Гептациклічні сполуки і їх фармацевтичне застосування для профілактики і лікування діабету і метаболічного синдрому

1. Застосування сполуки, що має структуру формули (І): O R1 R8 X R6 , (I) або її ізомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей або їх сумішей для одержання медикаменту для профілактики і лікування діабету і метаболічного синдрому у ссавців, де Аr1 і Аr2 вибирають з бензолу або гетероциклу; Х є О; X і Y вибирають з О, N, S або SO2; R1, R2, R4, R5, R6 і R8 незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкенілу, не UA (21) a200913731 (22) 29.05.2007 (24) 25.10.2011 (86) PCT/CN2007/070059, 29.05.2007 (46) 25.10.2011, Бюл.№ 20, 2011 р. (72) ШЕН ДЖЯНГХУА, CN, ЛЕНГ ЇНГ, CN, ДЖЯНГ ХУАЛЯНГ, CN, ЧЕН ДЖУНХУА, CN (73) ШАНХАЙ ІНСТІТ'ЮТ ОФ МАТЕРІА МЕДІКА, ЧАЙНІЗ ЕКЕДЕМІ ОФ САЄНСІЗ, CN (56) WO03080564 A 02.10.2003 DATABASE CA [Online] 2003 ESTELA ET AL.: 'Cytotoxic screening activity of secondary lichen metabolites', XP008117257 Database accession no. (139:301267) & ACTA FARMACEUTICA BONAERENSE vol. 21, no. 4, 2002, pages 273 - 278 US5350763 A 27.09.1994 WO2007056388 A 18.05.2007 WO9722338 A 26.06.1997 CN1780821 A 31.05.2006 WO9845255 A 15.10.1998 JP57002278 A 07.01.1982 2 (19) 1 3 заміщеного або заміщеного С2-С10алкінілу, гало, COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 або -CN; R3 незалежно вибирають з незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкінілу, гало, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', CONR'R", =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', SO2R', -NO2 або -CN; коли R4 є заміщений С1-C10алкіл, його замісник вибирають з С1-C10алкілу, С2-С10алкенілу, С2С10алкінілу, гало, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, SO2Ra, -NO2 або -CN; де Ra і Rb вибирають з водню, С1-C10алкілу, С2-С10алкенілу або С 2С10алкінілу; R7 незалежно вибирають з незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкінілу, гало, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 або -CN; де R' і R" незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного бензилу, незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2С10алкінілу або R' і R", узяті разом, утворюють 4-7членне кільце. 2. Застосування за пунктом 1, де Аr1 і/або Аr2 є бензол. 3. Застосування за пунктом 1, де метаболічний синдром вибирають з резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, ненормальної толерантності до глюкози, ожиріння, жирового метаморфозу печінки, гіперурикемії, артролітіазу, гіперліпемії, гіперхолестеремії, атеросклерозу або гіпертензії. 4. Застосування за пунктом 1, де сполука має структуру формули (І) або її ізомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі або їх суміші, для промотування фосфорилювання ацетил-СоА карбоксилази і/або АМФ-активованої протеїнкінази в клітинах. 5. Застосування за пунктом 1, де сполуку вибирають з групи, що містить: 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти етиловий естер; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4феніламінометил-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонову кислоту; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2пірол-1-ілетиламіно)метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4сульфамоїлфеніл)-амінометил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2морфолін-4-ілетиламіно)метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 96339 4 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4(піперазин-1-ілметил)-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-(трет-бутиламінометил)-3-гідрокси-8-метокси1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-(4-бензилпіперазин-1-ілметил)-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-[(4-ацетиламінофеніл)амінометил]-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 3-гідрокси-4-гідроксиметил-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонову кислоту; 4-[(4-фторфеніламіно)метил]-3-гідрокси-8-метокси1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти метиламід; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти етиламід; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти діетиламід; 4-(бензилімінометил)-3-гідрокси-8-метокси-1,9диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти бензиламід; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4сульфамоїлфеніл)імінометил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-[карбокси-(4сульфамоїл)-феніламід]; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти бутиловий естер; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пентиловий естер; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4сульфамоїлфеніл)-амінометил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2морфолін-4-ілетиламіно)метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер і 4-[(4-фторфеніламіно)метил]-3-гідрокси-8-метокси1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту. 6. Сполука, що має структуру формули (І): O R1 R8 X R2 Ar2 Ar1 R3 R7 Y R4 R5 R6 , (I) або її ізомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі, де Аr1 і Аr2 вибирають з бензолу або гетероциклу; Х є О; 5 96339 X і Y вибирають з О, N, S або SO2; R3 є -OR'; R1 і R5 незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкінілу, гало, -COOR', NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', -SO3R', SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 або -CN; R2, R4, R6 і R8 незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкінілу, гало, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', -SO3R', SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 або -CN; R7 незалежно вибирають з незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкінілу, гало, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 або -CN; де R' і R" незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного бензилу, незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2С10алкінілу або R' і R", узяті разом, утворюють 4-7членне кільце; R9 N R10 і коли R3 є ОН, R4 є ; R9 і R10 незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного бензилу, незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2С10алкінілу або незаміщеного або заміщеного аміно, -CORc, -CONRcRd; де Rc і Rd незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного С1-C10алкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкенілу, незаміщеного або заміщеного С2-С10алкінілу або Rc і Rd, узяті разом, утворюють 4-7-членне кільце; 7. Сполука за пунктом 6, де Аr1/або Аr2 є бензол. 8. Сполука за пунктом 7, де сполука має структуру формули (II): R1 O R2 R8 O R3 R9 R7 O N R10 R5 R6 , (II) де R1, R2, R3, R5, R6, R7, і R8, R9 і R10 є такими, як визначено в пункті 6. 9. Сполука за пунктом 4, де сполуку вибирають з групи, що містить: 6 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти етиловий естер; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4феніламінометил-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонову кислоту; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2пірол-1-ілетиламіно)метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4сульфамоїлфеніл)-амінометил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2морфолін-4-ілетиламіно)метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4(піперазин-1-ілметил)-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-(трет-бутиламінометил)-3-гідрокси-8-метокси1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-(4-бензилпіперазин-1-ілметил)-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-[(4-ацетиламінофеніл)амінометил]-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 3-гідрокси-4-гідроксиметил-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонову кислоту; 4-[(4-фторфеніламіно)метил]-3-гідрокси-8-метокси1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти метиламід; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти етиламід; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти діетиламід; 4-(бензилімінометил)-3-гідрокси-8-метокси-1,9диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти бензиламід; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4сульфамоїлфеніл)імінометил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-[карбокси-(4сульфамоїл)-феніламід]; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти бутиловий естер; 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислотипентиловий естер; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4сульфамоїлфеніл)-амінометил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер; 3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2морфолін-4-ілетиламіно)метил]-11Н 7 96339 дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер і 4-[(4-фторфеніламіно)метил]-3-гідрокси-8-метокси1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонову кислоту. 10. Композиція, що містить: (а) ефективну кількість сполуки Формули (І), її ізомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей або їх сумішей; O R1 R2 R3 R8 X Ar1 (в) один або більше лікарських засобів, що вибирають з групи, яка містить протидіабетичні лікарські засоби, гіполіпідемічні лікарські засоби, засоби зниження ваги, протигіпертонічні лікарські засоби і антикоагулянти. 12. Спосіб профілактики або лікування діабету і метаболічного синдрому у ссавців, що включає введення ссавцям, що цього потребують, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І), її ізомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей або їх сумішей; O R1 Ar2 Y 8 R6 R2 R8 X R7 Ar1 Ar2 R7 R5 R4 , (І) де Аr1, Аr2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 є такими, як визначено в пункті 6; (б) броматологічно або фармацевтично прийнятний носій або екципієнт. 11. Композиція за пунктом 10, що додатково містить: , (І) де Аr1, Аr2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 є такими, як визначено в пункті 1. Представлений винахід стосується фармацевтичної галузі. Зокрема, представлений винахід стосується нового класу гептациклічних сполук, їх фармацевтичного застосування для профілактики і лікування діабету і метаболічного синдрому і композицій, що містять згадані сполуки. Цукровий діабет (ЦД) є метаболічним захворюванням, що викликається багатьма етіологічними факторами, характеристикою якого є хронічна гіперглікемія, що супроводжується розладами метаболізму глюкози, ліпіду і протеїну, які викликані дефіцитом секретування і/або дії інсуліну. Він є клінічним синдромом (хронічне, систематичне або метаболічне захворювання) викликаним взаємодією спадкових факторів і факторів оточуючого середовища. Більшість випадків цукрового діабету викликається абсолютним або відносним дефіцитом інсуліну у тілі людини і в основному характеризується гіперглікемією. Діабет є захворюванням на все життя. Цукровий діабет можна розділити на два підкласи: тип І і тип II. Діабет типу Il є більш небезпечним і зустрічається більше ніж 90% суб'єктів, що страждають на діабет. Діабет типу Il часто викликається ожирінням і нестачею навантаження, процент випадків діабету типу Il швидко збільшується у розвинутих країнах. Очікується збільшення кількості пацієнтів з діабетом до понад 200 мільйонів у світі у 2010 і понад 300 мільйонів у 2025. Загалом, діабет типу Il характеризується гіперглікемією, яка викликає метаболічні розлади in vivo, і подальший розвиток ускладнень, що згадується як метаболічний синдром, такий як захворювання нервової системи, захворювання нирок, ретинопатія, гіпертригліцеридемія, ожиріння і кардіоваскулярне захворювання. Діабет розглядається як причина п'ятдесяти смертельних захво рювань у світі, оскільки він часто викликає ускладнення кровообігу і нервової системи. На 5 травня 2004, ВОЗ повідомила, що на сьогодні приблизно 3,2 мільйонів смертей кожен рік у світі викликано ускладненнями викликаними діабетом. В більшості країн, діабет став однією з основних причин передчасної смерті. Діабет є клінічним синдромом викликаним взаємодією спадкових факторів і факторів оточуючого середовища, таких як високожирна дієта, нестача навантаження, ожиріння, старіння і т.і.. Він викликається двома патогенними факторами: резистентність до інсуліну і недостатність  інсулярних клітин. Були знайдені різні лікувальні молекули націлені на діабет-залежні ознаки і деякі медикаменти використовуються для клінічного лікування. Наприклад, (1) сульфонілсечовини, які деполяризують панкреатичні  інсулярні клітини інгібуючи АТА-залежний калієвий канал, таким чином приводячи до відкривання кальцієвих каналів, збіль2+ шуючи приток Ca в  клітини і викликаючи секретування інсуліну; (2) бігуаніди, які можуть полегшувати поглинання глюкози м'язовими тканинами, прискорюючи анаеробний гліколіз, інгібувати глюконеогенез і зменшуючи продукування печінкового цукру; (3) інгібітори -глюкозидази, які лікують діабет шляхом інгібування активності глюкозидази в шлунково-кишковому тракті і затримуючи травлення і абсорбцію карбогідратів; (4) тіазолідиндіони (ТЗД), які можуть активувати нуклеарний рецептор PPAR, регулювати диференціацію адипозних клітин, підвищувати чутливість до інсуліну і т.і. Однак, всі ці медикаменти базуються на різних цілях і мають деякі обмеження. На сьогодні, оральні гіпоглікемічні лікарські засоби для лікування діабету типу II, типово, є комбінацією сульфонілсечовин і бігуанідів. Однак, Y R3 R4 R5 R6 9 сульфонілсечовини можна пов'язати з первинними або вторинними ушкодженнями під час курсу лікування, а іноді вони приводять до гіпоглікемії і ожиріння. Бігуаніди мають тенденцію викликати підвищення вмісту молочної кислоти, нудоту і діарею. ТЗД протидіабетичні лікарські засоби регулюють метаболізом глюкози в крові шляхом активування PPAR і, таким чином, мають деякі переваги при лікуванні діабету. Однак, багато небажаних побічних проявлень ТЗД лікарських засобів, таких як збільшення серцевого ритму, гемодилюція і гепатотоксичність, поступово проявляються при клінічному застосуванні. Повідомлялось про багато випадків недбалості лікарів, при яких ушкоджувалась печінка або навіть наставала смерть, які мали місце при використанні ТЗД лікарських засобів. Тому, існує потреба в пошуку нового безпечного і більш ефективного протидіабетичного лікарського засобу. Метаболічний синдром є захворюванням, що викликається патоболізмом. Патофізіологічною основою метаболічного синдрому є розлади метаболізму вуглеводів, ліпідів і протеїну. Клінічними станами пацієнтів є, головним чином, гіпертензія, гіперглікемія або резистентність до інсуліну (хоча рівень глюкоз в крові не високий), гіперінсулінемія, гіперліпемія, мікроальбумінурія, ожиріння, особливо загальне ожиріння. Пацієнти також можуть страждати від жирової інфільтрації печінки, жовчного конкременту, гіперурікемії, артролітіазу, остеопорозу, атеросклерозу і т.і. викликаючи згадані вище три види порушення метаболізму. Хоча метаболічний синдром не загрожує життю безпосередньо, він призводить до інших серйозних небезпечних для життя захворювань, таких як церебральний параліч і коронарна хвороба серця. Крім того, це захворювання, яким не можна нехтувати. Основними показниками для діагностики метаболічного синдрому є рівень глюкози, тригліцериду, загального холестеролу (ЗХ), ненасичених вільних жирних кислот (NFFA) і сечової кислоти в крові. Якщо вказані вище показники перевищують нормальний рівень, може бути поставлений діагноз метаболічний синдром. Метаболічний синдром тісно корелюється з діабетом типу Il і може розглядатись як одна з важливих форм що передує діабету. Метаболічний синдром в основному включає резистентність до інсуліну, гіперінсулінемію, погіршення толерантності до глюкози, ожиріння, гіперхолестеремію, ненормальний метаболізм ліпіду, ангіосклероз, коронарну хворобу серця, гіпертензію, гіперурікацидемію і артролітіаз, клінічні стани, при яких багато абдомінального жиру, дисліпідемія склератерома, гіпертензія, резистентність до інсуліну (з або без ненормальної толерантності до глюкози), емболія і запалення. Розвиток метаболічного синдрому тісно корелюється з випадками кардіоваскулярного захворювання і діабету типу II, серйозно впливаючи на здоров'я людей. Терапевтична схема метаболічного синдрому в більшості випадків полягає в тому, що вибирають прийнятні медикаменти згідно з клінічними симптомами, наприклад, інгібітори ліпідази і інгібітори повторного поглинання серотоніну (SSRI) можуть бути вико 96339 10 ристані для зменшення ваги; фібрати і нікотинаміди можуть бути використані для зменшення ліпідів; бігуаніди, тіазолідиндіони, інгібітори -глюкозидази можуть бути використані для покращення резистентності до інсуліну або ненормальної толерантності до глюкози; інгібітори АСЕ і блокатори 1 рецептора можуть бути використані для лікування гіпертензії. Однак, оскільки метаболічний синдром зазвичай пов'язаний з декількома клінічними проявляннями, медикамент, що має гіпоглікамічну, гіполіпідемічну дію, також як і покращену резистентність до інсуліну, буде проявляти значну терапевтичну дію на метаболічний синдром. Таким чином, швидко створюються новий лікарський засіб, який має добру ефективність при профілактиці і лікуванні діабету або метаболічного синдрому і, тому, покращить якість життя різних пацієнтів. Детальний опис винаходу Одним з об'єктів представленого винаходу є застосування гептациклічних сполук при профілактиці і лікуванні діабету і метаболічного синдрому. Іншим об'єктом представленого винаходу є новий клас гептациклічних сполук. Іншим об'єктом представленого винаходу є фармацевтична композиція, оздоровчий продукт або харчова композиція, що містить гептациклічну сполуку. Іншим об'єктом представленого винаходу є спосіб одержання гептациклічних сполук. Іншим об'єктом представленого винаходу є спосіб профілактики і лікування діабету і метаболічного синдрому. В першому аспекті представленого винаходу, забезпечується застосування сполуки, що має структуру формули І: або її ізомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей і їх сумішей для одержання медикаменту для профілактики і лікування діабету і метаболічного синдрому, де Ar1 і Ar2 вибирають з бензолу або гетероциклу; X і Y вибирають з О, N, S або SO2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного C1C10 алкілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкенілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкінілу, гало, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', CONR'R", =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', SO2R', -NO2 або -CN; де R' і R" незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного бензилу, незаміщеного або заміщеного С1-С10 алкілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкенілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкінілу, або R' і R" узяті разом утворюють 4-7-членне кільце. R' і R" можуть бути однаковими або різними групами. 11 В іншому переважному прикладі, R3 є -OR'; більш переважно, R3 є -ОН. В іншому переважному прикладі, R1, R2, R7 і R8 незалежно вибирають з групи, що містить водень, незаміщений або заміщений C1-C10 алкіл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкініл, і гало; R3, R4, R5 і R6 незалежно вибирають з водню, -COOR', -NR'R", OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 або -CN. В іншому переважному прикладі, замісниками є 1-3 групи, що вибирають з групи, яка містить: C1C10 алкіл, C2-C10 алкеніл, C2-C10 алкініл, гало, COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 або -CN; де Ra і Rb незалежно можуть бути вибрані з водню, C1-C10 алкілу, C2-C10 алкенілу або C2-C10 алкінілу. В іншому переважному прикладі, R2 є Н; R3 є ОН; R4 є -СНО; R5 вибирають з Н, метилу або карбокси; R6 вибирають з H або карбокси; R7 є H, -ОН або -OCH3; R1 і R8 вибирають з Н, метилу або CH2OC2H5, алкоксилу. В іншому переважному прикладі, ссавцем є людина. В іншому переважному прикладі, ізомерами є, але не обмежується, геометричні ізомери, енантоімери і діастереоізомери. В іншому переважному прикладі, Ar1 і/або Ar2 є бензол. В іншому переважному прикладі, метаболічним синдромом є, але не обмежується, резистентність до інсуліну, гіперінсулінемія, ненормальна толерантність до глюкози, ожиріння, жировий метаморфоз печінки, гіперурикемія, артролітіаз, гіперліпемія, гіперхолестеремія, атеросклероз або гіпертензія. В другому аспекті, представлений винахід забезпечує сполуку, що має структуру формули І: або її ізомери, рацемати, або фармацевтично прийнятні солі, де, Ar1 і Ar2 вибирають з бензолу або гетероциклу; X і Y вибирають з О, N, S або SO2; R3 є -OR'; R1, R2, R4, R5, R6, R7 і R8 незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного C1-C10 алкілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкенілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкінілу, гало, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 або CN; де R' і R" незалежно вибирають з водню, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного бензилу, незаміщеного або заміщеного C1-C10 алкілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкенілу, незаміщеного або заміщеного C2-C10 алкінілу або R' і R" узяті разом утворюють 47-членне кільце. 96339 12 В іншому переважному прикладі, R1, R2, R7 і R8 незалежно вибирають з групи, що містить водень, незаміщений або заміщений C1-C10 алкіл, незаміщений або заміщений C2-С10 алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкініл, і гало; R4, R 5 , R6 незалежно вибирають з групи, що містить водень, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 і -CN. В іншому переважному прикладі, замісниками є 1-3 групи, що вибирають з групи, яка містить: С1С10 алкіл, C2-C10 алкеніл, C2-C10 алкініл, гало, COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 або -CN; де Ra і Rb є незалежно водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл, C2-C10 алкініл. В іншому переважному прикладі, Ar1 і/або Ar2 є бензол. В іншому переважному прикладі, один з X і Y не є О. В іншому переважному прикладі, коли один з X і Y не є О, R4 є -CH2NR9R10 або -CH=NR9; де R9 і R10 є незалежно водень, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений бензил, незаміщений або заміщений C1-C10 алкіл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкініл, -CORc, CONRcRd; або R9 і R10 узяті разом з сусіднім атомом азоту утворюють 4-7-членне кільце; де Rс і Rd є незалежно водень, незаміщений або заміщений C1-C10 алкіл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкініл; або Rc і Rd узяті разом утворюють 4-7-членне кільце. В іншому переважному прикладі, сполука має структуру формули (II): де, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 є однаковими або різними; R9 і R10 є незалежно водень, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений бензил, незаміщений або заміщений C1-C10 алкіл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкініл, незаміщений або заміщений аміно, -CORc, -CONRcRd; або R9 і R10 узяті разом з сусіднім атомом азоту утворюють 4-7-членне кільце; де Rc і Rd є незалежно водень, незаміщений або заміщений C1-C10 алкіл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C10 алкініл, або Rс і Rd узяті разом утворюють 4-7-членне кільце. В іншому переважному прикладі, коли , R10 відсутній; коли R9 і R10 обидва присутні. В іншому переважному прикладі, сполуку ви 13 бирають з: 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти етиловий естер (А2); 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти пропіловий естер (А4); 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4феніламінометил-11H-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонова кислота (В9); 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4[(2-пірол-1-іл-етиламіно)метил]-11Hдибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (С1); 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4[(4-сульфамоїлфеніл)-амінометил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (С3); 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4[(2-морфолін-4-іл-етиламіно)метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (С7); 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4(піперазин-1-ілметил)-11Hдибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (D1); 4-(трет-Бутиламіно-метил)-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Hдибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (D3); 4-(4-Бензил-піперазин-1-ілметил)-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Hдибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (D4); 4-[(4-Ацетиламіно-феніл)амінометил]-3гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (D8); 3-Гідрокси-4-гідроксиметил-8-метокси-1,9диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонова кислота (Е9); Дибензо[b,е][1,4]діоксепін-11-он (АА0); 4-[(4-Фтор-феніламіно)метил]-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Hдибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (АА7); 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти метиламід (АВ2); 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти етиламід (АВ4); 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти діетиламід (АВ5); 4-(Бензилімінометил)-3-гідрокси-8-метокси-1,9диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти бензиламід (АВ6); 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4[(4-сульфамоїл-феніл)імінометил]-11Hдибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-[карбокси-(4сульфамоїл)-феніламід] (АВ9); 2-Хлор-3-гідрокси-8-метокси-5,10-дигідродибензо[b,е][1,4]діазепін-11-он (ВТ5); 9-Гідрокси-3-метокси-6-оксо-6,11-дигідро-5Н 96339 14 бензо[е]піридо[3,2-b][1,4]діазепін-10-карбальдегід (BU0); 4-форміл-3-гідрокси-8-метокcи-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти бутиловий естер (А6); 4-форміл-3-гідрокси-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]діоксепін-6карбонової кислоти пентиловий естер (А8); 8-Метил-5-оксо-6,11-дигідро-5Нбензо[b]піридо[2,3-е][1,4]діазепін-10-карбонова кислота (ВТ7) 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4[(4-сульфамоїлфеніл)-аміно-метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер (АА5); 3-Гідрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4[(2-морфолін-4-іл-етиламіно)метил]-11Ндибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонової кислоти пропіловий естер (АА6); 4-[(4-фтор-феніламіно)метил]-3-гідрокси-8метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Hдибензо[b,е][1,4]діоксепін-6-карбонова кислота (АА7); Більш переважно, сполуку вибирають з групи, що містить А0, А2, С1, С3, С7, D1, D8, АВ5, G0, ВТ5, BU0, і F7. Ще більш переважно, сполуку вибирають з групи, що містить А2, С1, С3, С7, D1, D8, АВ5, G0, і ВТ5. В третьому аспекті представленого винаходу, забезпечується композиція, що містить: (а) ефективну кількість сполуки Формули І, її ізомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей або їх сумішей. де Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 є однаковими або різними; (б) броматологічно або фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. В переважному прикладі, композиція також містить: (в) один або більше медикаментів, що вибирають з групи, яка містить протидіабетичні лікарські засоби, гіполіпідемічні лікарські засоби, засоби зниження ваги, протигіпертонічні лікарські засоби і антикоагулянти. В іншому переважному прикладі, 1 г композиції містить 10-200 мг сполуки (а). В іншому переважному прикладі, 1 г композиції містить 1-500 мг сполуки (с). В іншому переважному прикладі, протидіабетичні лікарські засоби вибирають з бігуанідів, сульфонілсечовин, глінідів, інгібіторів -глюкозидази, еуглікемічних агентів (таких як тіазолідиндіонові лікарські засоби), інгібіторів аР2, інгібіторів DPPIV, інгібіторів SGLT2, інсуліну, Глюкагон-подібного пептиду-1 (GLP-1) або його аналогів; або гіполіпідемічні лікарські засоби вибирають з інгібіторів MTP, інігібторів HMG-CoA редуктиази, інгібіторів скваленсинтази, фібратів, інгібіторів ацил CoA-холестеролацидтрансферази (АСАТ), інгібіторів ліпоксигенази, інгібіторів абсорбції холе 15 стеролу, інгібіторів співтранспортера холінової кислоти/холату натрію, апрегуляторів активності рецептора ліпопротеїдну низької густини, секвестрантів холінової кислоти, нікотинової кислоти або їх похідних; або засоби зниження ваги вибирають з агоністів 3 адренергічного рецептора, інгібіторів повторного захоплення серотоніну, інгібіторів аР2, агоністів тіроїдного рецептора, антагоністів канабіноїдного рецептора СВ-1 або їх похідних; або протигіпертонічні лікарські засоби вибирають з інгібіторів АСЕ, антагоністів рецептора ангіотензин II, блокаторів кальцієвих каналів, бетаадренергічних блокаторів або діуретиків; або антикоагулянти вибирають з інгібіторів агрегації тромбоцитів. В іншому переважному прикладі, дозовані форми композиції вибирають з таблеток, капсул, порошків, гранул, сиропів, розчинів, суспензій або аерозолів. В четвертому аспекті представленого винаходу, забезпечується спосіб одержання сполуки Формули І: де Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 є однаковими або різними; Спосіб включає наступні стадії: (а) конденсування сполуки формула (IV) з сполукою формули (V) з утворенням сполуки формули (VI): де, K вибирають з С3.6 алкокси, аміно, незаміщеного або заміщеного арилокси або незаміщеного або заміщеного бензилокси; L вибирають з галогену, С3-6 алкокси, аміно, незаміщеного або заміщеного арилокси або незаміщеного або заміщеного бензилокси, тіольної групи; M вибирають з С3-6 алкокси, аміно, незаміщеного або заміщеного арилокси або незаміщеного або заміщеного бензилокси, тіольної групи; Z вибирають з галогену, С3-6 алкокси, аміно, незаміщеного або заміщеного арилокси або незаміщеного або заміщеного бензилокси, тіольної групи; (б) зняття захисту і/або дегідратацію сполук формула (VI) з утворенням бажаних сполук завдяки внутрішньомолекулярній циклізації. В іншому переважному прикладі, захисними групами є, але не обмежується, метил, ізопропіл, бензил, тетрагідропіраніл, ацетил, метоксиметил, т-бутилоксиметил, триметилсиліл. В п'ятому аспекті представленого винаходу, забезпечується спосіб профілактики або лікуванні діабету і метаболічного синдрому у ссавців, що включає введення ссавцю, що цього потребує, ефективної кількості сполуки Формули І, або її ізо 96339 16 меру, рацемату, фармацевтично прийнятні солі або їх сумішей. В іншому переважному прикладі, ефективна кількість знаходиться в інтервалі 10-1000 мг/день/особу. В іншому переважному прикладі, метаболічним синдромом є, але не обмежується, резистентність до інсуліну, гіперінсулінемія, ненормальна толерантність до глюкози, ожиріння, жировий метаморфоз печінки, гіперурикемія, артролітіаз, гіперліпемія, гіперхолестеремія, атеросклероз або гіпертензія. Інші аспекти представленого винаходу будуть зрозумілі фахівцю в цій галузі з опису представленої заявки. Короткий опис малюнків На Фігурі 1 показана дія деяких гептациклічних сполук на фосфорилювання АСС, AMPK протеїну в HepG2 клітинах, **Р