Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить інгібітор протонного насоса і антацидні речовини або альгінати, спосіб одержання дозованої лікарської форми (варіанти) та спосіб лікування розладів, пов’язан

1 Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса разом з однією або декількома антацидними речовинами або альгінатами і, необов'язково, фармацевтично прийнятні добавки, яка відрізняється тим, що лікарська форма є дозованою одиничною лікарською формою, що включає одну або декілька антацидних речовин або альгінатів, в якій інгібітор протонного насоса захищений за допомогою шару ентеросолюбільного покриття 2 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді таблетки 3 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді саше 4 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса захищений двома шарами - шаром ентеросолюбільного покриття і шаром, що відокремлює ентеросолюбільне покриття від інгібітору протонного насоса 5 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що лікарська форма містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і дві антацидні речовини 6 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є омепразол, один з його окремих енантюмерів або його сіль лужного металу 7 Лікарська форма згідно з п 6, яка відрізняєть ся тим, що інгібітором протонного насоса є сіль магнію (З)-омепразолу 8 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що інгібітором протонного насоса є лансопразол, один з його окремих енантюмерів або його сіль лужного металу 9 Лікарська форма згідно з одним з пп 6-8, яка відрізняється тим, що антацидними речовинами є гідроксид алюмінію у поєднанні з карбонатом магнію 10 Лікарська форма згідно з будь-яким з пп 6-8, яка відрізняється тим, що антацидними речовинами є гідроксид магнію у поєднанні з карбонатом кальцію 11 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ інгібітору протонного насоса становить 5-80 мг, а КІЛЬКІСТЬ антациду/альпнату становить 100-900 мг 12 Лікарська форма згідно з п 1, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ інгібітору протонного насоса О становить 10-40 мг, а КІЛЬКІСТЬ антациду/альпнату становить 250-650 мг 13 Лікарська форма згідно з п 2, яка відрізняється тим, що складається з двох окремих шарів, необов'язково розділених розділювальним шаром, при цьому один шар містить інгібітор протонного насоса, а інший шар містить одну або декілька антацидних речовин або альгінатів 14 Лікарська форма згідно з п 2, яка відрізняється тим, що таблетка є складною таблетованою лікарською формою, яка містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, спресованих у таблетку разом з однією або декількома антацидними речовинами, при цьому ентеросолюбільний шар, який покриває окремі гранули, має такі механічні властивості, що таблетування гранул разом з однією або декількома антацидними речовинами і, необов'язково, фармацевтично прийнятними наповнювачами, не справляє значного впливу на КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним по криттям 15 Лікарська форма згідно з п 14, яка відрізняється тим, що КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним покриттям відповідає вимогам до ентеросолюбільного покриття речовин, викладеним у со ю Фармакопеї США 16 Лікарська форма згідно з п 14, яка відрізняється тим, що КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним покриттям не зменшується більше, ніж на 10% під час пресування гранул у складну таблетовану лікарську форму 17 Лікарська форма згідно з п 14, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільне покриття гранул містить шар пластифікованого матеріалу ентеросолюбільного покриття 18 Лікарська форма згідно з п 14, яка відрізняється тим, що гранули з ентеросолюбільним покриттям далі покривають додатковим шаром, що містить фармацевтично прийнятні наповнювачі 19 Лікарська форма згідно з п 14, яка відрізняється тим, що таблетка може бути поділена 20 Лікарська форма згідно з п 19, яка відрізняється тим, що таблетка може бути диспергована з утворенням водної суспензії, яка містить одну або декілька антацидних речовин і гранули інгібітору протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям 21 Лікарська форма згідно з п 2, яка відрізняється тим, що таблетка є таблеткою з ентеросолюбільним покриттям, яка містить інгібітор протонного насоса і є покритою шаром, який містить одну або декілька антацидних речовин 22 Лікарська форма згідно з п 14, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса знаходиться у вигляді складної таблетованої лікарської форми, покритої окремим шаром, який містить одну або декілька антацидних речовин або альгінат 23 Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса в одному шарі і одну або декілька антацидних речовин або альгінат в іншому шарі, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса 45392 готують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, гранули змішують із фармацевтично прийнятними наповнювачами, попередньо спресовують, а потім покривають шаром однієї або декількох антацидних речовин або альгінату і остаточно пресують у таблетку 24 Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і одну або декілька антацидних речовин у складній таблетованій лікарській формі, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса готують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, ці гранули змішують з однією або декількома антацидними речовинами і, необов'язково, фармацевтично прийнятними наповнювачами для таблеток, після чого суху суміш пресують у складну таблетку, істотно не змінюючи КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ ентеросолюбільного покриття 25 Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і одну або декілька антацидних речовин у таблетці з ентеросолюбільним покриттям, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса змішують з наповнювачами для таблеток і пресують у таблетку, покривають цю таблетку шаром ентеросолюбільного покриття і, необов'язково, перед нанесенням ентеросолюбільного шару на таблетку наносять розділювальний шар, одну або декілька антацидних речовин змішують із фармацевтично прийнятними наповнювачами і потім напресовують на таблетку з ентеросолюбільним покриттям Даний винахід стосується нових пероральних фармацевтичних препаратів, особливо для використання з метою профілактики і лікування диспептичних симптомів, таких як біль і почуття дискомфорту у верхній частині черевної порожнини і печія Дані препарати включають поєднання різних речовин, що притлумлюють шлунковий сік, таких як кислоточутливий інгібітор протонного насоса й антацидна речовина (речовини) і/або альгінат у новій фіксованій складній лікарській формі, особливо в таблетованій формі Далі, даний винахід стосується способу одержання таких препаратів і їхнього використання в медицині, особливо для усунення диспептичних симптомів Диспепсія є звичайним розладом, і пацієнти звертаються з цього приводу як до гастроентерологів, так і до терапевтів Симптомом диспепсії є печія Підраховано, що 44% американців страждають від печи принаймні щомісяця, а деякі з них змушені звертатися до лікаря, однак лише близько 25% пацієнтів звертаються до лікаря з приводу диспепсії Симптомами, що асоціюються з диспеп 26 Спосіб лікування розладів, пов'язаних з диспепсією у ссавців і людей, шляхом введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної дози складної таблетованої лікарської форми згідно з будь-яким з пп 1-22 27 Спосіб згідно з п 26, в якому розлад є шлунковим розладом, пов'язаним із печією сією, є, наприклад, біль і почуття дискомфорту у верхній частині черевної порожнини і печія, розлад травлення, підвищена кислотність шлунка та ІНШІ шлунково-стравохідні розлади, включно з шлунково-кишковим рефлюксом Велика розмаїтість симптомів і тяжкість захворювань, пов'язаних із шлунково-стравохідним рефлюксом, призвела до необхідності більш індивідуального підходу до лікування Терапевтичні речовини, ефективні при лікуванні диспепсії, включають речовини, що притлумлюють шлунковий сік, такі як антагоністи рецептора Ні,, інгібітори протонного насоса, іншими речовинами, які представляють інтерес, є антациди/альпнати і прокшетичні речовини Ці речовини можуть різнитися механізмом їхньої дії, безпекою, фармакокшетичними властивостями і приписами WO 95/017080 описує композицію для лікування, наприклад, печи, яка включає антагоніст рецептора ЬІ2, такий як фамотідин, альгінат і, необов'язково, симетикон Антацидні речовини й альгінати можуть вико 45392 ристовуватися окремо для лікування печи У них короткий термін дії, проте вони недорогі і безпечні Антацидні речовини діють місцеве через нейтралізацію шлункової кислоти Крім того, альгінати механічно захищають стравохід від рефлюксу або шлункової кислоти Головною перевагою антацидних речовин і альгінатів є те, що вони забезпечують швидке полегшення симптомів Головним недоліком антацидних речовин і альгінатів є те, що для позбавлення пацієнтів від симптомів, їх прийом необхідно часто повторювати, а також те, що антациди в багатьох випадках не забезпечують розрішення симптомів, тобто їхнє повне застаріння Для системного зменшення секреції шлункової кислоти часто прописують антагоністи рецептора Нг- Інгібітори протонного насоса, такі як омепразол, швидко завойовують своє місце поруч з антагоністами рецептора Н л Відомо, ЩО омепразол має значні переваги над антагоністами рецептора Н л щодо розрішення симптомів, лікування і профілактики рецидивів Інгібітори протонного насоса забезпечують розрішення симптомів, але зазвичай не відразу У ході клінічних випробувань інгібітори протонного насоса показали свою високу ефективність в забезпеченні розрішення симптомів (звичайно протягом 24 - 28 годин) у пацієнтів, що страждають від диспепсії, викликаної виразками шлунка, виразками дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофаптом і шлунково-стравохідним рефлюксом без езофапту Наприклад, було встановлено, що омепразол перевершує антагоністи рецептора ЬІ2 в загоєнні гастродуоденальних і стравохідних уражень, а також в забезпеченні розрішення диспептичних симптомів при цих захворюваннях, див Eriksson S , Euro Journ of Gastroenterology & Hepatology1995, 7 465 EP 338861 описує твердий фармацевтичний препарат - антацид із наповнювачами Пропонується використовувати цей препарат у поєднанні з інгібітором протонного насоса або будь-якої іншої речовини, що інгібує секрецію шлункової кислоти Об'єднання цих речовин в одній фіксованій одиничній лікарській формі не згадується US 5 244 670 описує фармацевтичну композицію для внутрішнього прийому, що включає речовину, вибрану з групи, яка складається з антацидних речовин, речовин, що запобігають секреції кислоти, речовин, що містять вісмут, та їхніх сумішей, а також наповнювач 3-1-метокси/пропан 1,2дюл Жодне з цих посилань не згадує про можливість розв'язання задачі, при якому одним із компонентів є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса Поєднання впливу шпбітора протонного насоса й антациду або альгінату забезпечує негайне полегшення симптомів, яке зумовлюється місцевою дією антацидної речовини або альгінату, разом із довгостроковим розрішенням симптомів, викликаним системною дією інпбітора протонного насоса Таке поєднання є ідеальним для цільового лікування диспепсії, а також для розрішення симптомів Спільна терапія, що включає речовину, яка притлумлює кислоту, наприклад, інгібітор протонного насоса, разом з антацидною речовиною або альгінатом, може також служити альтернативою кожному з них окремо у випадку невдачі Добре відомо, що дотримання хворим режиму і схеми лікування, є головним чинником одержання хороших результатів медичного лікування Прийом пацієнтом двох або більше різних таблеток не є зручним або задовільним для досягнення оптимальних результатів Даний винахід тепер забезпечує нові пероральні лікарські форми, що включають дві або більше активні речовини, об'єднані в одній фіксованій одиничній лікарській формі, переважно, таблетці Деякі речовини, що притлумлюють шлункову кислоту, такі як інгібітори протонного насоса, є чутливими до розпаду/перетворення реактивнокислого і нейтрального середовища Що стосується СТІЙКОСТІ, очевидно, що, якщо однією з активних речовин є інгібітор протонного насоса, необхідним є його захист від контакту з кислим шлунковим соком з допомогою ентеросолюбільного покриття Існують різні препарати- інгібітори протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям, описані в даній галузі, див наприклад, US - А 4 786 505 (АВ Hassle), що описує препарат, який містить омепразол Існують проблеми при виробництві фіксованої складної лікарської форми, що включає велику достатню КІЛЬКІСТЬ активної речовини РІЗНІ активні речовини в тому самому препараті створюють подальші проблеми Приготування складної таблетованої лікарської форми породжує специфічні проблеми, коли гранули ентеросолюбільного покриття, які включають чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса в якості активної речовини, пресують у таблетки Якщо ентеросолюбільне покриття не витримає пресування гранул у таблетки, після прийому чутлива активна речовина буде зруйнована в результаті проникнення кислого шлункового соку, тобто КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ ентеросолюбільного покриття гранул в таблетці виявиться недостатньою після пресування Стислий виклад суті, винаходу Даний винахід забезпечує пероральні фіксовані єдині лікарські форми, тобто складні таблетовані лікарські форми, шаруваті склади, які включають серцевину таблетки, з ентеросолюбільним покриттям, багатошарові таблетки або саше, наповнені двома і більше фармацевтичне активними сполуками Активними сполуками, які присутні у лікарських формах, переважно є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса й антацидні речовини Альтернативно, у деяких складах антацидні речовини можуть бути замінені альгінатом Ці нові лікарські форми спростять хворому режим і схему лікування Стислий опис креслень Фіг 1 ілюструє поперечний перетин складної таблетованої лікарської форми, яка включає чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям (1) у суміші з антацидною речовиною (речовинами) і фармацевтичними наповнювачами (2) Таблетку необов'язково покривають шаром плівки, тобто оболонкою для таблеток (7) Фіг 2 ілюструє поперечний перетин таблетки з двома окремими шарами, один із яких включає 45392 8 гранули чутливого до кислоти інгібітора протоннонаповнювачами, а інший шар (шари) включає анго насоса з ентеросолюбільним покриттям (1) у тацидний агент (и)/альпнат, ВІДПОВІДНО, у суміші з суміші з наповнювачами (3), а інший шар включає фармацевтичними наповнювачами Два шари несуміш фармацевтичних наповнювачів і антацидної обов'язково розділяють розділювальним шаром з речовини (речовин) або альгінат (2) Ці шари неметою попередження склеювання між ними обов'язково розділені протисклеювальним шаром Нові фіксовані лікарські форми як активні реДалі таблетки можуть бути необов'язково покриті човинцвключаютьодин засіб, що притлумлює шлушаром плівки (7) нкову кислоту, такий як чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, і антацидну речовину (й) Фіг 3 ілюструє поперечний перетин таблетки, /альгінат Альтернативно, інгібітор протонного наяка включає суміш фармацевтичних наповнювачів соса у вигляді гранул з ентеросолюбільним поі чутливого до кислоти інгібітора протонного насокриттям може бути змішаний з альгінатом і, неса в серцевині таблетки (5), оточеній ентеросолюобов'язково, з фармацевтичними наповнювачами більним покриттям (8) і, необов'язково, розділювадля введення в саше, призначені для пероральнольний шар між серцевиною таблетки й го введення, після диспергування в злегка підкисентеросолюбільним покриттям, а поверх ентероленому водному розчині Нова фіксована лікарсьсолюбільного покриття- шар антацидної речовини ка форма переважно має форму складної (речовин) у суміші з фармацевтичними наповнютаблетовано'і лікарської форми, що включає часвачами (6) Таблетка необов'язково покрита шатинки з ентеросолюбільним покриттям, які містять ром плівки (7) активну речовину, яка є чутливим до кислоти інгіДокладний опис винаходу бітором протонного насоса, і гранули, що містять Однією метою даного винаходу є забезпеченіншу активну речовину (и), тобто антацидну речоня пероральної складної таблетованої лікарської вину (и), як показано на Фіг 1 форми, яка включає чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса у вигляді окремих частинок з ентеросолюбільним покриттям разом з однією або декількома антацидними речовинами у вигляді порошку або гранул, спресованих у таблетки Ентеросолюбільне(і) покриття, що покриває окремі частинки чутливого до кислоти інгібітора протонного насоса, має такі властивості, що пресування частинок у таблетки не чинить сильного впливу на окремі частинки з ентеросолюбільним покриттям Більше того, складна таблетована лікарська форма забезпечує хорошу стабільність активних речовин під час тривалого зберігання Іншою ціллю даного винаходу є забезпечення складних таблетованих лікарських форм, які можуть бути поділені і легко ковтаються Такі складні таблетовані лікарські форми, що включають гранули інгібітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям і антацидну речовину (речовини), можуть бути також дисперговані в злегка підкисленій водній рідині і можуть прийматися пацієнтами, які мають труднощі з ковтанням, і в педіатри Така суспензія диспергованих частинок/гранул ВІДПОВІДНОГО розміру може бути використана для перорального введення і для годування через назогастральний зонд Наступною ціллю даного винаходу є забезпечення препарату для таблеток, який включає інгібітор протонного насоса в суміші з наповнювачами в серцевині таблетки та окремий шар, який оточує цю серцевину і включає одну або декілька антацидних речовин у суміші з фармацевтичними наповнювачами, напресованими на серцевину таблетки Серцевина таблетки покривається ентеросолюбільним покриттям перед нанесенням оточуючого шару, який включає антацидні речовини На серцевину таблетки перед нанесенням ентеросолюбільного покриття необов'язково наноситься розділювальний шар Альтернативно, одержувана таблетка розділяється на окремі шари, кожен з яких містить різні активні речовини Один із шарів включає інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям у суміші з фармацевтичними Антацидна речовина (и) може переважно бути препаратом, призначеним для швидкого вивільнення Альтернативно, компоненти можуть бути приготовані у вигляді шипучого складу РІЗНІ терапевтичне активні компоненти, використовувані в лікарських формах, наводяться нижче Активні речовини Речовина, яка притлумлює шлункову кислоту, переважно є чутливим до кислоти інгібітором протонного насоса Такими інгібіторами протонного насоса є, наприклад, сполуки загальної формули 1 О I Hctr~X~~S' —i де Het, с Д Het, e —СН~ •R, де N у бензімідазольному залишку означає, що один з атомів вуглецю, заміщений R6-R9, може бути необов'язково замінений атомом азоту без яких-небудь замісників, R-i, R2 і R3 однакові або різні, вибирають з водню, алкілу, алкокси, необов'язково заміщеного фтором, алкілтю, алкоксиалкокси, діалкіламіно, піперидино, морфоліно, галогеном, фенілом і фенілалкокси, 9 45392 R4 i R5, однакові або різні, вибирають із водню, алкілу й аралкілу, R6 є воднем, галогеном, трифторметилом, алкілом та алкокси, R6-R9, однакові або різні, вибирають із водню, алкілу, алкокси, галогену, галоалкокси, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолілу, трифторалкілу, або суміжні групи R6-R9 утворюють кільцеві структури, які можуть бути далі заміщені, R-іо є воднем або разом із R3, утворює алкіленовий ланцюг, і Rn 1 R12 однакові або різні, вибирають із водню, галогену або алкілу, алхільних груп, алкоксильних груп і їхніх залишків, вони можуть мати розгалужені або ЛІНІЙНІ ланцюги Сі-Сд або включати ЦИКЛІЧНІ алкільні групи, такі як циклоалкілалкіл Прикладами інгібіторів протонного 10 .оснк Пактопоазол насоса ВІДПОВІДНО ДО формули 1 є Пазип-азол осн, Омепразол Лємінопразол СОСНз н н н 11 45392 оса Інгібітори протонного насоса, використовувані в лікарських формах ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, можуть використовуватися в нейтральному вигляді або у вигляді лужної солі, такої як, наприклад, солі Mg 2+ , Ca +, Na+ K+ або І_Ґ переважно, солі Мд2+ Далі, по можливості, перераховані вище сполуки можуть використовуватися в рацемічній формі або у ВИГЛЯДІ їхніх по суті чистих енантюмерів, або лужних солей окремих енантюмерів Придатні інгібітори протонного насоса описуються, наприклад, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174 726, ЕР-А1-166287, GB 2 163 747 і W090/6925, WA091/19711, W091/19712, і далі, найбільше придатні сполуки описані у W095/01977 і W094/27988 Речовиною, що притлумлює шлункову кислоту, переважно є чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, проте антагоністи рецептора ЬЬ, такі як ранітидин, циметидин або фамотидин, можуть бути використані у фармацевтичних композиціях з альгінатом, як пропонується у WO 95/017080, або разом з антацидною речовиною (речовинами) ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, у комбінації з ВІДПОВІДНИМ інгібітором протонного насоса у фіксованій лікарській формі може бути використана велика КІЛЬКІСТЬ антацидних речовин і/або альгінатів Такі антацидні речовини включають, напри 12 клад, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, карбонат магнію і карбонат гідроксиду алюмінію магнію (пдротальцит) окремо або в поєднанні один з одним Альгінатами можуть бути альгінати, вибрані з альтової кислоти або альгінату натрію, або інших фармацевтичне прийнятних солей, гідратів, ефірів і т д альгінату Особливо прийнятними антацидними речовинами є антацидні речовини, засновані на магнії або кальції, а також комплекс гідроксид алюмінію/карбонат магнію Придатні антацидні речовини описані, наприклад, у US 5 409 709 Кращі складні таблетовані лікарські форми, що включають інгібітор протонного насоса у вигляді рацемату, лужної солі або одного з її окремих енантюмерів у поєднанні з антацидною речовиною (речовинами), характеризуються таким чином Частинки з ентеросолюбільним покриттям (невеликі горошини, гранули або кульки), які містять чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса і необов'язково містять лужні реагенти, змішуються з антацидом (антацидами) і придатними наповнювачами таблеток Антацид(и) і наповнювачі для таблеток можуть бути сформовані в гранули за допомогою сухого або вологого перемішування Суміш частинок з ентеросолюбільним покриттям, антацидна речовина (й) і, необов'язково, наповнювачі пресуються в складні таблетовані лікарські форми Вираз "окремі частинки" означає невеликі горошини, гранули або кульки, які далі називаються гранулами шпбітора протонного насоса Процес пресування при виготовленні складних таблетованих лікарських форм не повинен чинити сильного впливу на кислотну СТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним покриттям Іншими словами, механічні властивості, такі як еластичність і твердість, а також товщина ентеросолюбільного покриття, повинні відповідати вимогам, запропонованим до продуктів з ентеросолюбільними покриттями, викладеним у Фармакопеї США, так щоб під час пресування гранул у таблетки КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ не знижувалася більше, ніж на 10% КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ визначається як КІЛЬКІСТЬ ІНГІ бітора протонного насоса в таблетках або гранулах, підданого впливу штучної шлункової рідини ВІДПОВІДНО до Фармакопеї США, або 0,1 М НС1 (води ) у порівнянні з необробленими таблетками і гранулами, ВІДПОВІДНО Тест проводиться у такий спосіб Окремі таблетки або гранули піддають впливу штучної шлункової рідини, що має температуру 37°С Таблетки швидко розпадаються й оголюють гранули з ентеросолюбільним покриттям Через 2 години ці гранули дістають і аналізують на вміст шпбітора протонного насоса, використовуючи рідинну хроматографію високого тиску (HPLC) Подальші окремі компоненти, використовувані у фіксованих лікарських формах ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, описуються нижче Матеріал серцевини - для гранул з ентеросолюбільним покриттям, що включають інгібітор протонного насоса Матеріал серцевини для гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути отриманий різними способами Як матеріал серцевини для подальшого оброблення можуть бути використані 13 45392 14 кульки, покриті інгібітором протонного насоса, ненію, оксид магнію або композитні речовини, такі як обов'язково змішані з лужними речовинами АІ2,Оз 6МдО СО 2 12Н 2 О, (МдАІ2(ОН)і6,СО3 4Н2О), МдО АІ_2,Оз 2SiO nH2O або подібні сполуки, оргаКульки для покриття інгібітором протонного нічні рН-буферні речовини, такі як трипдроксименасоса можуть бути водонерозчинними і включати тил-амшметан, основні аміноксидлоти та їхні солі різні оксиди, целюлози, органічні полімери та ІНШІ або ІНШІ подібні фармацевтичне прийнятні рНматеріали окремо або в сумішах, або розчинними буферні речовини у воді кульками, що включають різні неорганічні солі, цукри, нонпарелі та ІНШІ матеріали окремо Альтернативно, перераховані вище матеріали або в сумішах Далі, кульки можуть включати інгісерцевини можуть бути приготовані шляхом висубітор протонного насоса у вигляді кристалів, аглошування або стверджування за допомогою розпимератів, брикетів і т д Розмір кульок не має зналення чення для даного винаходу, проте він може Ентеросолюбільне покриття становити приблизно 0,1 - 2мм Кульки, покриті Перед нанесенням ентеросолюбільного поінгібітором протонного насоса, одержують шляхом криття на матеріал серцевини у вигляді окремих нанесення порошку або розчину/суспензії з викогранул або таблеток, ці гранули або таблетки мористанням, наприклад, устаткування для нанесенжуть бути необов'язково покриті одним або декільня гранульованого або розпилюваного покриття кома розділювальними шарами, які включають фармацевтичні наповнювачі, необов'язково ті, що Перед покриттям кульок інгібітор протонного містять лужні сполуки, такі як рН-буферні сполуки насоса може бути змішаний із додатковими компоЦей розділювальнии шар (шари) відокремлює манентами Такими компонентами можуть бути зв'ятеріал серцевини від ЗОВНІШНІХ ентеросолюбільних зуючи, поверхнево-активні речовини, наповнювачі, шарів Розділювальнии шар (шари), що захищає розчеплювачі, лужні добавки та ш , і/або фармаінгібітор протонного насоса, повинен бути розчинцевтичне прийнятні інгредієнти окремо або в суміним або швидко розпадатися у воді шах Зв'язуючими є, наприклад, полімери, такі як гід роксипропіл метил целюлоза (ГПМЦ), пдроксипРозділювальнии шар (шари) може наноситися ропіл целюлоза (ГПЦ), карбоксиметил целюлоза на матеріал серцевини за допомогою процедур натрій, полівшілпіролідон (ПВП), цукри, крохмалі нанесення покриттів і ВІДПОВІДНОГО устаткування, або ІНШІ фармацевтичне прийнятні речовини, що такого як ванна для нанесення покриттів, гранулямають когезійні властивості Придатні поверхневотор або апарат із псевдозрідженим шаром із викоактивні речовини входять у групу фармацевтичне ристанням для процесу покриття води і/або оргаприйнятних неюнних або іонних поверхневонічних розчинників У якості альтернативи, активних речовин, таких як, наприклад, натрій ларозділювальнии шар (шари) може бути нанесений урил сульфат на матеріал серцевини з використанням методу порошкового напилювання Матеріалами для розАльтернативно, інгібітор протонного насоса, ділювального шару служать фармацевтичне принеобов'язково змішаний із лужними речовинами і йнятні сполуки, такі як, наприклад, цукор, поліетидалі змішаний із придатними компонентами, може ленгліколь, полівшілпіролідон, ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, бути сформований у матеріал серцевини Вказаполівшілацетат, гід роксипропіл целюлоза, метилний матеріал для серцевини може бути отриманий целюлоза, етилцелюлоза, гід роксипропіл мешляхом екструзи/сферонізацм, утворення кульок тил/целюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрій та або пресування з використанням звичайного ВІДІНШІ, окремо або в сумішах Розділювальнии шар ПОВІДНОГО устаткування Розмір часток сформова(шари) може також включати добавки, такі як планого матеріалу серцевини приблизно становить стифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, 0,1 - 4мм, переважно 0,1 - 2мм Сформований мапротисклеювальні та антистатичні речовини, такі теріал серцевини може бути далі покритий додатяк, наприклад, стеарат магнію, дюксид титану, ковими компонентами, що включають інгібітор тальк та ІНШІ добавки протонного насоса і/або бути використаний для подальшої обробки При нанесенні на матеріал серцевини необоІнгібітор протонного насоса змішується з фарв'язковий розділювальнии шар може давати різну мацевтичними компонентами для одержання кратовщину Максимальна товщина розділювального щих властивостей для обробки і придатної концешару (шарів) звичайно обмежується лише умовантрації речовини в кінцевій суміші ми обробки Розділювальнии шар може відігравати Використовують фармацевтичні речовини, такі як роль як дифузійного бар'єра, так і рН-буферної наповнювачі, зв'язуючі, змащуючі речовини, розчізони рН-буферні властивості розділювального плювачі, поверхнево-активні речовини та ІНШІ фашару (шарів) можуть бути далі посилені шляхом рмацевтичне прийнятні добавки введення в нього речовин, вибраних із групи сполук, звичайно використовуваних в антацидних Далі інгібітор протонного насоса може бути такомпозиціях, таких як, наприклад, оксид, гідроксид кож змішаний із лужною фармацевтичне прийнятабо карбонат магнію, гідроксид, карбонат або силіною речовиною (речовинами) Такі речовини мокат алюмінію або кальцію, композитні сполуки жуть бути вибрані, але не обмежуються ними, алюмінію/магнію, такі як, наприклад, АІ 2 0з6Мд0серед солей натрію, калію, кальцію, магнію й алюСО 2 12Н 2 О, (Мд6АІ2(ОН)і6СО34Н2О), мінію фосфорної кислоти, вугільної кислоти, лимонної кислоти або інших придатних слабких неМдО АІ2Оз 2SiO2 nH2O, спільний осад гідроксиду органічних або органічних кислот, спільного осаду алюмінію/бікарбонату натрію або подібної сполуки, гідроксиду алюмінію/бікарбонату натрію, речовин, або ІНШІ фармацевтичне прийнятні рН-буферні звичайно використовуваних в антацидних препасполуки, такі як, наприклад, солі натрію, калію, ратах, таких як гідроксиди алюмінію, кальцію і магкальцію, магнію й алюмінію фосфорної, вугільної, 15 45392 16 лимонної кислоти або інших придатних слабких приклад, полі (етилакрилат, метилметакрилат), неорганічних або органічних кислот, або придатні протисклеювальні та протиспінювальні речовини органічні основи, включно з їхніми основними амітакож можуть бути включені до складу ентеросонокислотами і солями Для збільшення товщини любільних покриттів Інші сполуки можуть бути шару (шарів) і, отже, посилення дифузійного бадодані з метою збільшення товщини плівки і змер'єру, можуть бути додані тальк або ІНШІ сполуки ншення дифузії кислих шлункових соків у матеріНеобов'язково нанесений розділ ювальний шар ал, чутливий до кислоти Для захисту чутливої до (шари) не має великого значення для даного викислоти речовини, шпбітора протонного насоса, і находу Однак, розділювальний шар (шари) може одержання прийнятної кислотної СТІЙКОСТІ лікарсьпокращити хімічну стабільність активної речовини кої форми ВІДПОВІДНО до даного винаходу, ентероі/або фізичні властивості нової складної таблетосолюбільне покриття повинно мати товщину приваної лікарської форми наймні приблизно 10мм переважно, більше 20мм Максимальна товщина використовуваного ентероАльтернативно, розділювальний шар може бусолюбільного покриття звичайно обмежується ти утворений на МІСЦІ за допомогою реакції між умовами обробки і бажаного рівня розчинності полімерним ентеросолюбільним покриттям, нанесеним на матеріал серцевини, і лужним реагентом, Альтернативно, описане вище ентеросолюбіщо міститься в цьому матеріалі Таким чином, льне покриття може також бути використане для утворений розділювальний шар включає сіль, ентеросолюбільного покриття звичайних таблеток, утворену в результаті реакції між полімером (поліщо включають чутливий до кислоти інгібітор промерами) ентеросолюбільного покриття і лужного тонного насоса Така таблетка з ентеросолюбільреагента, здатного утворювати сіль ним покриттям потім піддається покриттю за допомогою пресування антацидними гранулами і Розділювальний шар може також бути викорифармацевтичними наповнювачами станий для розділення двох різних шарів таблетки, як показано на Фіг 2 Додаткове покриття Одне або декілька ентеросолюбільних покритГранули, що мають ентеросолюбільне покриттів наносять на матеріал серцевини або на зазнатя, можуть бути далі покриті одним або двома дочений матеріал, покритий розділювальним шаром датковими шарами Ці шари повинні бути розчинні (шарами), із використанням придатних способів у воді або швидко розпадатися в ній Додаткові нанесення покриттів Матеріал, що становить еншари можуть бути нанесені на гранули з ентеротеросолюбільне покриття, може бути дисперговасолюбільним покриттям за допомогою процедур ний або розчинений або у воді, або в придатних нанесення покриттів і ВІДПОВІДНОГО устаткування, органічних розчинниках Як полімер для ентеросотакого як ванна або гранулятор для нанесення любільного покриття може бути використана одна покриттів, або апарат із псевдозрідженим шаром із або декілька, окремо або в поєднанні, такі речовивикористанням води і/або органічних розчинників ни розчини або дисперсії співполімерів метакридля процесу нанесення покриття Матеріалами лової кислоти, целюлоза ацетатфталату, пдроксидля додаткових покриттів служать фармацевтичне пропілполівініл ацетатфталату, целюлоза прийнятні сполуки, такі як, наприклад, цукор, поліацетаттриметиллітату, карбоксиметилетил целюетиленгліколь, полівінілпіролідон, ПОЛІВІНІЛОВИЙ лози, шелак або ІНШІ придатні полімери для ентеспирт, полівінілацетат, гід роксипропіл целюлоза, росолюбільного покриття метилцелюлоза, етилцелюлоза, пдроксипропілииетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрій та Ентеросолюбільні покриття можуть містити ш , окремо або в сумішах Додатковий шар (шари) фармацевтичне прийнятні пластифікатори для може також включати добавки, такі як пластифікаодержання бажаних механічних властивостей, тори, барвники, пігменти, наповнювачі, протисктаких як гнучкість і твердість ентеросолюбільного леювальні та антистатичні речовини, такі як, напокриття Такими пластифікаторами є, наприклад, приклад, стеарат магнію, дюксид титану, тальк та але не обмежуються ними, триацетин, ефіри лиІНШІ добавки Вказане додаткове покриття може монної кислоти, ефіри фталевої кислоти, дибутитакож запобігати потенційній агломерації гранул з ловий себацат, цетиловий спирт, поліетиленглікоентеросолюбільним покриттям, захищати ентеролі, полісорбати або ІНШІ пластифікатори КІЛЬКІСТЬ солюбільне покриття від розтріскування під час пластифікатора оптимізується для кожного складу процесу пресування і покращувати процес виготоентеросолюбільного покриття в залежності від влення таблеток Максимальна товщина додатковибраного полімера (полімерів) для ентеросолювого шару (шарів) звичайно лімітується умовами більного покриття, вибраного пластифікатора обробки і бажаним рівнем розчинності (пластифікаторів) і використовуваної КІЛЬКОСТІ зазначеного полімера (полімерів) таким чином, щоб одержати такі механічні властивості, тобто гнучкість і твердість ентеросолюбільного покриття, наприклад, твердість за Віккерсом, які б забезпечували КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним покриттям, що значно не зменшується під час пресування гранул у таблетки КІЛЬКІСТЬ пластифікатора зазвичай перевищує на 10% мас КІЛЬКІСТЬ полімера (полімерів), що міститься в ентеросолюбільному покритті, переважно, на 15 - 50%, і найбільше переважно, на 20 - 50% Добавки, такі як диспергатори, барвники, пігменти, полімери, на Вищеописане додаткове покриття може також бути використане в якості плівкового покриття для таблеток із метою поліпшення їхнього зовнішнього вигляду Антацидна речовина (и) або альгінат Активну речовину у вигляді одного або декількох антацидів змішують у сухому вигляді з неактивними добавками, такими як наповнювачі, зв'язуючі, розчіплювачі та ІНШІ фармацевтичне прийнятні добавки Суміш зволожують грануляційною рідиною Волога маса висушується переважно до втрати при сушінні менше 3% мас Потім суха ма 17 45392 18 са перемелюється для одержання гранул потрібзбільшити стабільність інгібітора протонного насоного розміру менше 4мм, переважно менше 1мм са, або деякі лужні реактиви можуть реагувати на Придатними неаісгивними наповнювачами є, наМІСЦІ з ентеросолюбільним покриттям для утвоприклад, маніт, кукурудзяний і картопляний крохрення розділювального шару Ентеросолюбільне(і) маль, низькозаміщена гід роксипропіл целюлоза, покриття робить гранули лікарської форми нерозмікрокристалічна целюлоза і поперечно зшитий чинними в кислотному середовищі, але такими, що полівшілпіролідон Суха суміш, що включає антарозпадаються/ розчиняються в нейтральноцидну речовину (й) змішується з придатною рідилужному середовищі, такому як, наприклад, рідиною для гранулювання, яка містить, наприклад, ни, присутні у проксимальній частині тонкого кигід роксипропіл целюлозу або полівшілпіролідон, шечника, де бажаним є розчинення інгібітора пророзчинений в очищеній воді або спирті, або їхню тонного насоса Гранули з ентеросолюбільним суміш покриттям перед формуванням у таблетки можуть бути також покриті додатковим шаром, вони також Альтернативно, антацидну речовину (й) зміможуть включати один або декілька розділювальшують у сухому вигляді з фармацевтичне прийняних шарів, розташованих між матеріалом серцетними наповнювачами ВІДПОВІДНО ДО вищевиклавини і шарами ентеросолюбільного покриття деного Альгінат також варто готувати шляхом сухого змішування з фармацевтичне прийнятними Спосіб наповнювачами Спосіб виготовлення лікарської форми представляє подальший аспект даного винаходу Після Складні таблетки приготування гранул за допомогою покриття, яке Гранули з ентеросолюбільним покриттям, які наноситься розпиленням, або нанесення інгібітора включають інгібітор протонного насоса, змішують протонного насоса на кульки, або за допомогою із приготованими антацидними гранулами або з екструзм/сферонізацм або гранулювання, тобто приготованою сухою сумішшю, що містить антацироторного гранулювання гомогенних гранул, градну речовину (и) Суміш змішують із змащуючим нули спочатку необов'язково покривають розділюагентом і пресують у складну таблетовану лікарсьвальним шаром (шарами), а потім ентеросолюбіку форму Придатними змащуючими агентами для льним покриттям, або ж розділювальний шар між процесу таблетування є, наприклад, натрій стеаматеріалом серцевини і матеріалом ентеросолюрил/фумарат, стеарат магнію і тальк Пресовану більного покриття утворюють безпосередньо на таблетку необов'язково покривають речовиною, МІСЦІ Покриття здійснюється, як описано вище й у що утворює плівку, для одержання гладкої повернижченаведених прикладах Приготування антахні таблетки і подальшого покращення її стабільцидної суміші також описується вище і у прикланості під час упаковування і транспортування Таке дах Фармацевтичні процеси переважно цілком покриття може також включати добавки, такі як засновані на воді протисклеювальні речовини, барвники і пігменти або ІНШІ добавки для одержання хорошого зовнішГранули з ентеросолюбільним покриттям, із нього вигляду таблетки додатковим покриттям або без нього, змішують із Далі різні активні речовини можуть утворювати різні шари, при цьому шар, що містить інгібітор протонного насоса, переважно є складною таблетованою лікарською формою, покритою приготованою сумішшю антацидної речовини (речовин) або альгінату Два шари можуть бути розділені третім шаром, що включає протисклеювальні речовини Фракція гранул з ентеросолюбільним покриттям становить менше 75% мас від загальної маси таблетки, і, переважно, менше 60% Шляхом збільшення КІЛЬКОСТІ гранул, що містять антацидну речовину (и) і наповнювачі, фракція гранул з ентеросолюбільним покриттям інгібітора протонного насоса в складній таблетованої лікарській формі може бути зменшена При використанні невеликих гранул з ентеросолюбільним покриттям у складі ВІДПОВІДНО до даного винаходу, можна одержати велику КІЛЬКІСТЬ гранул у кожній таблетці, що, у свою чергу, дозволяє поділяти таблетку, зберігаючи точність дозування Таким чином, кращий складний склад таблетки складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять чутливий до кислоти інгібітор протонного насоса, необов'язково в суміші з лужним реагентом, і спресовані в таблетки разом із приготованою антацидною сумішшю та, необов'язково, наповнювачами для таблеток Додавання лужного реагента до інгібітора протонного насоса не є обов'язковим, проте така речовина може ще приготованими антацидними гранулами, наповнювачами для таблеток та іншими фармацевтичне прийнятними добавками, і пресують у таблетки Альтернативно, гранули з ентеросолюбільним покриттям можуть бути ретельно змішані з наповнювачами для таблеток, попередньо спресовані, а потім покриті антацидом або альгінатом і остаточно спресовані в таблетки Як ще одна альтернатива, інгібітор протонного насоса у вигляді порошку може бути змішаний із наповнювачами для таблеток і спресований у таблетки, які необов'язково покривають розділювальним шаром, а потім ентеросолюбільним шаром Вказана серцевина таблетки потім покривається під тиском антацидним препаратом Нарешті таблетки можуть бути покриті покриттям для таблеток Як наступна альтернатива, інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути поміщений у саше разом з альгінатом, необов'язково перемішаним із наповнювачами Використання препарату Лікарські форми ВІДПОВІДНО до даного винаходу особливо успішно можуть застосовуватися для лікування диспепсії та інших шлунково-кишкових розладів для забезпечення негайного усунення симптомів і їхнього тривалого розрішення Лікарські форми призначають один або декілька разів на день, переважно один або два рази на добу Звичайна добова доза активних речовин коливається і 19 45392 20 залежить від різних чинників, таких як індивідуальпсевдозрідженим шаром Омепразол магнію розні вимоги пацієнтів, спосіб введення і захворюванпилювали на цукрові сферичні кульки з водяної ня Загалом, кожна лікарська форма включає 0,1 суспензії, що містить розчинену зв'язуючу речови200мг шпбітора протонного насоса і 0,1 - ЮООмг ну Розмір цукрових сферичних кульок становив антацидної речовини/альгінату Переважно, кожна від 0,25 до 0,35мм лікарська форма включає 5 - 80мг шпбітора проПриготований матеріал серцевини покривали тонного насоса і 100 - 900мг антацидної речовирозділювальним шаром розчину пдроксипропілцени/альгінату, і більш переважно, 10 - 40мг інпбітолюлози, що містить тальк і стеарат магнію Шар ра протонного насоса і ВІДПОВІДНО 250 - 650мг ентеросолюбільного покриття, що складається із антацидної речовини/альгінату співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату розпилюваСкладний препарат для таблеток також є прили на гранули, покриті розділювальним шаром, в датним для диспергування у водній рідині, що має апараті з псевдозрідженим шаром У вказаному невисоку кислотну величину рН, із метою перораапараті гранули з ентеросолюбільним покриттям льного введення або годування через назогастрапокривали гід роксипропіл метил целюлозою, що льний зонд містить стеарат магнію Гранули з додатковим поДаний винахід ілюструється більш докладно за криттям пропускали через сито допомогою наступних прикладів Приклади Невелику КІЛЬКІСТЬ картопляного крохмалю розчиняли в гарячій очищеній воді для утворення Приклад 1 грануляційної рідини Карбонат кальцію, гідроксид Складна таблетована лікарська форма, що алюмініюкарбонат магнію, картопляний крохмаль і включає омепразол магнію та антацидні речовини мікрокристалічну целюлозу змішували в сухому (партія -400 таблеток) вигляді До сухої суміші добавляли грануляційну Матеріал серцевини рідину і вологу масу перемішували Вологу масу Омепразол магнію 5,0кг висушували в паровій сушарці при 50°С Отримані Цукрові сферичні кульки 10,0кг гранули перемелювали через 1мм сито в осциляГід роксипропіл метил/целюлоза 0,75кг ційному млині Очищена вода 20,7кг Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий шар, приготовані кульки, попеРозділювальний шар речнозшитий ПОЛІВІДОН і фумарат стеарилу натрію Матеріал для серцевини (як вказмішували і пресували в таблетки, використовуюзано вище) 10,2кг чи таблеткову машину, обладнану овальними Гідроксипропіл/целюлоза 1,02кг штампами розміром 9 х 20мм КІЛЬКІСТЬ омепразоТальк 1,75кг лу в кожній таблетці становила приблизно 10мг, а Стеарат магнію 0,146кг загальна КІЛЬКІСТЬ антацидної речовини становила Очищена вода 21,4кг приблизно 500мг Твердість таблеток вимірювали до 11ОН На отримані таблетки необов'язково наЕнтеросолюбільне покриття носили покриття Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) 11,9кг Результати Співполімер метакрилової кислоти КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ, В %, що залишилася після впливу О,IN HC1 протягом 2 годин (30% суспензія) 19,8кш Таблетки Триетилцитрат 1,79кг Придкад 1 93% Моно-1 дигліцериди (НФ) 0,297кг Полісорбат80 0,03кг Приклад 2 Очищена вода 11,64кг Складна таблетована лікарська форма, що включає омепразол магнію й антацидні речовини (розмір партії - 500 таблеток) Додаткове покриття Гранули з ентеросолюбільним поМатеріал, серцевини криттям (як вказано вище) 20,0кг Омепразол магнію 10,0кг Гід роксипропіл метил целюлоза 0,238кг Цукрові сферичні кульки 10,0кг Стеарат магнію 0,007кг Гідроксипропілметилцелюлоза 1,5кг Очищена вода 6,56кг Очищена вода 29,9кг Таблетки Приготовані гранули, що містять омепразол Mg-сіль (як вказано вище) Мікрокристалічна целюлоза Карбонат кальцію Гідроксид алюмінію/карбонат магнію Картопляний крохмаль Очищена вода Перехресне зшитий ПОЛІВІДОН Фумарат стеарилу натрію Покриття суспензією проводилося в 31,3г 140,0г 100,0г 100,0г 46,4г 314г 38,0г 4,6г апараті з Розділтвальний шар Матеріал серцевини (як вказано вище) Гід роксипропіл целюлоза Тальк Стеарат магнію Очищена вода 20,0кг 2,0кг 3,43кг 0,287кг 41,0кг Ентеросолюбільне покриття Гранули, які покривають розділювальним шаром (як вказано вище) Співполімер метакрилової кисло 24,5кг 32,7кг 21 ти Триетилцитрат Моно-1 дигліцериди (НФ) Полісорбат 80 Очищена вода Додаткове покриття Гранули з ентеросолюбільним покриттям (як вказано вище) Гід роксипропіл метил целюлоза Стеарат магнію Таблетки Приготовані гранули, що містять омепразол магнію (як вказано вище) Карбонат кальцію Гідроксид магнію Картопляний крохмаль Очищена вода Мікрокристалічна целюлоза Поперечнозшитий ПОЛІВІДОН 2,94кг 0,49кг 0,049кг 19,19кг 37,8кг 0,49кг 0,0245кг 47,45г 123,9г 123,9г 52,2г 435г 175г 50г Натрій стеарилфумарат 6,0г Гранули омепразолу магнію з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий верхній шар, готували як у Прикладі 1 Невелику КІЛЬКІСТЬ картопляного крохмалю розчиняли в гарячій очищеній воді для приготування грануляційної рідини Карбонат кальцію, гідроксид магнію і картопляний крохмаль змішували в сухому вигляді До сухої суміші добавляли грануляційну рідину і вологу масу перемішували Вологу масу висушували в паровій сушарці при 40°С Отримані гранули перемелювали через 1мм сито в осциляційному млині Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають додатковий верхній шар, приготовані кульки, мікрокристалічну целюлозу, поперечнозшитий ПОЛІВІДОН і натрій стеарилфумарат змішували і пресували в таблетки, використовуючи таблеткову машину, обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм КІЛЬКІСТЬ омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 20мг, а загальна КІЛЬКІСТЬ антацидної речовини становила приблизно 500мг Твердість таблеток вимірювали до ЗО - 40 Н На отримані таблетки необов'язково наносили покриття Приклад З Складна таблетована лікарська форма, що включає магнієву сіль S -омепразолу й антацидні речовини (розмір партії - 500 таблеток) Матеріал серцевини Магнієва сіль S -омепразолу 120г Цукрові сферичні кульки 150г Гідроксипропілметилцелюлоза 18г Полісорбат 80 2,4г Очищена вода 562г Розділювальнии шар Матеріал серцевини (як вказано вище) Гід роксипропіл целюлоза Тальк Стеарат магнію 22 45392 200г 30г 51,4г 4,3г Очищена вода Ентеросолюбільне покриття Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) Співполімер метакрилової кислоти (30% суспензія) Триетилцитрат Моно-1 дигліцериди(НФ) Полісорбат 80 Очищена вода 600г 250г 333,77 30г 5г 0,5г 196г Таблетки Приготовані гранули, що містять Mg-сіль (S) - омепразолу 63,7г Карбонат кальцію 123,9г Гідроксид магнію 123,9г Картопляний крохмаль 52,2г Очищена вода 435г Мікрокристалічна целюлоза 175г Поперечнозшитий ПОЛІВІДОН 50,0г Натрій стеарилфумарат 6,0г Покриття суспензією робили в апараті з псевдозрідженим шаром Магнієву сіль S -омепразолу розпилювали на цукрові сферичні кульки з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язуючу речовину і полісорбат 80 Розмір цукрових сферичних кульок становив від 0,25 до 0,35мм Приготований матеріал для серцевини покривали розділювальним шаром розчину пдроксипропілцелюлози, який містить тальк і стеарат магнію, в апараті з псевдозрідженим шаром Шар ентеросолюбільного покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно-1 дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, розпилювали на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром Гранули з ентеросолюбільним покриттям класифікували, пропускаючи через сито Невелику КІЛЬКІСТЬ картопляного крохмалю розчиняли в очищеній гарячій воді для приготування грануляційної рідини Карбонат кальцію, гідроксид магнію і картопляний крохмаль змішували в сухому вигляді До сухої суміші додавали грануляційну рідину і вологу масу перемішували Вологу масу висушували в паровій сушарці при 40°С Отримані гранули перемелювали через 1мм сито в осциляційному млині Гранули з ентеросолюбільним покриттям, приготовані кульки, поперечнозшитий ПОЛІВІДОН, мікрокристалічну целюлозу і натрій стеарил-фумарат змішували і пресували в таблетки, використовуючи таблеткову машину, обладнану овальними штампами розміром 9 х 20мм КІЛЬКІСТЬ S омепразолу в кожній таблетці становила приблизно 20мг, а загальна КІЛЬКІСТЬ антацидної речовини становила приблизно 500г Твердість таблеток вимірювали до ЗОН На отримані таблетки необов'язково наносили покриття Приклад 4 Тришарова таблетована лікарська форма із швидкорозпадним шаром, що містить омепразол, розділювальнии шар і шар, який містить альпнову кислоту (розмір партії -1000 таблеток) Таблетки 23 Перший шар таблетки Альпнова кислота Натрій водень карбонат Мікрокристалічна целюлоза Поперечнозшитий ПОЛІВІНІЛпіролідон Натрій стеарилфумарат Розділювальний шар Мікрокристалічна целюлоза 45392 500г 150г 87г 13г 3,8г 80г Другий шар таблетки Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять Мд -сіль омепразолу (приготування і склад як описано в Прикладі 1) 78,3г Мікрокристалічна целюлоза 174г Поперечнозшитий ПОЛІВІНІЛ пірол ідон 26г Натрій стеарил/фумарат 1,4г Альпнову кислоту, натрій водень карбонат, мікрокристалічну целюлозу, полівшілпіролідон і натрій стеарилфумарат змішували в сухому вигляді і попередньо пресували як перший шар на таблетковій машині, обладнаній овальними штампами розміром 10 х 21мм Поверх першого шару наносили мікрокристалічну целюлозу для утворення разділювального шару перед наступним шаром Гранули з ентеросолюбільним шаром, мікрокристалічну целюлозу, полівшілпіролідон і натрій стеарилтрумарат змішували в сухому вигляді і наносили поверх розділювального шару Три шари пресували в тришарову таблетку На цю таблетку необов'язково наносили покриття КІЛЬКІСТЬ омепразолу в кожній таблетці становила приблизно Юмг, а КІЛЬКІСТЬ альпнової кислоти становила приблизно 500мг Найкращий спосіб втілення винаходу описується в Прикладах 1 і 4 Гранули з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса, можуть бути також приготовані, як описано в нижченаведених Прикладах Приклад 5 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям екструзією/ сферонізацією Матеріал серцевини Омепразол магнію 600г Маніт 1000г Мікрокристалічна целюлоза 300г Гідроксипропілцелюлоза 100г Натрій лаурилсульфат 6г Очищена вода 802г Розділю вальний шар Матеріал для серцевини Гід роксипропіл метил целюлоза Очищена вода 400г 48г 960г Ентеросолюбільне покриття Гранули, покриті розділ ювальним шаром 200г Співполімер метакрилової кислоти 100г Триетилцитрат 30г Моно-1 дигліцериди (НФ) 5г Полісорбат 80 0,5г Очищена вода 309г Натрій лаурилсульфат розчиняють в очищеній воді для одержання грануляційної рідини Омеп 24 разол магнію, маніт, мікрокристалічну целюлозу і пдроксипропілцелюлозу змішують у сухому вигляді До грануляційної рідини додають порошкову суміші, і вологу масу перемішують Вологу масу пропускають через екструдер, обладнаний ситами, що мають розмір 0,5мм Екструдату надають сферичної форми на фрикційній пластинці в сферонізуючому апараті Матеріал серцевини висушують у сушарці з псевдозрідженим шаром і класифікують Отриманий матеріал серцевини покривають розділювальним шаром в апараті із псевдозрідженим шаром за допомогою розчину пдроксипропіл/м етилцелюлози/води Ентеросолюбільне покриття наносять на гранули, покриті розділювальним шаром за допомогою водяної дисперсії співполімера метакрилової кислоти, пластифікованого триетил цитратом, до якого додають дисперсію моно- і дигліцеридівполісорбату Гранули висушують в апараті з псевдозрідженим шаром Приклад 6 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям порошковим нанесенням на цукрові сферичні кульки Матеріал серцевини Омепразол магнію 1500г Цукрові сферичні кульки 1500г Гід роксипропіл метил целюлоза 420г Аеросил® 8г Очищена вода 4230г Розділювальний шар Матеріал для серцевини Гідроксипропілцелюлоза Тальк Стеарат магнію Очищена вода 500г 40г 67г 6г 800г Ентеросолюбільне покриття Гранули, покриті розділювальним шаром 500г Співполімер метакрилової кислоти 200г Триетилцитрат 60г Очищена вода 392г Омепразол магнію, частину пдроксипропілметилцелюлози й Аеросил® змішують у сухому вигляді, утворюючи порошок Цукрові сферичні кульки (0,25 - 0,40мм) покривають цим порошком у центрифужному флюїдизуючому грануляторі для нанесення покриттів, розпилюючи розчин пдроксипропілметилцелюлози (6%, мас/мас) Приготований матеріал серцевини висушують і покривають розділювальним шаром у центрифужному флюїдизуючому грануляторі для нанесення покриттів Для нанесення ентеросолюбільного покриття використовують апарат із псевдозрідженим шаром Приклад 7 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям з використанням кульок з двооксиду кремнію Матеріал серцевини Омепразол магнію 8,0кг Двооксид кремнію 8,0кг Гідроксипропілметилцелюлоза 1,41 кг Натрій лаурилсульфат 0,08кг 25 45392 Очищена вода 28,00кг Розділювальний шар Матеріал серцевини (як вказано вище) Гід роксипропіл метил целюлоза Очищена вода 1О,ООкг 0,80кг 10,00кг Ентеросолюбільне покриття Гранули, покриті розділювальним шаром (як вказано вище) 300г Співполімер метакрилової кислоти 124г Поліетиленгліколь 25г Моно-1 дигліцериди (НФ) Зг Полісорбат 80 1г Очищена вода 463г Покриття суспензією здійснюють в апараті з псевдозрідженим шаром Омепразол магнію напиляють на кульки з двооксиду кремнію, використовуючи водну суспензію, що містить розчинений зв'язуючий і поверхнево-активний інгредієнт Приготований матеріал серцевини покривають розділювальним шаром в апараті з псевдозрідженим шаром за допомогою розчину пдроксипропілметилцелюлози Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімера метакрилової кислоти, моно- і дигліцеридів, поліетиленгліколю 400 і полісорбату, розпилюють на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром Приклад 8 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям Ентеросолюбільне покриття Гранули, покриті розділювальним шаром (приготування і склад як у Прикладі 5) 500г Співполімер метакрилової кислоти 250г Поліетиленгліколь 6000 75г Моно-1 дигліцериди (НФ) 12,5г Полісорбат 80 1,2г Очищена вода 490г Приклад 9 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям Ентеросолюбільне покриття Гранули, покриті розділювальним шаром (приготування і склад як у Прикладі 1 ) 500г Фталат гід роксипропіл метил целю250г 26 лози Цетанол 50г Етанол (95%) 1000г Ацетон 2500г Приклад 10 Приготування гранул з ентеросолюбільним покриттям Матеріал серцевини Омепразол 225г Маніт 1425г Гід роксипропіл целюлоза 60г Мікрокристалічна целюлоза 40г Безводна лактоза 80г Натрій лаурилсульфат 5г Дипдрат динатрію водень фосфату 8г Очищена вода 350г Розділювальний шар Матеріал серцевини Гід роксипропіл целюлоза Талы к Стеарат магнію 300г 30г 51г 4г Ентеросолюбільне покриття Гранули, покриті розділювальним шаром 300г Співполімер метакрилової кислоти 140г Триетилуцитрат 42г Моно-1 дигліцериди (НФ) 7г Полісорбат 80 0,7г Сухі інгредієнти для приготування матеріалу серцевини добре перемішують у міксері Додають грануляційну рідину, і суміш замішують та гранулюють до потрібної консистенції Вологу масу пропускають через сито екструдера, і гранулам надають сферичної форми в сферонізаторі Матеріал серцевини висушують в апараті з псевдозрідженим шаром і розділяють на частинки придатного розміру, тобто 0,5 - 1,0мм Приготований матеріал для серцевини покривають розділювальним шаром та ентеросолюбільним покриттям, як описано в попередніх Прикладах Приготування активної речовини Омепразол магнію, використовуваний у деяких прикладах, готують ВІДПОВІДНО ДО процесу, описаного у W 095/01977, окремі енантюмери солей омепразолу готують, як описано у W 094/27988, а омепразол готують ВІДПОВІДНО ДО процесу, розкритого в ЕР-А1 0005129 Дані документи наводяться тут як посилання 27 45392 ФІГ. 1 ФІГ 2 ФІГ. З ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул СІМІХОХЛОВИХ 15 м Київ 04119 Україна (044)456-20- 90 ТОВ Міжнародний науковий комітет вул Артема 77 м Київ 04050 Україна (044)216-32-71 28