Таблетки з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини

1. Спосіб одержання фармацевтичних композицій у формі таблеток з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини та з лікарською речовиною, відібраною з групи BCS класу II або IV, яка міститься у таблетці у масовому відсотковому відношенні від 25 до 70 % маси таблетки, який відрізняється тим, що включає стадії, на яких: а) одержують дисперсію щонайменше однієї фармацевтично активної лікарської речовини і щонайменше однієї поверхнево-активної речовини і/або зв'язувальної речовини в рідині; б) одержують носій у ході сухого змішування наповнювачів та/або дезінтегрувальних агентів та пористого носія, де пористий носій є колоїдним діоксидом кремнію; і в) розпиленням гранулюють дисперсію, одержану згідно з а), на носій, одержаний згідно з б), щоб одержати гранульований розпиленням продукт. 2. Спосіб за п. 1, що додатково включає стадії, на яких: г) сухим чином змішують гранульований розпиленням продукт стадії в) з одним або більше ексципієнтами, що утворюють дисперсійне середовище, щоб одержати кінцеву суміш; д) пресують кінцеву суміш стадії г) у таблетки; є) покривають оболонкою таблетки стадії д). 3. Спосіб за п. 1 або 2, де на стадії а) дисперсія містить щонайменше одну поверхнево-активну речовину. 4. Спосіб за п. 3, де поверхнево-активна(і) речовина(и) вибрана(і) з групи, що складається з неіонних поверхнево-активних речовин і амфотерних поверхнево-активних речовин, що включають лаурилсульфат натрію, докузат натрію, казеїнат натрію, солі жирних кислот, четвертинні аміни, цетилпіридинію хлорид, ефіри поліоксіетилену і жирних 2 (19) 1 3 90708 4 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де на стадії а) переважно менше ніж 100 мПа/с і ще більш передиспергування для грануляції розпиленням вклюважно менше ніж 75 мПа/с. чає стадії, на яких: 14. Таблетка з поліпшеною дисперсністю лікарсьal) диспергують зв'язувальну(і) речовину(и) або кої речовини, одержана способом за будь-яким з поверхнево-активну(і) речовину(и), або їх суміш у пп. 1-13. рідині; 15. Таблетка з поліпшеною дисперсністю лікарсьа2) змочують і диспергують лікарську(і) речовикої речовини за п. 14, що має час розпаду у воді ну(и) з дисперсією стадії а1) і можливо додають менше 20 хвилин, переважно менше 15 хвилин, додаткові ексципієнти. більш переважно менше 10 хвилин і високу почат12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, де одержання кову швидкість розчинення. дисперсії стадії а) здійснюють у вакуумі. 16. Застосування колоїдного діоксиду кремнію як 13. Спосіб за п. 12, де одержана в результаті диспористого носія у таблетках за п. 14 або 15. персія стадії а) має в'язкість менше 150 мПа/с, Даний винахід відноситься до способу одержання фармацевтичних композицій у формі таблеток з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає стадії, на яких: а) одержують дисперсію щонайменше однієї фармацевтично активної лікарської речовини і щонайменше однієї поверхнево-активної речовини і/або сполучної речовини в рідині; б) одержують носій у ході сухого змішування одного або більше ексципієнтів, включаючи щонайменше один пористий носій; і в) розпиленням гранулюють дисперсію, отриману згідно а), у носій, отриманий згідно б), щоб одержати гранульований розпиленням продукт. Також винахід включає таблетки з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини, отримані способом даного винаходу. Для слаборозчинних лікарських речовин у лікарських продуктах з високим змістом ліків несподівано було встановлено, що спосіб винаходу приводить до таблеток, що показують гарну змочувальність і поліпшену дисперсність лікарської речовини, що допускає негайне вивільнення лікарської речовини і запобігає ефектам агломерації в ході пресування. Проблеми, що існують в області технології виготовлення фармацевтичних препаратів, визначаються головним чином фізико-хімічними властивостями чистої лікарської речовини (змочувальність, розчинність,...) або інших важливих добавок, які повинні будуть увійти в кінцевий препарат. На фармацевтичному ринку відомо багато лікарських форм, найважливішими з яких є таблетки і капсули. Приготування препарату погано розчинної лікарської речовини, особливо препарату з високим змістом ліків, являє собою одну з основних проблем при розробці препаратів. Ключовими параметрами успіху подібного препарату є: гарна дисперсність, гарна змочувальність таблетки до її розпаду, гарна змочувальність лікарської речовини після розпаду таблетки, і запобігання агломерації при пресуванні. Як визначено тут, вираження «лікарська речовина, що має низьку розчинність» означає лікарські речовини, що мають слабку або погану розчинність і віднесені згідно Біофармацевтичної Системи Класифікації (BCS) до лікарських речовин класу II або IV, як описано в «Рекомендаціях з відмови від досліджень in vivo біодоступності і біоек вівалентності для твердих пероральних лікарських форм негайного вивільнення на підставі Біофармацевтичної Системи Класифікації», Міністерство охорони здоров'я і соціального забезпечення США, Управління з контролю за продуктами і ліками, Центр оцінювання і досліджень лікарських засобів, серпень 2000 ("Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000). Варто розуміти, що ексципієнти, застосовувані в способі за цим винаходом, що включають поверхнево-активні речовини, змочувальні речовини, зв'язувальні речовини, речовини, що змащують, дезінтегрувальні агенти, носії, наповнювачі і т.п. є фармацевтично прийнятної якості. Вираження «гарна дисперсність або мікродезінтеграція лікарської речовини» означає, що лікарська речовина вивільняється з препарату з майже таким же розміром часток, який застосовувався для виготовлення препарату. Вираження «гарна змочувальність» означає, що границя розділу тверда речовина / газ швидко і повністю заміняється на границю розділу тверда речовина / рідина, таким чином, допускаючи гарну дисперсію часток у навколишній рідині. Вираження «фармацевтично активна лікарська речовина(и)» або «лікарська речовина(и)» рівнозначно використаються в даній заявці, щоб позначити фармацевтично активний початок, що призначений для лікування і/або запобігання захворювання. Будь-яку погано розчинну лікарську речовину можна приготувати у вигляді препарату за способом даного винаходу; зокрема лікарські речовини, вибрані з групи лікарських речовин класу II/IV BCS (Біофармацевтичної Системи Класифікації). Звичайно лікарська речовина присутня в таблетці з ваговим відсотком, що знаходиться в межах від 25 до 70 % ваги таблетки. У конкретних втіленнях винаходу лікарська речовина являє собою антагоніст рецепторів нейрокініну-1 (NK1) або інгібітор МАОВ (моноаміноксидази В). Антагоністи NK1-рецепторів можуть бути вибрані зі сполук і груп сполук, які розкриті в ЕР 1035115, WO 00/50401, WO 00/50398, WO 00/53772, WO 00/73279, WO 00/73278, ЕР 1103546, ЕР 1103545, WO 01/90083, WO 01/94346, WO 02/06236, WO 5 90708 6 02/08232, WO 02/16324, WO 02/47663, WO як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза, 02/42280, WO 02/079134, WO 02/062784, WO гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, 02/092604, WO 02/0854458, WO 01/52844, WO гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і 03/006016, WO 03/011860, WO 2004/067007, ЕР мікрокристалічна целюлоза, або крохмаль і моди0941092, ЕР 0941093 І ЕР 1082959 і особливо в їх фікований крохмаль, тверду або рідку глюкозу, формулах винаходу. Інгібітори МАОВ можна вибжелатин і переважно поливінілпіролідон (ПВП) або рати зі сполук і груп сполук, які розкриті в WO ПВП/ВА (вініл ацетат) співполімер. 03/066596, WO 03/080573, WO 2004/014856, WO Дисперсія стадії а) також може містити суміш 03/091219, WO 2004/054985, WO 03/099763, WO однієї або більше перерахованих вище поверхне03/106380, WO 2004/007429, WO 2004/026826, WO во-активних речовин і зв'язувальних речовин. 2004/026827 і WO 2004/026825 і особливо в їх фоКрім того, на стадії а) можуть бути додані інші рмулах винаходу. загальноприйняті фармацевтично прийнятні ексВираження «без ефектів агломерації» ознаципієнти. Приклади, що не обмежують, подібних чає, що не існує агрегації лікарської речовини ні ексципієнтів включають традиційні фармацевтично внаслідок плавлення, часткового плавлення, ні прийнятні змочувальні речовини і солюбілізатори. через пластичну деформацію. Що стосується використовуваної на стадії а) Диспергування стадії а) відповідно до способу рідини, то можна застосовувати будь-яку фармаданого винаходу можна здійснити, використовуюцевтично прийнятну рідину, включаючи воду або чи традиційні способи і обладнання. У конкретних суміш води і спирту, такого як етанол, у достатній втіленнях винаходу дисперсію одержують у вакуукількості. Суміші води і спирту являють собою сумі, використовуючи змішувач-гомогенізатор, обламіші з вмістом води від 0 до 100 вагових відсотків і днаний вакуумною камерою, такий як, наприклад вмістом спирту від 100 до 0 вагових відсотків, наMoltomat MMV 20™. Отримана в результаті диспеприклад від 0 до 75 вагових відсотків води і від 100 рсія стадії а) переважно має динамічну в'язкість до 25 вагових відсотків спирту. менше 150 мПа/с, переважно менше 100 мПа/с і Спосіб винаходу також охоплює спосіб, що ще більш переважно менше 75 мПа/с, що вимірявключає стадії, на яких: но звичайним реометром. Відносно низька в'яза) одержують гомогенну дисперсію щонаймекість дозволяє використати дисперсію безпосеренше однієї фармацевтично активної лікарської дньо після її одержання. речовини і щонайменше однієї поверхневоБудь-яку традиційну фармацевтично прийнятактивної речовини і/або зв'язувальної речовини в ну поверхнево-активну речовину(и) і/або зв'язуварідині; льну речовину(и) можна застосовувати для одерб) одержують носій у ході сухого змішування жання дисперсії стадії а) за цим винаходом. одного або більше ексципієнтів, включаючи щоВаговий відсоток поверхнево-активних речовин(и), найменше один пористий носій; і присутніх у таблетці, звичайно знаходиться в мев) розпиленням гранулюють гомогенну диспежах від 0 до 15 % від загальної ваги таблетки, тоді рсію, отриману згідно а), у носій, отриманий згідно як ваговий відсоток сполучних речовин(и), присутб), щоб одержати гранульований розпиленням ніх у таблетці, звичайно знаходиться в межах від 4 продукт. до 15 % від загальної ваги таблетки. У конкретних втіленнях винаходу стадія а) роВ інтересах ясності тут установлено, що слозкладається на дві підстадії а1) і а2), які можна восполучення «поверхнево-активна речовина(и) здійснити в такий спосіб: і/або сполучна речовина(и)» на стадії а) означає, а1) диспергують зв'язувальну речовину(и), або що дисперсія стадії а) може містити: поверхнево-активну речовину(и), або їх суміш у - одну або більше ніж одну поверхневорідині; активну речовину, а2) змочують і диспергують лікарську речови- або одну або більше ніж одну зв'язувальну ну(и) з дисперсією стадії а1) і можливо додають речовину, додаткові ексципієнти. - або суміш однієї або більше ніж однієї поверСухе змішування на стадії б) можна виконати, хнево-активної речовини і однієї або більше ніж використовуючи будь-які традиційні способи і ободнієї зв'язувальної речовини. ладнання, наприклад використовуючи звичайну Приклади, що не обмежують, поверхневобарабанну мішалку, послідовно просіваючи отриактивних речовин включають аніонні поверхневоману в результаті суміш і потім перемішуючи знову активні речовини, допоміжні емульгатори, катіонні за допомогою барабанної мішалки. поверхнево-активні речовини, неіонні поверхневоЯк уже згадувалося тут вище, одержання носія активні речовини і амфотерні поверхнево-активні в ході сухого змішування на стадії б) включає один речовини. Крім того, приклади включають лаурилабо більше ексципієнтів, що містять щонайменше сульфат натрію, докузат натрію, казеїнат натрію, один пористий носій. Загальний ваговий відсоток солі жирних кислот, четвертинні аміни, цетилпіриносія, включаючи використовуваний на стадії б) динію хлорид, ефіри поліоксіетилену і жирних киспористий носій, звичайно знаходиться в діапазоні лот, цетиловий спирт, ефіри жирних кислот, цетовід 20 до 65 % ваги таблетки. стеариловий спирт, холестерин, ефіри сорбіту і Можна застосовувати будь-який придатний жирних кислот, полісорбати, полоксамери, фоспористий носій, і деякі з цих придатних пористих фоліпіди і переважно ефіри сахарози і жирних киносіїв безпосередньо є в продажі, такі як колоїдслот і токоферолу поліетиленгліколю сукцинат. ний діоксин кремнію, що наприклад продається під Приклади, що не обмежують, зв'язувальних торговельною маркою Aerosil™. Ваговий відсоток речовин включають целюлозу, її похідні і солі, такі 7 90708 8 пористого носія звичайно становить від 0,5 до 10 речовини, що сприяють ковзанню і змащувальні % ваги таблетки. речовини. Придатні сприятливі ковзанню речовини Зрозуміло, що на додаток до пористого носія можна вибрати з групи, що складається з трисилііншу частину носія можуть становити інші ексципікату магнію, целюлози в порошку, крохмалю, триєнти. Такими ексципієнтами, наприклад, є наповкальційфосфату і переважно тальку. Придатні нювачі і/або дезінтегрувальні агенти. змащувальні речовини можна вибрати з групи, що Наповнювачі або розріджувачі, що підходять складається зі стеарата кальцію, масла каноли, для одержання носія стадії б), включають, але не гліцерилу пальмітостеарату, гідрогенізованої рособмежуються цим, фосфати кальцію, сульфати линної олії, оксиду магнію, мінерального масла, кальцію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, целюполоксамеру, поліетиленгліколю, полівінілового лозу, ацетат целюлози, декстрати, декстрин, декспирту, бензоату натрію, лаурилсульфату натрію, строзу, наприклад глюкозу, етилцелюлозу, фрукстеаринової кислоти, стеарату цинку і переважно тозу, гліцерилу пальмітостеарат, гідрогенізовану тальку, стеарилфумарату натрію або стеарату рослинну олію, каолін, лактитол, лактозу, напримагнію. клад моногідрат лактози, карбонат магнію, оксид Як уже згадувалося вище, спресовані таблетки магнію, мальтит, мальтодекстрин, мальтозу, мікз поліпшеною дисперсністю лікарської речовини рокристалічну целюлозу, поліметакрилати, порошцього винаходу можуть бути покриті оболонкою. коподібну целюлозу, попередньо желатинізований Покриваюча оболонка головним чином складаєтькрохмаль, силікатовану мікрокристалічну целюлося з полімерів, а також інших ексципієнтів, таких як зу, хлорид натрію, сорбіт, крохмаль і модифіковапластифікатор, барвники, тальк і додаткові ексциний крохмаль, сахарозу, цукор і тальк. пієнти. Дезінтегрувальні агенти, що підходять для Нанесення оболонки можна здійснювати, виодержання носія стадії б), включають, але не обкористовуючи будь-який традиційний спосіб і встамежуються цим, альгінову кислоту, карбоксиметиткування, наприклад використовуючи прилад Glatt лцелюлозу, целюлозу, силікат магнію і алюмінію, GC550™, обладнаний насосом Watson Marlow™. метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, калій, Також винахід включає таблетки з поліпшеною полакрилін, повідон, альгінат натрію, натрієву сіль дисперсністю лікарської речовини, отримані спогликоляту крохмалю, крохмаль і переважно колоїсобом цього винаходу. Таблетки з поліпшеною дний діоксид кремнію, кроскармелозу натрію або дисперсністю лікарської речовини, отримані спокросповідон. собом даного винаходу, найкраще визначаються Грануляцію розпиленням стадії в) відповідно способом їх одержання, іншими словами способом до способу цього винаходу також можна здійснити, винаходу. використовуючи загальноприйняті способи і облаДля слаборозчинних лікарських речовин у ліднання. У конкретних втіленнях винаходу гранулякарських формах з високим вмістом ліків несподіцію розпиленням проводять у грануляторі з псеввано було встановлено, що спосіб винаходу придорозрідженим шаром, такому як, наприклад, водить до таблеток, що показують гарну Aeromatic Fielder T/SG2. змочувальність і поліпшену дисперсність лікарсьГранульований розпиленням продукт стадії в) кої речовини, що допускає негайне вивільнення потім можна пресувати в таблетки і покривати лікарської речовини і запобігають ефектам аглооболонкою на наступних стадіях, на яких: мерації в ході пресування. г) сухим чином змішують гранульований розЦі несподівані поліпшені результати були допиленням продукт стадії в) з одним або більше сягнуті внаслідок оригінальності стадій а) - в) споексципієнтами, що утворюють дисперсійне сересобу відповідно до даного винаходу. довище, щоб одержати кінцеву суміш; Традиційно способи одержання таблеток под) пресують кінцеву суміш стадії г) у таблетки; переднього рівня техніки не випливають з оригінає) покривають оболонкою таблетки стадії д). льних стадій а) - в) способу цього винаходу. Пресування кінцевої суміші в таблетки можна Не обмежуючись ні якою теорією, заявник здійснити, використовуючи традиційні способи і вважає, що гарні дисперсність і змочувальність обладнання. У конкретних втіленнях винаходу могли бути досягнуті в ході диспергування лікарсьпресування проводять, використовуючи Korsch PH кої речовини разом з поверхнево-активною речо250 і звичайний барабанний живильник. виною(ами) і/або зв'язувальною речовиною(ами) у Будь-який фармацевтично прийнятний ексцирідкій речовині. Крім того, вважається, що гарна пієнт можна застосовувати в кінцевій суміші стадії дисперсність і швидкий розпад таблеток відповідг). Приклади подібних ексципієнтів включають, але но до цього винаходу є результатом додавання не обмежуються ними, речовини, що сприяють пористого носія до сухої суміші носія. ковзанню, і змащувальні речовини, а також і інші Таблетки з поліпшеною дисперсністю лікарсьексципієнти, такі як ексципенти, що поліпшують кої речовини, переважно отримані відповідно до поводження при пресуванні (наприклад маніт, сиспособу даного винаходу, головним чином хараклікатована мікрокристалічна целюлоза). Загальний теризуються: ваговий відсоток речовин, що сприяють ковзанню, - часом розпаду у воді менше 20 хвилин, пезмащувальних речовин і інших ексципіентів, застореважно менше 15 хвилин, більш переважно менсовуваних у таблетці, звичайно знаходиться в меше 10 хвилин, вимірюваним звичайним тестом на жах від 0,5 до 10 % ваги таблетки. розпад, як описано в Фармакопеї; Будь-який фармацевтично прийнятний ексци- високою початковою швидкістю розчинення пієнт можна застосовувати для дисперсійного сеабо кінетикою після попередньої інкубації в умовах редовища таблетки, переважно загальноприйнятні без поглинання в якості in-vitro параметра, що ха 9 90708 10 рактеризує дисперсність. Характеристики дисперють за допомогою ВЕРХ у якості «100 %» контросності різних препаратів можна виміряти шляхом льного зразка. визначення початкової кінетики розчинення після 2. Дуоденальна стадія: кінетика розчинення попередньої інкубації. Висока дисперсність (монодиспергованих АФК кристали) приводить до швидкої початкової швидЗразок з (1.) розбавляють у тому ж середовищі кості розчинення. У ході цієї процедури можна або в FeSSIF рН 5 (=живильне середовище, що встановити ефекти спікання (агломерація часток, імітує рідину тонкої кишки) і перемішують при ~ 50 збільшення розміру часток), порівнюючи початкову об/хв. Концентрація лікарської форми для вимірів швидкість розчинення грануляту (до пресування) і повинна бути підібрана, ґрунтуючись на властивотаблеток (після пресування таблеток). стях лікарської речовини (наприклад для 1: Роз- Для виміру початкової кінетики розчинення чинність у середовищі FeSGF становить 32 мкг/мл. після попередньої інкубації в умовах без поглиЗразок містить ~ 250 мкг/мл АФК (швидкість рознання можна застосовувати наступний стандартведення 1/20)). Зразки беруть у різні моменти часу ний тест: (наприклад 1, 3, 5 і 8 хвилин), негайно фільтрують Хід аналізу: через 0,45 мкм фільтр Millex-HV4 і аналізують за 1. Шлункова стадія: розпад на грубодисперсну допомогою ВЕРХ. суспензію Наступні приклади призначені для того, щоб 5 мл FeSGF (= живильне середовище, що імідодатково проілюструвати композицію і спосіб тує шлункову рідину) рН 5 (з 3 мг/мл SE-L1695 = винаходу, не обмежуючи їх втіленнями, підтверлаурату сахарози Ryoto (L1695)) додають до часдженими прикладами. тини таблетки (~ 25 мг АФК (активних фармацевПриклади таблеток з поліпшеною дисперсністичних компонентів)) в 20 мл пробірці. Пробірку тю лікарської речовини і способи інкубують в обертовому апарату для струшування відповідно до даного винаходу при 2 об/хв і 37°С (слабко перемішуючи з низкою Приклад 1 силою тертя) протягом щонайменше 30 хвилин Далі в таблиці І представлена композиція табабо аж до 60 хвилин, поки не спостерігається повлеток з поліпшеною дисперсністю лікарської речоний розпад. Беруть два зразки суспензії і аналізувини відповідно до цього винаходу: 11 Час руйнування композиції таблиці І визначали, як описано тут вище. Час руйнування у воді, а також в 0,1 н НСІ становив менше 10 хвилин. Початкова швидкість розчинення через 1 хвилину була більше 25 % насичення і через 3 хвилини більше 45 % насичення. Таблетку з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини таблиці І одержували відповідно до наступного способу винаходу: Стадія а): Одержували водну дисперсію ПВП/ВА 64 співполімеру, ефіру сахарози і жирної кислоти і R673 у вакуумі, використовуючи Moltomat MMV 20. Стадія б): Змішували моногідрат лактози, попередньо желатинізований крохмаль, колоїдний діоксид кремнію (пористий носій) і кроскармелозу натрію протягом 5 хвилин, використовуючи барабанну мішалку. Стадія в): Розпиленням гранулювали дисперсію, отриману згідно а), у суху порошкоподібну суміш, отриману згідно б), використовуючи гранулятор з псевдорозрідженим шаром (типу WST SG2), у вигляді процесу верхнього розпилення. Для грануляції розпиленням використали наступні параметри: - температура повітря на впуску приблизно від 65 до 70°С, 90708 12 - швидкість потоку повітря приблизно від 150 до 200 м3/год, - швидкість розпилення приблизно від 100 до 250 г/хв, - тиск повітря, що розпорошує, приблизно 2,5 бар. Стадія г): Сухий просіяний матеріал змішували з манітом у барабанній мішалці протягом 10 хвилин. Потім інші ексципіенти (стеарат магнію, стеарилфумарат натрію і тальк) змішували з частиною матеріалу протягом 3 хвилин, використовуючи барабанну мішалку. Потім додавали частину, що залишилася, матеріалу і перемішували протягом 5 хвилин, використовуючи барабанну мішалку. Стадія д): Кінцеву суміш, отриману згідно г), пресували в таблетки овальної форми (18 мм x 8,33 мм), використовуючи Korsch PH 250 (60 об/хв, 12-13 кН). Стадія є): Таблетки, отримані згідно д), покривали оболонкою, використовуючи наявну в продажі систему нанесення оболонки. Стадію нанесення здійснювали, використовуючи Glatt GC 550. Приклад 2 Далі в таблиці II представлена інша таблетка з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини відповідно до цього винаходу: 13 Час розпаду композиції таблиці II визначали, як описано тут вище. Час розпаду у воді становив менше 7 хвилин. Таблетку з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини таблиці II одержували відповідно до наступного способу винаходу: Стадія а): Одержували водну дисперсію ПВП/ВА 64 співполімеру, ефіру сахарози і жирної кислоти і R1500, використовуючи Polytron. Стадія б): Змішували моногідрат лактози, попередньо желатинізований крохмаль, колоїдний діоксид кремнію (пористий носій) і кроскармелозу натрію, використовуючи барабанну мішалку. Стадія в): Розпиленням гранулювали дисперсію, отриману згідно а), у суху порошкоподібну суміш, отриману згідно б), використовуючи гранулятор з псевдорозрідженим шаром (типу Strea-1), у вигляді процесу верхнього розпилення. 90708 14 Стадія г): Сухий просіяний матеріал змішували з манітом. Потім інші ексципієнти (стеарат магнію, стеарилфумарат натрію і тальк) змішували з частиною матеріалу протягом 3 хвилин, використовуючи барабанну мішалку. Потім додавали частину, що залишилася, матеріалу і перемішували протягом 3 хвилин, використовуючи барабанну мішалку. Стадія д): Кінцеву суміш, отриману згідно г), пресували в таблетки овальної форми (11,5 мм χ 6 мм), використовуючи Korsch PH 250 (60 про/хв, 9 кн). Стадія є): Нанесення оболонки не здійснювали. Приклад 3 Далі в таблиці III представлені ще інші таблетки з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини відповідно до цього винаходу: 15 90708 Час розпаду композиції таблиці III визначали, як описано тут вище. Час розпаду у воді становив менше 15 хвилин. Таблетку з поліпшеною дисперсністю лікарської речовини таблиці III одержували відповідно до наступного способу винаходу: Стадія а): Одержували водну дисперсію ПВП/ВА 64 співполімеру, ефіру сахарози і жирної кислоти і R1500, використовуючи Polytron. Стадія б): Змішували моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, колоїдний діоксид кремнію (пористий носій) і кросповідон, використовуючи барабанну мішалку. Стадія в): Розпиленням гранулювали дисперсію, отриману згідно а), у суху порошкоподібну Комп’ютерна верстка І. Скворцова 16 суміш, отриману згідно б), використовуючи гранулятор з псевдорозрідженим шаром (типу Strea-1), у вигляді процесу верхнього розпилення. Стадія г): Частину сухого просіяного матеріалу змішували зі стеаратом магнію і тальком протягом 3 хвилин, використовуючи барабанну мішалку. Потім додавали частину, що залишилася, гранул і перемішували протягом 3 хвилин, використовуючи барабанну мішалку. Стадія д): Кінцеву суміш, отриману згідно г), пресували в таблетки овальної форми (11,5 мм x 6 мм), використовуючи Korsch PH 250 (60 об/хв, 8 кН). Стадія e): Оболонку не наносили. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601