бутилгідропероксид. Мається на увазі, що даний винахід може практично здійснюватися в масштабі щонайменше декількох грамів, в масштабі кілограма і в масштабі декількох кілограмів або в промисловому масштабі. Масштаб декількох грамів в даному винаході переважно означає масштаб, при якому щонайменше одна вихідна речовина присутня в кількості 10 грамів або більше, більш переважно, в кількості щонайменше 50 грамів або більше, ще більш переважно, щонайменше 100 грамів або більше. Масштаб декількох кілограмів, як мається на увазі в даному описі, означає масштаб, при якому щонайменше одна вихідна речовина використовується в кількості більше за один кілограм. Промисловий масштаб, як мається на увазі в даному описі, означає масштаб, який відрізняється від лабораторного і який достатній для отримання продукту в кількості, достатній або для проведення клінічних випробувань, або для постачання споживачам. Даний винахід може додатково пояснюватися за допомогою схеми 1, на якій представлений синтез модафінілу. Схема призначена для пояснення даного винаходу і не повинна розглядатися як його обмеження. Синтез, виділення і очищення модафінілу можуть здійснюватися способами, добре відомими фахівцям в галузі органічного синтезу, або способами, представленими в даному описі. Схема 1 На стадії 1 спиртову групу безгідролу піддають перетворенню у відхідну гр упу, що легко відщеплюється, переважно при доданні кислоти. Отриману сполуку піддають взаємодії з тіосечовиною для отримання прийнятної солі Sбензгідрилтіоуронію, де X- являє собою протиіон, отриманий з відповідної кислоти. В одному втіленні бензгідрол об'єднують з прийнятною кількістю тіосечовини і прийнятної кислоти у прийнятному розчиннику. Бензгідрол можна об'єднати з тіосечовиною з подальшим доданням кислоти або тіосечовину можна об'єднати з кислотою з подальшим доданням бензгідролу. Бажано додавати щонайменше один еквівалент кислоти для забезпечення повноти протікання реакції. Кількість кислоти може складати від приблизно 1 до 10 еквівалентів, переважно приблизно 1-3 еквіваленти і більш переважно 1,2 еквіваленти. Аналогічно, бажано додавати щонайменше один еквівалент тіосечовини для забезпечення повноти протікання реакції. Кількість тіосечовини може складати від приблизно 1 до 10 еквівалентів, переважно 1-3 еквіваленти, більш переважно, 1,2 еквіваленти. 11 79790 Прийнятними кислотами є кислоти, які дозволяють перетворювати бензгідрол в присутності тіосечовини в сіль S-бензгідрилтіоуронію. Хоч прийнятними є велика група кислот, переважні мінеральні кислоти, включаючи бромистоводневу, хлористоводневу і сірчану кислоти, найбільш переважна бромистоводнева кислота. Взаємодія бензгідролу з бромистоводневою кислотою приводить до отримання прийнятного броміду Sбензгідрилтіоуронію. Інші переважні кислоти включають органічні кислоти, такі як трифтороцтова кислота і бензолсульфонова кислоти. Прийнятні системи розчинників включають воду і суміші води з органічними розчинниками, такими як простий ефір, наприклад діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан і МТБЕ; полярні органічні розчинники, наприклад ацетонітрил, метиленхлорид, етилацетат, ацетон; і ароматичні розчинники, наприклад бензол, толуол, етилбензол, ксилол, хлорбензол, ортодихлорбензол; і вуглеводневі розчинники, такі як гексан, гептан, метилхлорбензол і метилциклогексан. Переважні розчинники включають суміші вода/тетрагідрофуран, суміші вода/хлорбензол і суміші вода/МТБЕ. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння системи розчинників. Переважно реакційна суміш нагрівається до температури приблизно 60-70°С. Час реакції є часом, при якому отримують максимальне перетворення вихідних речовин в цільовий продукт, і може знаходитися в інтервалі приблизно 1-24 години, переважно приблизно 1-5 годин, більш переважно становить приблизно З години. Реакцію можна контролювати стандартними методами, такими як аналізи ТШХ, ВЕРХ і 1Н ЯМР. Реакція вважається завершеною, коли аналіз показує максимальну кількість цільового продукту в порівнянні з вихідними речовинами і побічними продуктами. Наприклад, на стадії 1 бензгідрол можна об'єднувати з тіосечовиною і приблизно 48% НВr і реакційну суміш нагрівати до приблизно 60-70°С і перемішува ти до завершення реакції. Реакційну суміш можна використовувати безпосередньо на наступній стадії без обробки або очищення або реакційну суміш можна охолодити до кімнатної температури або вмістити на крижану баню для осадження броміду S-бензгідрилтіоуронію, який можна відфільтрувати, промити і очистити, якщо треба, для наступної стадії. На стадіях 2 і 3, бромід S-бензгідрилтіоуронію, отриманий на стадії 1, зазнає перетворення у відповідний тіол, який потім взаємодіє з хлорацетамідом для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. Наприклад, тіосечовина може зазнавати перетворення в тіол при взаємодії з прийнятною основою. Стадії реакцій 2 і З можуть проводитися в тому ж реакторі, який застосовувався на стадії 1, без виділення проміжних продуктів. Прийнятними основами є основи, які перетворюють сіль S-бензгідрилтіоуронію у відповідний бензгідрилтіол, такі як гідроксиди натрію, літію і калію і алкоксиди, включаючи третинні алкоксиди, 12 такі як трет-бутоксид. Інші прийнятні основи включають карбонати натрію, літію і калію. Переважними основами є гідроксид натрію і гідроксид калію. Температура реакції будь-якої стадії може знаходитися в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння системи розчинників. Переважно, реакційна суміш нагріта приблизно до 6070°С. Система розчинників може бути такою ж, як і на попередній стадії, або може додатково включати прийнятний органічний розчинник, наприклад, полярний протонний розчинник, такий як спирт, ароматичний розчинник або простий ефірний розчинник. Спирти можуть включати метанол, етанол, ізопропанол, циклогексанол; ароматичні розчинники можуть включати бензол, толуол, хлорбензол; і простий ефір може включати тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан і МТБЕ. Наприклад, тіосечовину можна обробити водною основою, переважно NaOH або КОН. Реакційну суміш перемішують, звичайно при кімнатній температурі, до завершення реакції. Реакційну суміш звичайно нагрівають (як правило, приблизно до 70-80°С) і додають хлорацетамід. Хлорацетамід можна додавати або у вигляді порошку, або у вигляді водного, органічного або частково водного розчину з додатковим органічним розчинником, таким як тетрагідрофуран. Бажано додавати щонайменше один еквівалент хлорацетаміду для забезпечення повноти протікання реакції. Кількість хлорацетаміду може складати від приблизно 1 до 10 еквівалентів, причому переважний невеликий надлишок (приблизний надлишок 1,05 до 2,0моль), більш переважно 1,2 еквівалента. Після цього реакційну суміш перемішують при підвищеній температурі (звичайно приблизно 70-80°С, хоч в деяких випадках температура може становити приблизно 100-110°С) протягом прийнятного проміжку часу до завершення реакції. Потім реакційну суміш можна охолодити, можна додати додаткову кількість води і водний шар відділити від органічного шару. Водний шар можна після цього промити прийнятним органічним розчинником, і органічні екстракти можна об'єднати з органічним шаром. Органічну частину можна обробити і виділити неочищений продукт для застосування на наступній стадії, або використати його відразу на наступній стадії. На 4 стадії 2-(бензгідрилтіїл)ацетамід піддають окисленню прийнятним окислювачем у прийнятному розчиннику для отримання модифінілу. Прийнятним окислювачем є окислювач, який окислює сульфідн у гр уп у 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду до сульфоксиду з мінімальним надмірним окисленням до сульфону. С тадію окислення можна провести в тому ж реакторі, який використовувався на попередніх стадіях. Відповідний продукт можна виділяти і очищати методами, добре відомими в даній галузі техніки. Прийнятні окислювачі можуть включати мХНБК; періодат натрію; або пероксид водню, пероксид бензоїлу, трет-бутилгідропероксид, де кожний пероксид необов'язково взятий в поєднанні з прийнятною кислотою. Прийнятна кислота включає карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, бензойна кислота або н-масляна кислота; водні розчини неорганічної кислоти, такої 13 79790 як хлористоводнева, бромистоводнева або сірчана кислота; або прийнятна кислота Льюїса. Наприклад, на стадії 4 в реактор можна додавати оцтову кислоту з подальшим повільним доданням пероксиду водню. Кількість оцтової кислоти може полягати в інтервалі від приблизно 1 до 10 еквівалентів, переважно 2-5 еквівалентів і більш переважно приблизно 2,5-3,5 еквівалентів. Бажано додавати щонайменше один еквівалент пероксиду водню для забезпечення окислення сульфідної групи в 2(бензгідрилтіїл)ацетаміді до відповідного сульфоксиду. Пероксид водню можна додавати в кількості, яка складає невеликий надлишок (від приблизно 1,2 до 2 еквівалентів) для гарантованого виключення надмірного окислення сульфоксиду до відповідного сульфону. Додаткові розчинники можна необов'язково додавати в реакційну суміш, якщо необхідна додаткова солюбілізація реагентів. Такі розчинники включають тетрагідрофуран, метанол або ацетон. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння системи розчинників. Переважно, реакційна суміш зазнає реакції при кімнатній температурі або при невеликому нагріванні приблизно до 50-60°С. Після додання пероксиду водню реакційну суміш перемішують до досягнення потрібного окислення. Реакційну суміш можна охолодити, а також гасити доданням добавки, яка гасить, такої як бісульфіт. Альтернативно, в охолоджений розчин 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду (переважно від приблизно -15 до -25°С) можна повільно додавати м-ХПБК. Реакційну суміш можна перемішувати при температурі охолоджування до завершення реакції і обробляти стандартними методами. Продукт можна виділяти методами, добре відомими в даній галузі техніки, такими як осадження або екстракція. Продукт можна очищати методами, відомими в даній галузі техніки, такими як перекристалізація або хроматографія. Звичайні розчинники для перекристалізації включають метанол і розчини метанол/вода. Як відомо, продукт даного винаходу, модафініл, може існувати в енантіомерних формах. Відомо також, що енантіомери фармацевтичних засобів можуть мати різну біологічну і фармакологічну активність в зв'язку з особливою конфігурацією атомів і що один енантіомер може бути більш корисним для лікування медичного показання в порівнянні з іншим і навпаки. Відповідно, хоч модафініл звичайно отримують у вигляді рацемату і він може зручно використовуватися в цій формі, якщо необхідно, (R)-модафініл і (S)-модафініл можна виділити стандартними методами. Рацемат модафінілу, окремі R- і S-енантіомери і їх суміші становлять частину даного винаходу. У даній галузі техніки добре відомо, як виділяти оптично активні енантіомери. Специфічні енантіомери модафінілу можуть бути виділені при розділенні рацемічної суміші методами, відомими в даній галузі техніки, такими як розділення рацемічних форм хроматографією, хроматографією із оберненою фазою і хіральною хроматографією. Широко застосовується пряме розділення енантіомерів хроматографією, зокрема рідинною хрома 14 тографією. Промислові способи отримання чистих енантіомерів включають розділення рацематів такими методами, як пряма кристалізація, кристалізація діастереомерних солей, кінетичне розділення, ферментативне розділення і диференціальна абсорбція. Наприклад, два енантіомери можна розділяти діастереомерною кристалізацією, яка звичайно включає взаємодію рацемату з оптично чистою кислотою або основою (агентом розділення) для отримання суміші діастереомерних солей, яку потім розділяють кристалізацією. Діастереомерна кристалізація широко застосовується в промисловому масштабі з використанням агента розділення, наприклад, камфорсульфонової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, мигдалевої кислоти, феноксипропіонової кислоти, гідратропової кислоти, бруцину, хініну, ефедрину, альфа-метилбензиламіну, амфетаміну, дезоксіефедрину і N-метил-D-глюкаміну і т.д. Розділені, наприклад, фракційною кристалізацією або, частіше, хроматографією, діастереомери знов перетворюються у прийнятні енантіомери, які вже є оптично чистими. Прийнятні способи розділення і виділення специфічних ізомерів описані в [публікаціях Eliel, EX.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York; 1994; і Jacques, J. Et al. Enantiomers, Racematesf and Resolutions; Wiley: New York; 1981], які введені в опис у всій повноті у вигляді посилань. Приклади Приведені далі приклади є ілюстративними прикладами даного винаходу. Дані приклади приведені для ілюстрації винаходу, але не призначені для обмеження галузі даного винаходу. Приклад 1: До суспензії бензгідролу (35,00г, 0,188моль, 1 еквівалент) і тіосечовини (17,40г, 0,226моль, 1,20 еквівлента) в суміші тетрагідрофуран/вода (35,5мл/52,5мл) додають водний 48% розчин НВr (25,3мл, 0,226моль, 1,2 еквівалента) протягом 10 хвилин. У процесі додання реакційну суміш нагрівають до 70°С. Суміш перемішують протягом 3 годин при 70°С, після чого проміжне уронієве похідне гідролізують доданням водного 9,3 н розчину гідроксиду натрію (58мл, 0,542моль, 2,88 еквівалента) протягом 55 хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 години при 70°С, після чого додають розчин хлорацетаміду (26,6г, 0,282оль, 1,5 еквівалента) в суміші тетрагідрофуран/вода (80мл/70мл) протягом 15 хвилин. Суміш перемішують при 70°С протягом 1 години, після чого охолоджують до 55°С і перемішування припиняють. Нижню водну фазу видаляють і реакційну суміш знов перемішують. Додають оцтову кислоту (34,7мл, 0,601моль, 3,2 еквівалента), потім повільно протягом 30 хвилин додають 30% пероксид водню (38,4мл, 0,376моль, 2 еквіваленти). Суміш перемішують протягом 1 години, потім охолоджують до 20°С і додають воду (263мл). Отриману суспензію перемішують при 0°С протягом ночі. Суспензію фільтрують, твердий осад на фільтрі промивають водою і сушать з отриманням модафінілу (47,9г, 80,4%). Неочищений модафініл очищають перекристалізацією в метанолі. 15 79790 Приклад 2: Суспензію бензгідролу (200,00г, 1,075моль, 1 еквівалент) і тіосечовини (99,4г, 1,293моль, 1,20 еквівалента) в суміші монохлорбензол/вода (477мл/300,5мл) нагрівають до 70°С. Протягом 5 хвилин додають водний 48% розчин НВг (145мл, 1,29моль, 1,2 еквівалента). Суміш перемішують протягом 3 годин при 70°С і проміжне уронієве похідне гідролізують доданням водного 9,3 N розчину гідроксиду калію (321,7мл, 2,825моль, 2,63 еквівалента) протягом 50 хвилин. Суміш перемішують при 70°С протягом 1,5 години, після чого протягом 15 хвилин додають хлорацетамід (152,3г, 1,612моль, 1,5 еквівалента) в формі порошку. Суміш перемішують при 70°С протягом 30 хвилин, потім охолоджують до 55°С і перемішування припиняють. Нижню водну фазу видаляють і воду (600мл) додають в реактор. Реакційну суміш знов перемішують протягом 45 хвилин, після чого нижню водну фазу видаляють. До суміші додають оц Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 16 тову кислоту (173,3мл, 3,000моль, 2,79 еквівалента). До отриманої суміші повільно протягом 80 хвилин додають 30% пероксид водню (175,4мл, 1,718моль, 1,6 еквівалента). Суміш перемішують протягом 50 хвилин при 55°С, потім реакцію гасять водним розчином гідросульфіту натрію (275г). Нижню водну фазу видаляють і реакційну суміш о холоджують до 0-5°С. До розбавленої реакційної суміші додають монохлорбензол (386г). Отриману суспензію фільтрують і твердий осад промивають водою і монохлорбензолом і сушать з отриманням модафінілу (216,7г, загальний вихід 69,3%, вміст 93,9 мас.%). Сирий модафініл очищають перекристалізацією в метанолі. Фахівцеві в даній галузі техніки зрозуміло, що для втілень даного винаходу може бути здійснений ряд змін і модифікацій, що не виходять за рамки даного винаходу. Мається на увазі, що всі такі зміни входять в об'єм даного винаходу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601