Маскування смаку порошків

1. Покрита оболонкою тверда речовина, що включає порошкоподібну тверду речовину, вибрану з групи, що складається з діючих речовин для лікування, полегшення або запобігання захворюванням людей або тварин, діаметр частинок якої становить від 1 до 40 мкм, та покриття із гідрофобного матеріалу з товщиною шару від 1 до менше, ніж 20 мкм із вмістом цього матеріалу від 50 до 99 мас. % відносно сумарного вмісту порошкоподібної твердої речовини та матеріалу покриття, причому як гідрофобний матеріал використовують воски із температурами плавлення у межах від 30 до 180 °С, смоли, поліметакрилати та їх співполімери. 2. Покрита оболонкою тверда речовина за п. 1, яка відрізняється тим, що товщина шарів матеріалу покриття складає від 1 до 5 мкм та переважно від 1 до 3 мкм. 3. Покрита оболонкою тверда речовина за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що середній діаметр порошкоподібної твердої речовини становить від 2 до 10 мкм. 2 (19) 1 3 Представлений винахід стосується нових порошків із замаскованим смаком, що призначені для вдихання або перорального прийому, простого способу їх одержання, а також їх застосування для прийому біологічно активних сполук. При інгаляції активних речовин, що мають гіркий смак, під час інгаляції або після неї, як правило, проявляється неприємний смак, що часто призводить до низького сприйняття пацієнтами препарату для інгаляції. Саме тому при одержанні порошків для інгаляції бажаними є маскування їх смаку або ароматизація. За рахунок цього покращується сприйняття препарату пацієнтами, що вже було перевірено та впроваджено в пероральних композиціях. Крім того, у випадках надзвичайно високого ефективного дозування в сучасних композиціях для інгаляції (>>90% діючих компонентів досягають легенів), неможливо уникнути порушення смакового сприйняття. Органи смакового сприйняття людини реагують, як правило, на наявність дуже малих кількостей домішок. Тому маскування, яке не впливає на високий ступінь активності сухих порошків для інгаляції, має помітні ринкові переваги, у порівняні із композиціями без маскування смаку. Описані у літературі маскувальники смаку препаратів для інгаляції обмежуються пульверизацією ароматизаторів, як, наприклад, описано у WO2001/26630, WO93/17663, JP11-106339. Інкапсуляція більших тіл, наприклад, таблеток, вже принципово відома. Також відомо, що мікрокапсули розміром понад 200 мкм, можуть бути інкапсульовані у наприклад, у киплячому шарі у такназваних млинах Вурстера. Частки із меншим розміром зерна можуть бути вкриті шляхом конденсаційної інкапсуляції. При цьому, певна річ, необхідно мати матеріал для покриття, здатний до випаровування, (дивись: Ebert, Dau, "Beschichten submikroner Partukeln durch heterogene Kondensation unter Expansion", DFG Jahresbericht 2003) Інкапсуляція порошків для забезпечення контрольованого вивільнення описана у "Controlled dissolution from wax-coated aerosol particles in canine lungs", J. Appl. Physiol. 84(2), 1998, 717-725. Крім того, DE 19753794 описує, що покриття порошків для інгаляції використовують для покращання їх здатності до розтікання, наприклад, на основі електростатичного нанесення матеріалу оболонки. Однак, традиційні способи непридатні для маскування порошків із розміром часточок (d50) 5 мкм, тому що вони призводять до вкриття занадто товстим шаром оболонки. Наприклад, при вкритті таблеток, як правило, використовують шар матеріалу у кількості 2-10 мг/см2, що відповідає товщині шару покриття 20-100 мкм. Спосіб інкапсуляції порошків, які передбачено для інгаляції, має приводити до утворення тільки дуже тонких шарів оболонки, бо інакше аеродинамічний діаметр часток змінюється дуже сильно, а інкапсульований порошок стає непридатний для інгаляції. При цьому аеродинамічний діаметр частинки означає діа 93072 4 метр кульки із нормалізованою густиною 1 г/см3, яка має таку саму швидкість осідання, як і частинка. Разом з тим, тонкі шари оболонки мають приводити до такого щільного покриття, яке зможе забезпечити вивільнення активних речовин тільки після 15-30 хв., бо інакше бажане маскування смаку не гарантується. Інші методи інкапсуляції, знайдені в останній час, такі як спільне розмелювання, або нанесення покриття у киплячому шарі центрифуги, призводять або до поганого маскування смаку, або інших проблем, наприклад, у випадку гігроскопічних матеріалів (лимонна кислота), які схильні до агломерації, інкапсульований порошок неможливо далі переробляти. Тому виникла необхідність розробити спосіб одержання порошків для інгаляції із замаскованим смаком таким шляхом інкапсуляції, який приводить до тонких але щільних шарів-оболонок, що вкривають порошки, а також є простим та вигідним. При цьому несподівано було знайдено, що це завдання вирішується шляхом застосування способу, що включає розподіл твердої речовини, яка утворює порошок, із середнім діаметром d50 частинок від 1 до 40 мкм, переважно, від 2 до 10 мкм, особливо переважно, приблизно, від 4 до 6 мкм, у розчині гідрофобного засобу для покриття, що отримано у такому розчиннику, який не розчиняє порошкоподібну тверду речовину, і надалі, при зниженні температури одержаної суміші приводить до випадення у осад твердої речовини, вкритої шаром; та, при необхідності, її ізолювання. При цьому вміст засобу покриття можуть варіювати. Переважним чином, розглядають вміст матеріалу покриття від 50 до 99 мас. % (відносно сумарної кількості порошкоподібної твердої речовини та засобу для нанесення покриття), таким чином, що для окремих діапазонів розмірів часточок одержують оболонку-покриття із товщиною шару від 1 до менше ніж 20 мкм, переважним чином від 1 до 5мкм та, особливо переважно від 1 до 3 мкм. Спосіб згідно із винаходом принципово придатний для покриття всіх видів твердих порошкоподібних речовин. Переважним чином, при цьому мова йде про активні речовини, тобто про сполуки із ряду засобів для лікування, полегшення або запобігання захворюванням людей або тварин, такі як, наприклад, ацидозотерапевтичні засоби, аналептики/антигіпоксанти, анальгетикі/антиревматичні засоби, протиглисні засоби, антиалергічні засоби, антианемічні засоби протиаритмічні засоби, антибіотики/антиінфекційні засоби, засоби покращання пам'яті, протидіабетичні засоби, антидоти, проти блювотні засоби/засоби проти головокружіння, протиепілептичні, антигеморагічні, антигіпертонічні, протигіпогликемічні, антигіпотонічні засоби, антикоагулянти, протимікотичні, антипаразитичні засоби, антипротозойні, протизапальні, протикашльові/відхаркувальні, артеросклеротичні засоби, бронхолітики/антиастматики, жовчогінні або засоби для жовчних шляхів, антихолінестеразні засоби, кортикоїди, дерматичні засоби, діуретики, засоби для 5 покращання кровообігу, засоби для відвикання від шкідливих звичок / засоби лікування патологічних маній, інгібітори ензимів, препарати для лікуванні нестачі ензимів, транспортні протеїни, фібринолітики, геріартрики, антиподагричні засоби, гінекологічні препарати, печінкові засоби, гіпнотики/седативні, імуномодулятори, серцеві засоби, коронарні засоби, послаблюючі, засоби зниження ліпідів, локальні анестетики /невралгічні засоби, кишково-шлункові засоби, засоби проти мігрені, м'язові релаксанти, офтальмологічні засоби, остеопорозні засоби / засоби регуляції обміну кальцію, засоби для отології, психічні препарати, ринологічні засоби / засоби лікування синусіту, засоби загального укріплення / тоніки, засоби для щитовидної залози, статеві гормони та їх інгібітори, спазмолітини / антихолінестеразні засоби, засоби для гальмування агрегації тромбоцитів, протитуберкульозні засоби, засоби перебудови функцій організму, урологічні, терапевтичні засоби для венозної системи, вітаміни, цитостатики, інші протипухлинні засоби або захисні засоби. Як приклади можна назвати болдін, хінолон, ципрофлоксацин, фелодіпін, флурбапрофен, ібупрофен, кетопрофен, макроліди, нікардіпін, ніфедіпін, намодіпін, нізолдіпан, нітрендіпін, норфлоксацин, моксіфлоксацин, офлоксацин, паклітаксель, празіквантель, сульфонаміди та тетрацикліни. У якості матеріалів для покриття використовують гідрофобні водовідштовхувальні матеріали. У контексті даного винаходу під гідрофобними розуміють такі матеріали, що є нерозчинні у воді, або мають обмежену розчинність у воді. Матеріали для покриття мають бути практично нерозчинні у воді за температури 25 °С та при рН від 6 до 7,5, або мати за таких умов розчинність щонайменше < 1000 мг/кг. Такими матеріалами можуть бути: - воски із температурами плавлення у межах від 30-180 °С, такі як парафіни, природні воски, бджолині воски, віск Канауба, насичені вуглеводні із формулою СnН2n+2, синтетичні воски, воски отримані за синтезом Фішера-Тропша, стеарин, стеарат макроголю та хімічно модифіковані типи воску, полімери вінілу, віск монтанового естеру, та жирні кислоти, отримані з воску монтанового естеру. - смоли: вуглеводневі смоли, отримані з нафти, полімери ненасичених ароматичних С9/С10вуглеводнів із та без фенолу, аліфатично модифіковані ароматичні C9/С10-вуглеводні із одним ненасиченим аліфатичним компонентом, інденкумаронові смоли, полімери ненасичених ароматичних вуглеводнів, які отримані із вугілля, фенолмодифіковані інден-кумаронові смоли, сополімери ненасичених ароматичних вуглеводнів С9/С10, які отримані із вугілля, із фенолом, - поліметакрилати та їх сополімери. - полілактіди та сополімери полілактіду та гліколіду. - хітозан, природні продукти, що складаються із хітин-вмісних природних речовин, та їх хімічні модифікації. - нерозчинні у воді поліетерні сполуки, поліетерполісульфон. 93072 6 - хімічно модифіковані похідні целюлози, такі як ацетат, сукцинат, сульфонат, які нерозчинні у воді, згідно тому, що описано вище. Прикладами таких гідрофобних засобів для покриття є віск Канауба фірми Baerlocher GmbH, а також віск від виробника Sasol Wax GmbH, наприклад, типу 5203, 4110, 6202, 6805, С80 та С100, смоли та новолакова смола від фірми RÜTGERS Chemicals AG та Ashland-Südchemie-Kernfest GmbH, евдрагіт, особливо, типів Е100 та ЕРО, від виробника Degussa Röhm, хітозан від виробника Cognis, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози (AQCOAT) від виробника Shin-Etsu AQOAT. Для проведення способу згідно із винаходом придатні такі розчинники, які є рідкими при кімнатній температурі, наприклад, такі як ароматичні або аліфатичні вуглеводні, особливо лінійні або також циклічні алкани, які, при необхідності, можуть бути розгалуженими. Також придатними є органічні розчинники, особливо такі, що вибрані з ряду коротколанцюжкових спиртів із від 1 до 10 атомами вуглецю, наприклад метанол, етанол, 2-пропанол, коротколанцюжкові гліколі, наприклад, етиленгліколь, 1,2-пропіленгліколь, коротколанцюжкові кетони із від 3 до 10 атомами вуглецю, наприклад, ацетон, 2-бутанон, карбонові кислоти, наприклад оцтова кислота, етери, наприклад диетиловий етер, тетрагідрофуран, або метил-терт-бутиловий етер, естери, наприклад, метилацетат, етилацетат, метилформіат, гетероциклічні аміни, наприклад, піридин, формамід, диметилформамід, або n-метилпіроллідон, або диметилсульфоксид. Особливо переважними розчинниками є гептан, метилциклогексан. Вищеназвані розчинники можуть бути використані окремо або у суміші. Після одержання суміші, що складається із порошкоподібної твердої речовини, розчинника та засобу для нанесення покриття, здійснюють одержання покритої твердої речовини шляхом зниження температури (осадження охолодженням). У типовому способі названу суміш одержують при температурі 50 °С, переважним чином, від 40 до 100 °С. Для проведення осадження охолодженням на другому етапі суміш охолоджують зазвичай до температури 20 °С, переважно, від 0 до 40 °С. Концентрація засобу покриття у розчиннику складає, зазвичай, приблизно від 5 до 25 %, та або нижче або вище, залежно від його розчинності. Необхідно працювати із насиченими розчинами. Вміст речовини, що утворює порошок, у названій суміші, складає, як правило, від 1 до 90 %, переважно, від 5 до 20 %. Після покриття твердої речовини, її виділення проводять за відомими методами, наприклад, шляхом розпилювальної сушки. Одержані за способом згідно із винаходом покриті частинки мають, на диво, тільки дуже тонкий шар покриття, таким чином, що розмір часточок, та, особливо, їх аеродинамічний діаметр, майже не змінюється. Тим не менш, для цих частинок спостерігають успішне маскування смаку. Тому такі вкриті частинки, одержані за способом згідно із винаходом, ідеально придатні для використання у сухих порошках для інгаляції та композиціях для 7 пероральних прийому, які потребують ефективного маскування смаку також при розкушуванні або розжовуванні. Малий розмір частинок запобігає розкушуванню капсули при пероральному введенні препарату під час його розжовування. Це є особливо переважним при застосуванні у якості жувальних пігулок, а також у лікарських засобах для тварин та дітей. Наступною перевагою при пероральному застосуванні є покращені відчуття у ротовій порожнині, оскільки малі частинки не сприймаються як частинки. Винахід ілюструється, але не обмежується наступними прикладами. Приклади Приклад 1 (Празіквантель із воском С80) 2,8 г розмолотого препарату празіквантелю із розміром часточок < 10 м (розподіл розміру зерна після інкапсуляції: d90=9,0 м; d10=1,5 м, тверді частинки диспергують у мірітолі, із використанням ультразвуку, 120" Malvern Master Sizer, лінза 100 мм), замішують при 70 °С у розчині 22,2 г воску С80 (отримують комерційно від Sasol Wax GmbH) у 200 г гептану. Потім температуру одержаної суміші понижають до 20 °С із швидкістю охолодження 10 К/год. при перемішуванні за допомогою зубчастого диску із діаметром 57мм та швидкістю 500 обертів за хвилину. Утворені капсули ізолюють шляхом розпилювальної сушки у лабораторному сушильному апараті Бюші із пневматичним соплом із діаметром 0,5 мм, при температурі притомного 2а: 2b: 2с: 2d: 93072 8 повітря 140 °С та температурі відхідного повітря 80 °С. Розміри часточок інкапсульованого празіквантелю знаходяться у межах від приблизно 2-9 м (d10 та d90, див. вище). Смакові тести показують, що гіркий смак формулювання не відчувається після нанесення на язик на протязі понад 10 хвилин. Розжовування формулювання на протязі декількох хвилин також не призводить до вивільнення його смаку. Приклад 2 a -d (Ципрофлоксацин із воском Канауба) У даному прикладі розмелену активну речовину також вводять у розчин воску, надалі понижають температуру, таким чином, що віск випадає у осад. Виділення знову виконують шляхом висушування розпиленням. Вміст активної речовини варіюють між 5 та 20%: Розмолотий препарат ципрофлоксацин із розміром часточок від 0,5 до 9 м (d10 та d90, Q3розподіл) вводять при 60 °С у розчин воску Канауба (одержують комерційно від фірми Baerlocher GmbH) у наведених кількостях (вміст, відносно засобу покриття). Надалі температуру отриманої суміші понижують до 20 °С із швидкістю охолодження 10 К/год, при постійному перемішуванні із використанням лопатевої мішалки типу діаметром 60 мм та швидкістю 450 обертів за хвилину. Утворені капсули ізолюють шляхом розпилювальної сушки у лабораторному сушильному апараті Бюші, аналогічно до Прикладу 1. 342 г метилциклогексану, 38 г воску Канауба, 2 г ципрофлоксацину 100 г метилциклогексану, 28 г воску Канауба, 7 г ципрофлоксацину 303 г гептану, 30 г воску Канауба, 1,6 г ципрофлоксацину 152 г гептану, 15 г воску Канауба, 3,8 г ципрофлоксацину Електронна мікрофотографія капсул, отриманих у прикладі 2а, приведена на фіг. 1. Успішність маскування смаку встановлюють згідно із процедурою, описаною далі: покритий матеріал наносять на язик та змивають після 10 хв. контакту. Сильно гіркий смак активного компоненту не відчувається. Для порівняння тестують також чистий активний компонент: гіркий смак відчувається дуже швидко, смаковий тест було швидко припинено. Приклад 3 (невідповідний винаходу) Коацервати празіквантелю із розповсюдженими засобами інкапсуляції - желатиною та карбоксиметилцелюлозою, - одержують згідно із відомими способами та залишають тверднути. Одержані капсули показують більшу швидкість вивільнення у воді, ніж непокрита активна речовина, причому маскування смаку не досягається. 9 Комп’ютерна верстка В. Мацело 93072 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601