Спосіб одержання композиції, що містить водорозчинні наночастинки оксиду церію

1. Спосіб одержання композиції, що містить водорозчинні наночастинки оксиду церію, в якому використовують розчин солі церію та контролюють водневий показник (рН) розчину, який відрізняється тим, що процес ведуть у присутності стабілізатора, причому як стабілізатор використовують полікарбоксилат. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що як полікарбоксилат використовують полікарбонові кислоти та/або їх похідні. 3. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що як полікарбонові кислоти та/або їх похідні використовують поліакрилову кислоту. C2 2 93073 1 3 туальним після того, як було показане, що подібні наночастинки малотоксичні і можуть захищати клітину від несприятливих впливів (стресу окиснення, УФ-випромінювання, проникаючої радіації). У ряді робіт відмічалася можливість використання нанокристалічного оксиду церію у біомедицині, наприклад, введення мікрокількостей діоксиду церію у сітківку ока, значно послаблює негативний вплив УФ-випромінювання на фоторецепторні клітини. До нашого часу розроблено значну кількість методів одержання оксиду церію у нанорозмірному стані, включаючи синтез у мікроемульсіях, піроліз аерозолей, золь-гель синтез, гідроліз в умовах мікрохвильової обробки та інше. При цьому розмір наночастинок оксиду церію варіює від 2-3 до 50нм. Найбільш цікавими при цьому є методи, що дозволяють синтезувати діоксид церію з розміром частинок менших 5-10нм, оскільки при цьому починають проявлятися специфічні розмірні ефекти, у тому числі значне збільшення ширини забороненої зони відносно об’ємних зразків оксиду церію, а також зміна кисневої нестехіометрії, визвана збільшенням частки атомів, що знаходяться на поверхні частинок. Слід зазначити, що більшість вказаних вище методів синтезу не дозволяє одержувати наночастинки оксиду церію вказаного розміру, вимагає використання дороговартісних реагентів та обладнання, що заважає їх практичному застосуванню, або стабілізатор, що використовується, є токсичним і недопустимим для застосування у біологічних системах. У зв’язку з вищезазначеним, найбільш актуальним є розробка методу синтезу наночастинок оксиду церію малого (переважно, ультрамалого) розміру, стійких у колоїдному виді у водних розчинах або біологічних середовищах, з використанням малотоксичних (переважно, нетоксичних) стабілізаторів. Обов’язковою умовою для біологічного застосування даних розчинів є їхня стійкість при нейтральних, слабокислих та лужних значеннях водневого показника (рН), що відповідають значенням рН біологічних об’єктів. В роботі [Novel synthesis of cerium oxide nanoparticles for free radical scavenging. Tsai YY, Oca-Cossio J, Agering K, Simpson NE, Atkinson MA, Wasserfall CH, Constantinidis I, Sigmund W.// Nanomed. 2007 Jun; 2(3):325-32] для таких цілей використовували лецитин, що не має цитотоксичних властивостей. Наночастинки розміром 3,5нм були стійкими у розчині тринатрійцитрату (буфер). Ще один біологічно допустимий полімерстабілізатор декстран використовували автори [Synthesis of Dextran-Coated Nanoceria with pHdependent Antioxidant Properties J.M. Perez, A. Asati, S. Nath, С Kaittanis// NSTI. Nanotech 2008 Conference Program Abstract. Hynes Convention Center, Boston, Massachusetts, June 1-5, 2008]. Одержані наночастинки складалися із ядра окису церію розміром 4нм, оточеного оболонкою декстрану загальним розміром наночастинки 10нм. Як показали автори, одна із самих важливих властивостей наночастинок оксиду церію (його автокаталітична поведінка або здатність оборотно переходити із стану Се+3 в Се+4) в даних умовах 93073 4 зберігається. Перекис водню і перокисил-радикали можуть вільно проходити через гідрофільне покриття декстрану та окиснювати Се+3 до Се+4. В патенті [Weakly acidic colloidal dispersions of cerium (IV) compounds. Picard-Seon , et al.// United States Patent 5,132,048, МПК А61К33/38, Publication Date: July 21, 1992] описано процес стабілізації наночастинок оксиду церію оцтовою кислотою та ацетатом амонію. У розчин 94мл 17 N оцтової кислоти та 90мл дистильованої води добавили 340г гідрату окису церію; суміш перемішували на магнітній мішалці до гомогенізації і рН=1.6. Після фільтрування одержані 380г сирого гідроксиацетату повторно розвели у 760мл дистильованої води. Одержали золь, що містив 240г/л СеО2, він був стійким і мав рН=1.5. При підвищенні значения рН до нейтрального, золь наночастинок випадав із розчину. Згідно з патентами [Ceric oxide particulates having improved morphology. Le Loarer, etal.// United States Patent 5,891,412. Publication Date: 04/06/1999 и Cerium (IV) compound. Chane-ching, Jean-yves// United States Patent 5344588, МПК А61К33/38, Publication Date:09/06/1994], продукт одержують прямим гідролізом солей церію аміаком з наступним висушуванням або кальцинацією осаду і редиспергуванням у воді. Відповідно до патенту [Colloidal dispersion and redispersible composition in the form of a cerium oxide based colloidal dispersion. Cabane Bernard, Nabavi Minou// United States Patent 6033677, МПК А61КЗЗ/38,Publication Date: 03/07/2000] для стабілізації колоїдних розчинів наночастинок окису церію (розмір ~2нм, рН=2, концентрація 200г/л) використовували ацетилацетон, саліцилову кислоту, Rhodiastab 50® (С5Н6-СО-СН2-СО-С6Н6), що дозволило одержувати стійкий золь при нейтральних і слаболужних значеннях рН. У якості вихідного матеріалу використовували колоїдну дисперсію СеО2, одержану відповідно до патенту [Colloidal alcohol-dispersible association complexes of ceric dioxide and a hydroxyphenyl carboxylic acid. Gradeff, Peter S., Ramirez, Carlos// United States Patent 4886624, МПКА61К33/38, Publication Date: 12/12/1989]. Найближчим аналогом запропонованого способу є спосіб, що описаний у патенті США [Cerium (IV) compound. Chane-ching, Jean-yves// United States Patent 5344588, МПК А61К33/38, Publication Date: 09/06/1994]. Відоме технічне рішення пропонує таку схему одержання наночастинок оксиду церію: при перемішуванні у розчин нітрату церію (376,5см3, що містив 1,37 моль/літр Ce(NO3)4 і 0.02моль/літр Ce(NO3) 3) добавили 1123см3 0,8 N розчину гідроксиду амонію із швидкістю 100см3/год. Середній гідродинамічний діаметр частинок в одержаному колоїдному розчині був  порядку 64 A . Водну колоїдну дисперсію нагрівали 24 години при температурі 100°С у термошафі, після чого жовтий осад був відфільтрований та висушений на повітрі при кімнатній температурі. Відібрали 45,3г готового продукту і розмішали у 200см3 дистильованої води, одержали прозорий золь, що містив 172г/л (1М) сполук Се (IV) у пере 5 93073 рахунку на СеО2, з рН приблизно 1. Розмір части нок у розчині був порядку 47 A , дисперсність однорідна (розкид = 0,05). Відмічено, що одержаний золь був стійким при зберіганні, щонайменше протягом одного року при рН не більше 3. Також, як і у попередніх способах, при підвищенні рН до нейтрального, золь наночастинок випадав із розчину. У наступному патенті [Mineral particle dispersions stabilized with a poly (oxyalkene) phosphonate. Baker, John Marshall, Morvan, Mikel, Sehgal, Amit, Wo Shiming// United States Patent 7381251, МПК А61К33/38, Publication Date: 06/03/2008] пропонувалося вводити у продукт, одержаний за попередньою схемою [Cerium (IV) compound. Chane-ching, Jean-yves// United States Patent 5344588. Publication Date:09/06/1994] поліоксиалкеновий полімер (4-10 оксиетильних груп) з кінцевими фосфонатними групами. Така модифікація поверхні наночастинок дозволяє розширити діапазон стабільності золя до рН 10. Даний продукт вигідно вирізняється від стабілізованого оцтовою кислотою (стійкий до рН