Фармацевтична композиція для лікування хронічної серцевої недостатності, що містить похідну сполуку піразолопіримідинону

1. Фармацевтична композиція для лікування хронічної серцевої недостатності, що містить похідну піразолопіримідинону, представлену хімічною формулою 1 N O CH3 UA N (19) , формула 1 Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування хронічної серцевої недостатності (CHF), що включає, як ефективний інгредієнт 5-[2-пропілокси- 5 -(1 -метил-2-піролідиніл етил-амідосульфоніл)феніл] -1 -метил-3 -пропіл1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3 -d)піримідин-7-он. Серце складається з чотирьох камер, двох передсердь (верхні камери) і двох шлуночків (нижні камери), і чотирьох основних клапанів. Коли серце 3 96340 4 б'ється, праве передсердя отримує венозну кров з Загальні чинники серцевої недостатності включаорганізму. Кров потім проходить крізь тристулкоють надлишкове постнавантаження і переднаванвий клапан до правого шлуночку. В той самий час таження, які затримують потік крові у шлуночки, кров, насичена киснем в легенях, тече до лівого дефектна серцева функція є наслідком ішемії міопередсердя і потім проходить крізь двостулковий карду, і первинного міокардиального захворюванклапан до лівого шлуночку. Скорочення правого ня. Фактори, що сприяють серцевій недостатності шлуночку штовхає кров, зібрану у правому передвключають інфекційний ендокардит, гострий міосерді, до легень, в яких венозна кров насичується кардит, неконтрольовану гіпертензію, гострий інкиснем. Насичена киснем кров повертається до фаркт міокарду, легеневу емболію, різноманітні лівого передсердя і тече вниз до лівого шлуночку. інфекції, анемію, гіпертиреоідоз, вагітність, фізичЛівий шлуночок скорочується для накачування ну і психічну напругу, надлишкове вживання алкокрові в організм. З чотирьох серцевих клапанів, голю і переїдання. два клапани не дозволяють крові текти зворотно Симптоми серцевої недостатності змінюються між передсердям і шлуночком, та інші два клапани залежно від тяжкості хвороби, але найбільш загане пропускають зворотній потік крові між шлуночльним симптомом є ускладнене дихання. Ускладком і артерією. Серце б'ється для постачання крові нене дихання виникає тільки при фізичному навадо всіх частин організму. Кров накачується з сернтаженні на ранніх стадіях, але виникає навіть без ця, циркулює в організмі для доставки кисню і пофізичної активності з розвитком серцевої недостаживних елементів до тканин і відносить продукти тності. Коли хтось лежить, дихання стає більш життєдіяльності з тканин. Об'єм крові, що виштовускладненим в залежності від різниці в об'єм крові, хується серцем з кожним ударом, змінюється защо входить в серце. Інші симптоми включають лежно від фізичної активності. Відносно малий кашель, хрипіння, прискорене серцебиття, нудоту, об'єм крові потрібен у стані покою, тоді як великий сплутану свідомість, енурез, олігоурію, загальний об'єм крові потрібен при фізичному навантаженні. набряк, асцит, верхній абдомінальний дискомВ такому випадку серце б'ється повільно або швифорт, біль і розпухання, швидку стомлюваність і дко залежно від необхідності в крові, призводячи загальну слабкість. до розслаблення і скорочення кров'яних судин. Серцева недостатність діагностується фізичСерцева недостатність являє собою патофізіним обстеженням, основаним на анамнезі життя ологічний стан, в якому серце втрачає свою здатта сімейному анамнезі, або оцінці порушень в ліність накачувати достатню кількість крові, щоб вому шлуночку або клапанах. Електрокардіогразадовольнити потреби тканин організму, і є насфія, ехокардіографія і серцева катетеризація пролідком кількох факторів. Коли серцевий м'яз не водяться з метою оцінки серцевої функції і може достатньо сильно скорочуватись або розсвизначення хвороби коронарної артерії та інфарклаблюватися, циркуляція крові стає складною, і ту міокарду. більший об'єм крові накопичується в кожній камері Лікування хронічної серцевої недостатності серця і легенях. Коли таке трапляється, серце напроводиться усуненням факторів, що є основними магається компенсувати це збільшенням накачупричинами, лікуванням хвороб як основних чиннивання більшої кількості крові до тканин або оргаків, зниженням дієтичної солі, зниженням переднанів. Коли цей стан триває довгий час, вантаження з застосуванням діуретиків, і зниженкомпенсаційне зусилля досягає своїх меж, виклиням постнавантаження з застосуванням каючи більше тяжких проблем. Зокрема, коли ємвазодилаторів. Дигоксин або симпатоміметичні ність перекачування серця поступово слабшає, аміни, які діють для підвищення міокардиальної цей стан називають хронічною серцевою недостаскоротності, також застосовуються в лікуванні тністю. Способи організму компенсації цього стану хронічної серцевої недостатності. включають підвищення серцевого пульсу, серцеву Вазодилатори, такі як інгібітори ангіотензингіпертрофію (розширення) і затримку рідини. Так перетворювального ферменту (АСЕ), нітрати, і як серцева декомпенсація супроводжується застогідралазин, головним чином застосовуються для єм, хронічна серцева недостатність також називалікування хронічної серцевої недостатності. Тіазид ється застійною серцевою недостатністю. або петльові діуретики можна давати на ранніх Згідно з American Heart Association, серцевою стадіях терапії, тому що вони можуть знизити недостатністю уражено близько п'яти мільйонів утримання рідини. Глікозиди наперстянки також американців, і близько 550000 нових випадків діагзастосовуються для лікування серцевої недостатностується кожного року. Також, близько 1 % люності. Повідомили, що бета блокатори, такі як кардей від 50 років та старше і близько 5 % людей від веділол, метопролол і бізопролол, ефективні при 75 років та старше хворіють на серцеву недостатхронічній серцевій недостатності. ність. Близько 10 % пацієнтів з діагнозом серцева Інгібітори АСЕ активують cGMP (циклічний гунедостатність померли від серцевої недостатності анозин монофосфат), який викликає релаксацію протягом одного року, і 50 % пацієнтів померли судин гладких м'язів для збільшення артеріальних протягом п'яти років. кров'яних судин. Інгібітори АСЕ, еналаприл, каптоХронічна серцева недостатність може бути наприл і лізиноприл підвищують показники виживаслідком деяких хвороб, і такі хвороби вважаються ності пацієнтів, що мають хронічну серцеву недоосновними чинниками гіпофункції серця. Тим не статність, і квінаприл і фозиноприл полегшують менше, інші фактори можуть сприяти розвитку симптоми у пацієнтів, що мають дисфункцію лівого серцевої недостатності у пацієнтів, які жили відношлуночка. В такому випадку, інгібітори АСЕ зменсно добре довгий час, навіть якщо страждали від шують захворюваність і смертність пацієнтів від хвороб, що викликають серцеву недостатність. серцевої недостатності, викликані дисфункцією 5 96340 6 лівого шлуночка, і, таким чином, застосовуються відь (Journal of Biological Chemistry 2003 для лікування хронічної серцевої недостатності. 278:47694-47699). Таким чином, очікувалось, що лозартан, який діє в Даний винахід розробили для використання 5системі ренін-ангіотензин (RAS), матиме терапев[2-пропілокси-5-(1-метил-2-піролідиніл-етилтичні ефекти на серцеву недостатність, і клінічні амідосульфоніл)феніл]-1-метил-пропіл-1,6випробування на даний час підтверджували його дигідро-7Н-піразоло(4,3-сі)піримідин-7-ону, що терапевтичну ефективність на хронічну серцеву означає таку сполуку як уденафіл, і вказує, що недостатність. Тим не менше, застосування лозасполука має ефект інгібування PDE-5 активності ртану обмежене у випадку пацієнтів з гіпотензією, і (Korean Pat. Registration No. 0353014). може впливати на функцію нирок і рівні калію в Винахідники даної заявки провели подальші організмі. Хронічний кашель спостерігався у 10 % дослідження сполуки, і дослідження привели до пацієнтів. До того ж, інші побічні ефекти включанових висновків, що сполука уденафілу (також ють запаморочення в залежності від низького крозгадується тут як "похідна піразолопіримідинону") в'яного тиску, висипання на шкірі і раптовий напопереджує розширення порожнини шлуночку і бряк губ і щік. стоншення стінки шлуночку при хронічній серцевій Блокатори рецептору ангіотензину II застосонедостатності. Висновки, крім того, включають, що вуються у пацієнтів, які не можуть переносити попохідна піразолопіримідинону пригнічує шлуночкобічні ефекти від інгібіторів АСЕ. Вони поліпшують ву експресію передсердного натрійуретичного песимптоми серцевої недостатності шляхом механіптиду (ANP) мРНК, і зменшує кількість накопичензму дії, аналогічному тому, як інгібітори АСЕ. Виня колагену, як маркер фіброзу шлуночку, в пробування ведуться для визначення чи можуть шлуночках, що приводить до даного винаходу. блокатори рецептору ангіотензину II застосовуваТаким чином, об'єктом даного винаходу є затись в комбінації з інгібіторами АСЕ. Блокатори безпечення фармацевтичної композиції, що вклюрецептору ангіотензину II не викликають серйозчає похідну піразолопіримідинону як ефективний них побічних ефектів, коли вводяться в окремій інгредієнт, для нового застосування сполуки в лідозі на добу, але рідко викликають погіршення куванні хронічної серцевої недостатності. функції нирок. Інший об'єкт даного винаходу є забезпечення Бета блокатори, як відомо, погіршують симпфармацевтичної композиції для поліпшення пригтоми серцевої недостатності, але також мають ніченої серцевої функції пригніченням морфологікорисні терапевтичні ефекти. Вони допомагають чних змін при хронічній серцевій недостатності, розслабленню серцевого м'язу, ослабляють скозменшення рівнів передсердного натрійуретичного ротність міокарду і зменшують додаткове серцеве пептиду (ANP) і інгібування шлуночкового фіброзу. навантаження. Більш часто застосовані бета блоДодатковим об'єктом даного винаходу є закатори це карведілол і метопролол, які виявляють безпечення фармацевтичної композиції для лікукорисні дії для запобігання розвитку серцевої невання хронічної серцевої недостатності, що вклюдостатності, скорочення госпіталізації і зменшення чає, як ефективний інгредієнт, похідну смертності. Бета блокатори слід вводити, починапіразолопіримідинону, яка має добру фармакокиючи з низьких доз, і доза повинна підвищуватись нетичність і показники безпеки в порівнянні зі звипоступово протягом довгого періоду в декілька чайними інгібіторами фосфодіестерази-5 (PDE-5). місяців. Протягом декількох тижнів після введення, З метою виконання вищезгаданих об'єктів, дасимптоми часто погіршуються, тому що зменшуний винахід забезпечує фармацевтичну композиється надходження кисню до організму. Інші побічцію, що включає, як ефективний інгредієнт, 5-[2ні ефекти включають гіпотензію, ускладнене дипропілокси-5(1 -метил-2-піролідиніл-етилхання і нудоту. амідосульфоніл)феніл]-1 -метил-пропіл-1,6На додаток до вищезгаданих лікарських засодигідро-7Н-піразоло(4,3-(і)піримідин-7-он (який бів, для лікування серцевої недостатності застосодалі називають "похідна піразолопіримідинону»), вуються інгібітори фосфодіестерази III, антиаритпредставлений нижче хімічною формулою 1, для мічні препарати класу III, такі як аміодарон, нового застосування сполуки в лікуванні хронічної імплантовані дефібрилятори кардіовертеру (ICD) і серцевої недостатності. блокатори кальцієвих каналів (ССВ), такі як амлодипін і фелодипін. ICD, які все ще вивчаються, були схвалені тільки для застосування у групі високого ризику, і ССВ використовуються тільки у пацієнтів, що мають інші показання для ССВ терапії. Інгібітори фосфодіестерази V (PDE-5) демонструють інгібування розширення, ремоделювання і фіброз м'язів шлуночків у мишей, у яких тиск перенавантаження був викликаний силденафілом (Nature medicine 2005 11(2):214-222). Ефекти інгібіторів PDE-5, як відомо, досягаються за допомогою механізму, який включає блокування активності PDE-5, каталізацію розпаду циклічного гуанозин монофосфату (cGMP) у поєднанні з внуПереважні ефекти трішньою системою сигналізації в серці, так, щоб інгібувати міокардиальну проліферативну відпо 7 96340 8 Згідно з даним винаходом фармацевтична пропілокси-5-(хлорсульфоніл)бензамідо]-1-метилкомпозиція, що включає похідну піразолопіриміди3-пропіл-5-карбамоїл піразолу, отриману на пернону як ефективний інгредієнт, пригнічує морфошому етапі, змішують з заданою кількістю 2-(2логічні зміни при хронічній серцевій недостатності. аміноетил)-1-метил піролідину з перемішуванням Також, дана композиція зменшує циркуляційні рівні при 0 °C. Після закінчення реакції, реакційну суміш пересердного натрійуретичного пептиду (ANP), які розбавили дихлорметаном. Органічну фазу пропідвищуються при патофізіологічному стані хронімили, висушили, концентрували і відфільтрували чної серцевої недостатності, і пригнічує серцеву для отримання 4-[2-пропілокси-5-(1-метил-2експресію ANP мРНК, тому застосовується як тепіролідинетил амідосульфоніл)бензамідо]-1рапевтичний засіб при серцевій недостатності. метил-3-пропіл-5-карбамоїл піразолу. Крім того, дана композиція інгібує серцевий фібНа третьому етапі готують сполуку даного вироз, тому покращує серцеву систолічну та діастонаходу 5-[2-пропілокси-5-(1-метил-2-піролідиніллічну функцію. етил-амідосульфоніл)феніл]-1 -метил-пропіл-1,6Також, похідна піразолопіримідинону має довдигідро-7Н-піразоло(4,3-сі)піримідин-7-он зі сполугий in vivo період напіврозкладу, дозволяючи змеки, отриманої на другому етапі. Задану кількість ншити частоту введення, досягаючи максимальносполуки піразолу, синтезовану на другому етапі, го рівню у плазмі за короткий час, має менше розчинили у t-бутанолі і змішали з заданою кількісвластивих побічних ефектів, тягне за собою низьтю t-бутоксиду калію зі зворотнім холодильником кий ступень небезпеки при взаємодії зіншими лівпродовж заданого періоду часу. Після закінчення карськими засобами, і має широкі границі безпеки. реакції, реакційну суміш охолоджують, розбавляКороткий опис графічних матеріалів ють, промивають і сушать. Висушений продукт Фіг. 1 являє собою графік, на якому показано, піддають дистиляції при зменшеному тиску, видащо похідна піразолопіримідинону даного винаходу ленню розчинника і хроматографічній колоні з сизменшує рівні ANP у сироватці; лікагелем для отримання чистої похідної піразолоФіг. 2 являє собою графік, на якому показано, піримідинону даного винаходу. що похідна піразолопіримідинону даного винаходу Даний винахід стосується фармацевтичної зменшує рівні ANP мРНК в тканині шлуночку; і композиції для лікування хронічної серцевої недоФіг. З являє собою графік, на якому показано, статності, і може бути далі описаний детально. що похідна піразолопіримідинону даного винаходу 1) Даний винахід забезпечує терапевтичний зменшує кількість накопичення колагену в тканині засіб, що пригнічує серцеві морфологічні зміни в шлуночку. наслідок серцевої недостатності. Кращий варіант 2) Даний винахід забезпечує терапевтичний Похідна піразолопіримідинону даного винахозасіб, що пригнічує експресію передсердного наду, яка являє собою інгібітор фосфодіестерази-5 трійуретичного пептиду (ANP), яка збільшується (PDE-5), проявляє сильну і селективну активність при серцевій недостатності, так, що нормалізує інгібування PDE-5, швидко абсорбується через рівні ANP, і інгібує шлуночковий фіброз. свою підвищену розчинність, має високу біодосту3) Даний винахід забезпечує терапевтичний пність і великий об'єм розповсюдження, і має in засіб при хронічній серцевій недостатності, який vivo період напіврозкладу втричі довший, ніж лімає кращі фармакокінетичні властивості і безпечкарський засіб, що має такий самий механізм дії, ніший, ніж звичайні інгібітори фосфодіестерази-5 силденафіл. (PDE-5). Похідна піразолопіримідинону має наступні Терапевтичний засіб, що включає похідну піфізико-хімічні властивості: важко розчиняється у разолопіримідинону даного винаходу як ефективводі, але легко розчиняється в оцтовій кислоті, ний інгредієнт, може бути застосований в загальметанолі і хлороформі; має температуру плавленних фармацевтичних лікарських формах. Тому, ня 158-161 °C; має значення рКа1 (константа дипохідна піразолопіримідинону даного винаходу соціації) близько 6,5 і значення рКа2 близько 12,5; і може бути введена в широкому діапазоні оральних не являє собою гідрат або сольват, але являє соі парентеральних лікарських форм при клінічному бою білий або світло-білий порошок. використанні, оральне введення переважне за Похідну піразолопіримідинону синтезували наданим винаходом. Склад можна приготувати із ступним способом у три етапи. звичайним застосуванням розріджувачів або доКоротко, на першому етапі готують 4-[2поміжних речовин, таких як наповнювачі, згущувапропілокси-5-(хлорсульфоніл)бензамідо]-1-метилчі, в'яжучі, зволожувачі, дезінтегратори і поверхне3-пропіл-5-карбамоїл піразол. 4-[2-пропілокси бенво-активні речовини. замідо]-1-метил-3-пропіл-5-карбамоїл піразол зміТверді склади для орального введення можуть шують з заданою кількістю хлорсульфонової кисвключати таблетки, пігулки, порошки, гранули і лоти, попередньо охолодженої до 0 °C. Суміш капсули, і готуються змішуванням похідної сполуки фільтрують, і фільтрат промивають і сушать для піразолопіримідинону з одним або більше допоміотримання 4-[2-пропілокси-5жними речовинами, таким як крохмаль, кальцію (хлорсульфоніл)бензамідо]-1-метил-3-пропіл-5карбонат, сахароза, лактоза і желатин. Також, карбамоїл піразолу. тверді склади можуть включати, в доповнення до На другому етапі готують 4-[2-пропілокси-5-(1звичайної допоміжної речовини, змащувач, такий метил-2-піролідинетил амідосульфояк магнію стеарат або тальк. ніл)бензамідо]-1-метил-3-пропіл-5-карбамоїл піраРідкі склади для орального введення можуть зол зі сполуки піразолу, отриманої на першому включати суспензії, внутрішні розчини, емульсії і етапі. Задану кількість розчину дихлорметану 4-[2сиропи. Рідкі склади можуть включати, в допов 9 96340 10 нення до широко застосованих звичайних розріПісля ехокардіографічних визначень, зразки джувачів, таких як вода і рідкий парафін, різні докрові були зібрані з черевних аорт для приготупоміжні речовини, які представляють собою звовання зразків сироватки. Визначили рівні передселожувачі, підсолоджувачі, ароматизатори і рдного натрійуретичного пептиду (ANP) у сироватконсерванти. Склади для парентерального ввеці і показали на Фіг. 1. 100 мг тканин кожного дення можуть включати стерильні водні розчини, лівого шлуночку зберігались у рідкому азоті і потім неводні розчини, суспензії, емульсії, ліофілізовані піддавались RT-PCR (полімеразна ланцюгова реапрепарати і супозиторії. Неводні розчини і суспенкція зі зворотною транскрипцією) з метою визназії можна отримати з пропіленгліколю, поліетиленчення рівнів ANP мРНК. Визначені рівні ANP мРНК гліколю, рослинних олій, таких як оливкова олія, і показані на Фіг. 2. Інші частини тканин були поміін'єкційних ефірів, таких як етил олеат. Як основу щені у 10 % формалін, і забарвлені трихроматичдля супозиторіїв можна застосовувати Witepsol, ним забарвленням Массону для визначення воломакрогол, Tween 61, олію какао, лауринову олію і кон колагену з метою оцінки фіброзу лівого оброблений гліцерином желатин. шлуночку, і результати представлені на Фіг. 3. Усі Доза фармацевтичної композиції даного винавеличини виражені як середні ± SD (стандартне ходу, що включає похідну піразолопіримідинону як відхилення). ефективний інгредієнт, може змінюватись залежно Як показано в Таблиці 1, зображення вертикавід ваги, віку, статі і харчування пацієнта, часу і льних вісей ехокардіографії в М-режимі показують, способу введення, показників виділення і важкості що пацюки з індукованою хронічною серцевою захворювання. Переважно, дана сполука може недостатністю (CHF група) мали значно вищий вводитись дорослому в щоденній дозі 50-200 мг. кінцево-діастолічний і кінцево-систолічний розміри Щоденна доза може бути введена однією дозою лівого шлуночку, ніж пацюки групи контролю норабо може бути поділена на декілька доз. ми, так як підвищене розширення шлуночку являє Спосіб винаходу собою типову ознаку серцевої недостатності. ТоКраще зрозуміти даний винахід можна за довщина міжшлуночкової перегородки в кінці систопомогою наступних прикладів, які приведені для ли і систолічна і діастолічна товщина задньої стінілюстрації, але не призначені обмежувати даний ки лівого шлуночку були значно менше, і це винахід. зменшення зумовлено розширенням порожнини Приклад: Оцінка терапевтичних ефектів похідшлуночку, що призводить до стоншення стінок ної піразолопіримідинону в тваринній моделі сершлуночку, вказуючи на значні клінічні серцеві зміцевої недостатності. ни. Відносна товщина стінки, розрахована з викоПохідна піразолопіримідинону хімічної формуристанням вищезгаданого рівняння, також була ли 1 даного винаходу була оцінена для визначензначно зменшена, і ці результати узгоджуються з ня чи має вона терапевтичний ефект на серцеву вищезгаданими змінами. недостатність, як вказано далі. У пацюків з фістулою полої аорти, які отримуСамців пацюків Sprague-Dawley, вагою 220вали похідну піразолопіримідинону впродовж 8 240 г, довільно розділили на три групи: група конттижнів (група лікування), кінцево-діастолічний і ролю норми (Норма), група контролю серцевої кінцево-систолічний розміри лівого шлуночку були недостатності (CHF) і група лікування (CHF + значно зменшені в порівнянні з пацюками групи cpd.1), кожна група складалась з семи пацюків. контролю серцевої недостатності (CHF група). Ці Похідну піразолопіримідинону орально ввели тварезультати вказують, що розширення шлуночку, ринам з розвиненою серцевою недостатністю грувиявлене при хронічній серцевій недостатності, пи лікування в дозі 30 мг/кг. було інгібоване введенням похідної піразолопіриТварин групи контролю норми піддавали фікмідинону. Також, товщина міжшлуночкової переготивній операції. Тварини груп контролю серцевої родки в кінці систоли і систолічна і діастолічна тонедостатності і лікування перенесли хірургічний вщина задньої стінки лівого шлуночку були значно розріз черева для створення фістули в нижній попідвищені, і відносне стоншення стінки було значлій вені черевної аорти, щоб штучно підвищити но підвищено в порівнянні з групою контролю серприплив крові з нижньої полої вени до правого цевої недостатності. Ці результати вказують на те, передсердя. Після 8 тижнів 5 мл/кг розчинника що похідна піразолопіримідинону інгібує розшиорально вводили групам контролю норми і серцерення шлуночку і зменшує товщину стінки шлуночвої недостатності впродовж 8 тижнів, і похідну піку. разолопіримідинону орально вводили групі лікуФіг. 1 зображує рівні передсердного натрійуревання в дозі 30 мг/кг впродовж 8 тижнів. Потім, тичного пептиду (ANP) у сироватці. Група контропацюків анестезували пентобарбіталом (50 мг/кг, лю хронічної серцевої недостатності проявляла інтраперитонеально), і піддавали ехокардіографії значно підвищені рівні ANP у сироватці в М-режимі з метою визначення кінцево(0,040±0,004 нг/мл) в порівнянні з групою контролю систолічної (S) та кінцево-діастолічної (D) товщини норми (0,029±0,003 нг/мл). Це підвищення було стінок міжшлуночкової перегородки (IWT) лівого значно зменшене у пацюків, що отримали похідну шлуночку, товщини задньої стінки лівого шлуночку піразолопіримідинону (0,033±0,003 нг/мл). (PWT), кінцево-систолічного розміру лівого шлуноФіг. 2 зображує рівні ANP мРНК у тканинах лічку (LVESD) і кінцево-діастолічного розміру лівого вого шлуночку. Група контролю хронічної серцевої шлуночку (LVEDD). Відносна товщина стінки недостатності проявляла значне підвищення рівнів (RWT) була розрахована згідно з наступною форANP мРНК (0,963±0,114) в порівнянні з групою мулою: [IWT(D)+PWT(D)]/LVEDD, і подана нижче у контролю норми (0,607±0,169). Підвищення рівнів Таблиці 1. ANP мРНК було значно знижене у пацюків, що 11 96340 12 отримали похідну піразолопіримідинону в порівнянні з групою контролю норми (0,739±0,120) в порівнянні з групою контролю сер(0,384±0,103). Підвищення накопичення колагену цевої недостатності. Ці результати вказують на те, було значно зменшене введенням похідної піразощо підвищені рівні ANP при патофізіологічних змілопіримідинону (0,604±0,214). Ці результати вканах були зменшені до нормальних рівнів введензують, що фіброз шлуночку, що викликає систоліням похідної піразолопіримідинону. чну і діастолічну дисфункцію шлуночку, був Фіг. З зображує кількість накопичення колагезменшений похідною піразолопіримідинону, тим ну, як маркеру фіброзу шлуночку. Група контролю самим підвищуючи систолічну і діастолічну функхронічної серцевої недостатності проявляла значцію шлуночку. не підвищення накопичення колагену (0,928±0,228) Таблиця 1 Визначення ехокардіографії в М-режимі для оцінки хронічної серцевої хвороби, індукованої у SD (Sprague Dawley) пацюків і терапевтичні ефекти похідної піразолопіримідинону IWT(D) (мм) LVEDD (мм) PWT(D) (мм) IWT(S) (мм) LVESD (мм) PWT(S) (мм) RWT Норма 1,81±0,20 8,69±0,56 1,83±0,13 2,83±0,17 5,43±0,31 2,89±0,15 0,42±0,05 CHF 1,56±0,09* 9,75±0,85* 1,64±0,11* 2,56±0,11* 6,20±0,70* 2,54±0,18* 0,34±0,02* CHF+cpd.1(30Mг/Kг) 1,74±0,13** 8,45±0,62** 1,78±0,04** 2,74±0,11** 4,68±0,38** 2,80±0,10** 0,42±0,05** *:Група CHF значно відрізняється від групи контролю норми (р