Спосіб одержання комплексу ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти : циклодекстрин : повідон : ефірна олія для приготування твердих лікарських форм

Реферат: UA 87795 U UA 87795 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до області отримання фармацевтичних препаратів. Вона може бути використана для промислового виробництва препарату спазмолітичної і седативної дії у твердій формі. Відомий спосіб одержання лікарського засобу седативної та спазмолітичної дії у формі сублінгвальної таблетки [Патент № 65257, МПК А61K 31/00, опубл. 25.11.2011], який характеризується тим, що включає приготування тритураційних сумішей: комплексу бетациклодекстрину з етиловим ефіром альфа-бромізовалеріанової кислоти; комплексу бетациклодекстрину з включенням олії м'яти; наповнювача з речовиною седативної дії, змішування тритураційних сумішей з рештою наповнювача, опудрювання та таблетування. При цьому спочатку одержують розчин бета-циклодекстрину з етиловим ефіром альфабромізовалеріанової кислоти, розчиняють наважку бета-циклодекстрину в суміші етанол-вода, перемішують, при кімнатній температурі, розчин прозорий без ополісценції, потім в розчин бетациклодекстрину вводять етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти і перемішують. Одержання мікрогранул альфа-бромізовалеріанової кислоти проводять із розчину, який заливають у колбу роторно-плівкового випарника і випаровують, при температурі до утворення на поверхні колби кристалів білого кольору, виключають вакуум і висушують, видаляючи залишкову вологу. Згідно з літературними даними [Karl-Heinz Frömming, J. Szejtli. Cyclodextrins in Pharmacy. Springer, 1993, 228 p.] найбільша розчинність бета-циклодекстрину у водноспиртовому розчиннику досягає при концентрації етанолу близько 30 % і становить близько 6 г/100 мл розчиннику при 37 °C. Тому для одержання прозорого розчину бета-циклодекстрину в суміші етанол-вода його концентрація в розчині не може перевищувати близько 6 % мас. Відомий також більше обґрунтований спосіб одержання комплексу включення летючої діючої речовини - нітрогліцерину із циклодекстрином [US Patent № 4073931], що полягає в розчиненні нітрогліцерину в гідрофільному розчиннику (метанол, етанол або ацетон) з наступним додаванням водного розчину циклодекстрину. Прикладом, що розкриває суть даного винаходу [US Patent № 4073931], може служити наступний спосіб: суміш 20 г бетациклодекстрину і 150 мл води нагрівають при 80 °C для одержання розчину. До отриманого розчину додають по краплях 2 г нітрогліцерину впродовж 15 хв. Після додавання суміш перемішується протягом 1 години, потім 4 години залишається в спокої для випадіння осаду комплексу включення, осад фільтрується і сушиться. Потім пресується таблетка з додаванням необхідних допоміжних речовин. Таким чином, описані способи вимагають витрачання великої кількості розчинників (у тому числі органічних), які необхідно випарувати або відфільтровувати для одержання кристалів комплексу. Крім того, при фільтруванні гарантовано втрачається частина летючих діючих речовин. Дані способи не є оптимальним для впровадження в промисловість. Відомий також лікарський засіб седативної і спазмолітичної дії [Патент № 24955, МПК А61K 31/21, опубл. 25.07.2007], що містить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, фенобарбітал та олію м'яти перцевої, що додатково містить мікрокристалічну целюлозу, порошки з розвиненою поверхнею кристалів, допоміжні речовини для створення твердої лікарської форми у вигляді таблеток при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: 1) етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти 1,37-8,2; 2) фенобарбітал 1,25-7,5; 3) олія м'яти перцевої 0,16-0,58; 4) мікрокристалічна целюлоза 10-25; 5) порошки з розвитою поверхнею кристалів 1-6; 6) допоміжні речовини: решта. Причому таблетки вкривають оболонкою, до складу якої входить бета-циклодекстрин або його похідні. Відомий аналогічний попередньому спосіб виготовлення лікарського засобу седативної та спазмолітичної дії [Патент № 23544, МПК А61K 31/21, опубл. 25.05.2007], що включає змішування фенобарбіталу, етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти, олії м'яти перцевої з допоміжними речовинами, який відрізняється тим, що спочатку змішують фенобарбітал з наповнювачем, додають приготовану суміш етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої, мікрокристалічну целюлозу, порошки з розвиненою поверхнею кристалів, розпушувачі та ковзні речовини і пресують таблетки, а потім їх вкривають оболонкою, що містить бета-циклодекстрин або його похідні. Також відомий лікарський засіб седативної і спазмолітичної дії [Патент № 60295, МПК А61K 31/21, опубл. 10.06.2011], що включає етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, фенобарбітал та олію м'яти перцевої, мікрокристалічну целюлозу, порошки з розвиненою поверхнею кристалів, допоміжні речовини: наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, який 1 UA 87795 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відрізняється тим, що містить порошки, які іммобілізують адсорбцію, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: 1) етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти 1,37-8,4; 2) фенобарбітал 1,25-7,5; 3) олія м'яти перцевої 0,16-0,58; 4) порошки з розвиненою поверхнею кристалів 2-6; 5) порошки, що іммобілізують адсорбцію летучих компонентів 20-35; 6) мікрокристалічна целюлоза 2-15; 7) допоміжні речовини: решта. 8) лікарський засіб може містити бета-циклодекстрин. У вказаних патентах летюча діюча речовина втримується тільки завдяки адсорбції. Згідно з літературними даними метод прямого змішування, при якому просто піддають змішуванню циклодекстрини і діючі речовини визнаний неефективним [Allan R. Hedges_Industrial Applications of Cyclodextrins_Chem. Rev. 1998, 98, 2035-2044]. Крім того, адсорбовані етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти і олія м'яти перцевої на целюлозі мікрокристалічній і порошках, що іммобілізують адсорбцію ефірних олій при змішуванні з іншими компонентами можуть розподілятися по цих компонентах, змінюючи плинність маси таблеток в гіршу сторону і зменшуючи ефективність адсорбції. Найближчим аналогом корисної моделі, що заявляється є (Патент № 81623, МПК А61K 31/21, А61K 31/515, А61K 31/724, А61K 36/534, опубл. 25.01.2008) "Спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії шляхом змішування активних речовин", до яких входить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, фенобарбітал та олія м'яти перцевої, з допоміжними речовинами, який відрізняється тим, що спочатку готують комплекс, для чого готують розчин етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої за допомогою пропелерної мішалки, при швидкості обертання 300-800 об/хв. Протягом 2-5 хв., після цього зволожують бета-циклодекстрин спочатку водою очищеною, а потім приготованим розчином етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої при швидкості обертання мішалки 10-100 об./хв. Протягом 4-10 хв., отриманий вологий комплекс вивантажують та сушать на стелажах протягом 2-2,5 діб, контролюючи під час сушіння "втрату в масі при висушуванні" за допомогою аналізатора вологості, після висушування комплекс подрібнюють у діжі міксера при швидкості обертання мішалки 50-200 об./хв. Протягом 20-300 с та досушують його не менше 12 год., далі комплекс калібрують за допомогою турбокалібратора крізь тертку з розміром отворів 1,0 мм при швидкості обертання крильчатки 300-800 об./хв., одночасно готують допоміжні речовини - наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку, потім завантажують у бін приготований комплекс, фенобарбітал, наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку та змішують масу у змішувачі при швидкості обертання 6,0 об./хв. протягом 40-50 хв., далі отриману масу калібрують крізь сито з розміром отворів 0,8 мм та швидкості обертання крильчатки 400-500 об./хв., після цього масу знову змішують у змішувачі при швидкості обертання 6,0 об./хв. Протягом 2-5 хв., а кінцеву суміш переводять у форму одиничного дозування. У цьому випадку слід зазначити занадто короткий час перемішування вологого бетациклодекстрину і діючих речовин: етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти і олії м'яти перцевої, а також занадто великий час сушіння вологого комплексу, що не є оптимальним для промислового виробництва. Таким чином, як основні недоліки розглянутої патентної літератури по отриманню лікарських засобів седативної і спазмолітичної дії в твердій формі на основі летючої діючої речовини етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти можна назвати: 1. Випаровування великої кількості розчинника під вакуумом, що потребує використання спеціального промислового обладнання та може призводити до втрат летючої діючої речовини. 2. Використання речовин, що утримують летючу діючу речовину тільки завдяки універсальним адсорбційним силам, міцність утримання етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти може бути недостатньою для забезпечення необхідного терміну придатності. 3. Використання методу замішування для отримання комплексу діючої речовини з циклодекстринами, який потребує надто багатого часу сушіння. В основу корисної моделі поставлена задача розробки способу одержання твердої форми летючих діючих речовин: етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти і ефірної олії м'яти перцевої шляхом одержання комплексу включення з циклодекстрином з використанням водорозчинного полімеру, покращити технологічні показники отримання комплексу та збільшити розчинність і біодоступність діючих речовин. 2 UA 87795 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використання водорозчинних полімерів разом з циклодекстринами, тобто отримання комплексу з формулою: діюча речовина: циклодекстрин: водорозчинний полімер, надає наступні переваги: 1. Поліпшення ефективності комплексоутворення, що дає можливість значно скоротити час сушіння, використовуючи класичні методи виготовлення комплексу (наприклад, метод замішування). 2. Збільшення розчинності малорозчинних діючих речовин, що позитивно впливає на біодоступність. 3. Покращення технологічних властивостей готового комплексу, що дає можливість регулювати розподіл часток за розміром у широкому інтервалі. Чисельні літературні дані [Patel A.R., Vavia P.R. Effect of Hydrophilic Polymer on Solubilization of Fenofibrate by Cyclodextrin Complexation. J. Incl. Phen. and Macroc. Chem. 2006. - Vol. 56. 247251, Lokamatha K.М, Bharathi A., Shanta Kumar S.M., Rama Rao N. Effect of PVP-K30 on complexation and dissolution rate of nevirapine-β-Cyclodextrin complexes. Int. J. Pharm. and Pharm. Sci. Vol. 2, Issue 4, 2010, Rajashree S.H. Studies on the Effect of Water-Soluble Polymers on DrugCyclodextrin Complex Solubility / S.H. Rajashree, N.S. Suneeta, V.J. Kadam // AAPS PharmSciTech. - 2009-Vol. 10, No. 3. - P. 858-863] свідчать про ефективність водорозчинних полімерів. Як фармацевтично прийнятні гідрофільні полімери звичайно застосовують повідон, гідроксилпропілметилцелюлоза (ГПМЦ), поліетиленгліколь (ПЕГ) та ін. Як водорозчинний полімер доцільніше всього вибрати повідон, що ефективніше всього забезпечує збільшення міцності зв'язування діючих речовин і збільшення їх розчинності. Найбільше технологічно прийнятним у промисловості методом одержання комплексів включення із циклодекстринами визнаний метод замішування (kneading method) [Patil J.S., Kadam D.V, Marapur S.C, Kamalapur M.V. Inclusion complex system; A NOVEL TECHNIQUE TO IMPROVE THE SOLUBILITY AND BIOAVAILABILITY OF POORLY SOLUBLE DRUGS: A REVIEW. Vol. 2(2), 2010. Allan R. Hedges_Іndustrial Applications of Cyclodextrins_Chem. Rev. 1998, 98, 20352044. Miller L.A., Carrier R.L., Imran A. Practical Considerations in Development of Solid Dosage Forms that Contain Cyclodextrin. J. Pharm. Sci., Vol. 96, No. 7, 2007]. Цей метод взятий за основу створення способу одержання твердої форми етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти в промисловості. Згідно з корисною моделлю спочатку готують водний розчин повідону. Для цього в реактор завантажують необхідну кількість води очищеної і повідону, перемішують до повного розчинення. Причому концентрація повідону у воді очищеній становить 15-50 %, а повідон вибирають із ряду із числом К від 10 до 120. Потім готують дисперсію циклодекстрину у водному розчині повідону. Для цього циклодекстрин завантажують у реактор, додають водний розчин повідону та перемішують до утворення однорідної маси, причому співвідношення циклодекстрин:вода очищена становить 1:0,2-2 по масі. Паралельно готують спиртовий розчин етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти. Додаток етилового спирту, на відміну від прототипу, забезпечує більш рівномірний розподіл діючої речовини в готовому комплексі. Для цього розчиняють у спирті етиловому етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти та перемішують до утворення прозорого розчину. Причому співвідношення між компонентами становить: етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти : спирт етиловий = 1:0,5-5. Потім одержують вологий комплекс діючої речовини, циклодекстрину та повідону. Мольне співвідношення циклодекстрину до етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти становить 1:0,8-2. Повідон, під час приготування вологого комплексу, виконує роль поверхневоактивної речовини, збільшуючи розчинність циклодекстрину та етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти в умовах недостатньої кількості розчинника, таким чином збільшуючи частку комплексу включення у твердій формі. В дисперсію циклодекстрину та водного розчину повідону додають спиртовий розчин етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти та перемішують 20-120 хв при цьому ознакою утворення комплексу служить збільшення в'язкості маси. Час перемішування диктується необхідністю забезпечити однорідність розподілення діючих речовин по об'єму суміші (особливо, враховуючи незначну кількість ефірної олії) і уповільненою кінетикою комплексоутворення при умовах недостатньої кількості розчинника. Літературні дані свідчать, що оптимальний час перемішування вологого комплексу складає близько 60 хвилин [Lokamatha K.М., Bharathi A., Shanta Kumar S.M., Rama Rao N. Effect of PVP-K30 on complexation and dissolution rate of nevirapine-β-Cyclodextrin complexes. Int. J. Pharm. and Pharm. Sci. Vol. 2, Issue 4, 2010], але не більше 2 годин [Miller L.A., Carrier R.L., Imran A. Practical Considerations in Development of Solid Dosage Forms that Contain Cyclodextrin. J. Pharm. Sci., Vol. 96, No. 7, 2007]. Потім отриману масу висушують у сушарці при температурі (25-45) °С до залишкової вологості комплексу 1-20 %. Час 3 UA 87795 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сушіння складає близько 30 годин. Використання повідону, який поліпшує ефективність комплексоутворення, значно зменшує час сушіння. Сушарка може бути полицевою чи вакуумною. Потім сухий комплекс подрібнюють на млині для одержання грануляту з необхідним розподілом часток по розмірах. Завдяки використанню повідону вдалося покращити технологічні властивості грануляту комплексу, а саме: збільшити міцність гранул висушеного комплексу, що дає можливість використовувати млин замість турбокалібратора, та проводити грануляцію в одну стадію. Далі гранулят комплексу може бути використаний для створення твердої лікарської форми у вигляді таблеток або капсул. Комплекс включення може бути використаний у необхідних кількостях для змішування з діючою речовиною - фенобарбіталом, і також з іншими допоміжними речовинами в необхідних кількостях для одержання твердої лікарської форми препарату седативної і спазмолітичної дії. Завдяки використанню повідону у комплексі, збільшується розчинність і біодоступність етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти. Наступні приклади ілюструють виконання способу, описаного у корисній моделі, що заявляється. Приклад 1 1.1. Готують 25 % розчин повідону К-35 та води очищеної. Для цього розчиняють 1,00 кг повідону К-35 у 2,99 кг води очищеної та перемішують до утворення прозорого розчину. 1.2. Готують розчин етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти та масла м'яти перцевої у етиловому спирті. Для цього розчиняють 1,00 кг у 2,00 кг етилового спирту, перемішують до утворення прозорого розчину. 1.3. Зволожують водним розчином повідону К-35 бета-циклодекстрин. Для цього поступово добавляють водний розчин повідону К-35 масою 3,86 кг у порошок циклодекстрину масою 6,00 кг. Перемішують до утворення однорідної маси. 1.4. Утворення вологого комплексу. Для цього поступово добавляють спиртовий розчин стадії 1.2 у масу стадії 1.3. Перемішують 1,5 години. Ознакою утворення комплексу є збільшення в'язкості маси. 1.5. Сушіння вологого комплексу. Вологий комплекс висушують у полицевій сушарці при температурі 40 °C протягом приблизно 30 годин. 1.6. Сухий комплекс подрібнюють на млині для одержання грануляту необхідної дисперсності. Вміст ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти у сухому комплексі складає 10,5 %. Приклад 2 1.1. Готують 35 % розчин повідону К-17 та води очищеної. Для цього розчиняють 1,00 кг повідону К-17 у 1,86 кг води очищеної та перемішують до утворення прозорого розчину. 1.2. Готують розчин етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти та масла м'яти перцевої у етиловому спирті. Для цього розчиняють 1,00 кг етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти, 67 г масла м'яти перцевої у 2,50 кг етилового спирту, перемішують до утворення прозорого розчину. 1.3. Зволожують водним розчином повідону К-17 бета-циклодекстрин. Для цього поступово добавляють водний розчин повідону К-17 масою 2,86 кг у порошок циклодекстрину масою 6,50 кг. Перемішують до утворення однорідної маси. 1.4. Утворення вологого комплексу. Для цього поступово додають спиртовий розчин стадії 1.2 у масу стадії 1.3. Перемішують 30 хвилин. Ознакою утворення комплексу є збільшення в'язкості маси. 1.5. Сушіння вологого комплексу. Вологий комплекс висушують у вакуумній сушарці при температурі 40 °C протягом приблизно 15 годин. 1.6. Сухий комплекс подрібнюють на млині для одержання грануляту необхідної дисперсності. Вміст ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти у сухому комплексі складає 10,4 %. Приклад 3. 1.1. Готують 16 % розчин повідону К-60 та води очищеної. Для цього розчиняють 1,00 кг повідону К-60 у 5,25 кг води очищеної та перемішують до утворення прозорого розчину. 1.2. Готують розчин етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої у етиловому спирті. Для цього розчиняють 1,00 кг етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти, 67 г масла м'яти перцевої у 0,60 кг етилового спирту, перемішують до утворення прозорого розчину. 1.3. Зволожують водним розчином повідону К-60 бета-циклодекстрин. Для цього поступово добавляють водний розчин повідону К-60 масою 6,25 кг у порошок циклодекстрину масою 6,20 кг. Перемішують до утворення однорідної маси. 4 UA 87795 U 5 10 1.4. Утворення вологого комплексу. Для цього поступово додають спиртовий розчин стадії 1.2 у масу стадії 1.3. Перемішують 50 хвилин. Ознакою утворення комплексу є збільшення в'язкості маси. 1.5. Сушіння вологого комплексу. Вологий комплекс висушують у вакуумній сушарці при температурі 35 °C протягом приблизно 20 годин. 1.6. Сухий комплекс подрібнюють на млині для одержання грануляту необхідної дисперсності. Вміст ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти у сухому комплексі складає 10,1 %. Приклад 4. Отримання таблеток. Спочатку перемішують 96,05 г фенобарбіталу з лактозою моногідрат, додають сухий комплекс масою 1,00 кг, отриманий згідно з прикладом 1, потім додають крохмаль кукурудзяний, целюлозу мікрокристалічну і ретельно перемішують. Опудрюють магнію стеаратом та пресують таблетки середньої маси 140 мг. Властивості отриманих таблеток наведені в табл. 15 Таблиця Властивості отриманих таблеток по прикладах 1 і 4 Показники Середня маса Отримані таблетки 141 мг Стираність 0,15-0,18 % Розпадання 4-7хв Розчинення 80-90 % Однорідність дозованих одиниць 20 Відповідає Фармакопея України Від 133 до 147 мг Не більше 1 %, не має бути тріщин, сколів (ДФУ 2.9.5) Не більше 15 хв. (ДФУ, 2.9.1) Не менше 70 % (Q), зазначеної у розділі "Склад на одну таблетку", через 45 хв. (ДФУ, 2.9.3). Для перших 10 таблеток приймальне число (AV) не більше 15,0. Якщо AV>15,0, випробовують ще 20 таблеток. Для 30 таблеток AV15,0 і жоден індивідуальний вміст не має виходити за межі від 0,75 М до 1,25 М (ДФУ, 2.9.40). Таким чином, завдяки використанню водорозчинного полімеру - повідону - для приготування комплексу етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти з циклодекстрином, вдалося покращити технологічні показники отримання комплексу. Крім того, потрійна система - діюча речовина : циклодекстрин : повідон збільшує розчинність і біодоступність діючої речовини. Комплекс може бути використаний для одержання препарату спазмолітичної і седативної дії у твердій формі. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 35 1. Спосіб одержання комплексу етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти, ефірної олії і циклодекстрину у вигляді твердої форми методом замішування, який відрізняється тим, що до складу комплексу входить повідон з наступними співвідношеннями і порядком завантаження компонентів: 1) мольне співвідношення циклодекстрину і етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти становить 1:0,8-2, 2) в реактор завантажують воду очищену та повідон і перемішують до повного розчинення, концентрація повідону у воді очищеній становить 15-50 %, повідон вибирають із ряду із числом К від 10 до 120, 3) циклодекстрин завантажують у реактор, додають водний розчин повідону та перемішують до утворення однорідної маси, причому співвідношення циклодекстрину і води очищеної становить 1:0,2-2 по масі, 4) одночасно з приготуванням першого розчину етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти і ефірну олію розчиняють у спирті етиловому та перемішують до утворення прозорого 5 UA 87795 U 5 10 15 20 розчину, співвідношення етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти і спирту етилового становить 1:0,5-5, 5) в дисперсію циклодекстрину та водного розчину повідону додають спиртовий розчин етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти і перемішують 20-120 хв, до збільшення в'язкості утвореної маси, 6) отриману масу висушують у сушарці при температурі 25-45 °C до залишкової вологості комплексу 1-20 %. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як ефірну олію використовують олію м'яти перцевої або олію хмелю в співвідношенні етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти і ефірної олії, що становить 1:0,02-0,1 по масі. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як повідон використовують повідони із числом К від 10 до 120 окремо або в їхньому сполученні. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як циклодекстрин використовують альфациклодекстрин, бета-циклодекстрин або гамма-циклодекстрин та їх похідні, окремо або в їхньому сполученні. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що з отриманого комплексу готують лікарський засіб. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що лікарський засіб, який має седативну і спазмолітичну дію, готують, змішуючи комплекс відповідного гранулометричного вмісту з необхідною кількістю фенобарбіталу і відповідними допоміжними речовинами для отримання твердої лікарської форми у вигляді таблеток або капсул. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини використовують (при необхідності): наповнювачі, сполучні речовини, розпушувачі, лубриканти, гліданти та ін. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6