Лікарський засіб седативної дії у формі м’яких жувальних капсул

Реферат: UA 97805 U UA 97805 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної промисловості, зокрема до лікувальних засобів седативної, судинорозширювальної і спазмолітичної дії. Лікувальний засіб може бути використаний для лікування неврозів з підвищеною дратівливістю, у комплексній терапії гіпертонічної хвороби та вегето-судинної дистонії, лікування виражених спазмів коронарних судин, тахікардії та спазмів кишечнику. Серед аналогів є відомий під товарною назвою "Корвалол Н" - "Заспокійливий та снодійний засіб" (патент України № 77909 від 15.01.2007, публ. Бюл. № 1, 2007 рік). Заспокійливий та снодійний засіб, який містить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, олію м'яти, спирт етиловий, розчин ментолу в ментиловому ефірі, олію хмелю, кислоту оцтову розведену та натрію ацетат тригідрат, в наступній кількості інгредієнтів, мас. %: етиловий ефір альфа1,8-2,8 бромізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти 5,06-8,0 ізовалеріанової олія м'яти 15 20 25 30 35 40 45 0,1-0,2 олія хмелю 0,01-0,04 натрію ацетат тригідрат 0,4-0,8 кислота оцтова розведена 0,1-0,5 спирт етиловий 60,00-80,00 вода очищена решта. Позитивним є те, що лікарський препарат, виготовлений за даною корисною моделлю, не містить фенобарбіталу, який викликає залежність та не рекомендується до використання в складі лікарських засобів. Але при цьому, даний лікарський засіб має і ряд недоліків, так в складі даного препарату наявний етиловий спирт, що міститься в достатньо великій кількості від 60 до 80 мас. %, через що він протипоказаний для застосування пацієнтам, яким заборонено вживання спиртовмісних лікарських засобів, особливо людям літнього віку з різними ускладненнями. Наступним недоліком є те, що препарат "Корвалол Н" випускається у вигляді крапель і рекомендується до застосування двічі-тричі на день по 15-30 крапель на воду або шматочок цукру, а тому хворим, яким рекомендовано постійно мати препарат при собі, незручно носити його з собою в кишені чи сумці та незручно ним користуватись в екстрених випадках. На даний час найбільш сучасною і популярною у світовій практиці лікарською формою препаратів є желатинові капсули. З рівня техніки відомий ряд засобів седативної і спазмолітичної дії, які випускаються у формі твердих і м'яких желатинових капсул. Прикладом такого засобу може бути капсульований препарат, описаний в патенті України № 95549 (публ. 10.08.2011р., Бюл. № 5, 2011р.). Препарат, крім етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти, розчину ментолу з ментиловим ефіром ізовалеріанової кислоти та допоміжних речовин, містить наповнювач, за допомогою якого препарату надають форму твердих капсул. Тверда форма цього препарату є зручною в користуванні, але в даному виконанні має такий недолік, як погана розчинність та сповільнене вивільнення діючих речовин, що послаблює терапевтичний ефект. Крім цього, дані желатинові капсули мають овальну форму і деякі пацієнти мають труднощі з її ковтанням. З патенту України № 75204 (публ. 26.11.2012р., Бюл. № 22) відомий спазмолітичний та седативний лікарський засіб у формі м'яких желатинових капсул із вмістом розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти. Цей засіб, як і будь-який інший, котрий має форму м'якої капсули, має високу біодоступність за рахунок швидкої кінетики розчинення та вивільнення вмісту. Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти має помірну рефлекторну і судинорозширювальну дію, сприяє зниженню больових відчуттів. Але за своїм складом препарат не є досконалим і тому спричиняє недостатній седативний та спазмолітичний ефект, через що неефективний для пацієнтів з неврозами, підвищеною дратливістю, безсонням і т.п. Найближчим прототипом корисної моделі є фармацевтична композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної описана в патенті України № 88754 (публ. 25.03.2014, Бюл.№ 6). За патентом композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул містить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, олію м'яти, розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти та додаткові компоненти при наступному співвідношенні, мас. %: 1 UA 97805 U етиловий ефір альфа- бромізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти олія м'яти додаткові компоненти 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2,0-6,0 31,0-81,2 0,29-2,77 решта. Додатковими компонентами є речовини, вибрані з ряду: жирний компонент, гліцин, таурин, жирний компонент з гліцином, жирний компонент з таурином, жирний компонент з гліцином та таурином. Жирним компонентом є оливкова олія, олія хмелю, кукурудзяна олія або будь-яка комбінація вказаних речовин. Поєднання інгредієнтів у запропонованих даною корисною моделлю співвідношеннях спричиняють синергічну дію, результат якої виражається у можливості зниження ефективної дози запропонованого композиційного препарату у порівнянні з дозою кожного з цих інгредієнтів, яка традиційно призначалась при лікуванні розладів нервової та серцево-судинної системи. Всі олії, котрі можуть бути складовими композиції, забезпечують м'яку заспокійливу дію при безсонні чи нервовому збудженні, підсилюючи дію ефірів альфа-бромізовалеріанової кислоти. Але така фармацевтична композиція з підвищеним вмістом діючих речовин та жировими компонентами з таурином і гліцином має свої недоліки. Так з рівня розвитку науки відомо, що таурин належить до фармакологічно активних речовин, групи амінокислот, фармакологічна дія якої є доведеною. Таурин - небілкова сірковмісна bамінокислота (аміноетансульфонова кислота) (Бугаєнко В.В. таспівавт., 1999). Вазодилатуюча дія таурину зумовлена підвищеним вмістом простацикліну, а покращення кровообігу - за рахунок антиатеросклеротичної дії на фоні його застосування з антиагрегантним ефектом. Помірно виражена пряма кардіотонічна дія таурину обумовлена не лише збереженням енергетичних ресурсів міокарда, необхідних для процесу скорочення, але й прямим впливом на скоротливі білки міокарда, підвищенням вмісту іонізованого кальцію в кардіоміоцитах і разом із 2+ тим перешкоджанням перевантаженню мітохондрій іонами Са (Yokogoshi H. etal., 1999;Yanagita T. et al, 2008). А отже, таурин є активним фармацевтичним інгредієнтом і його вміст у м'якій желатиновій капсулі має бути науково обґрунтованим, оскільки його кардіотонічіна дія може посилити екстрасистолію у хворих, у яких відмічені порушення серцевого ритму по типу бігеменії, якщо концентрація таурину буде надмірною. Гліцин також є фармацевтично активним інгредієнтом з групи замінних амінокислот, виступає центральним нейромедіатором гальмівного типу, надає заспокійливу дію, позитивно впливає при розвитку м'язових дистрофій, покращує обмінні процеси в тканинах мозку, уповільнює рухову активність. Оскільки препарат впливає на роботу головного мозку, нервову систему, безпосередньо гліцин рекомендують вживати за 20 хвилин до сну, що унеможливлює застосування м'яких желатинових капсул седативної дії з вмістом гліцину для профілактики серцевих нападів у активний робочий день. Вміст гліцину у жировому компоненті м'яких желатинових капсул спричинює ноотропний ефект і цим посилює седативну і снотворну, отже є обмеженим для застосування у водіїв та хворих, які страждають на гіпотонію в результаті серцево-судинної недостатності. Крім того, даний препарат містить значну дозу діючих речовин і не може бути рекомендований до вживання дітям підліткового віку, а також не має приємних смакових якостей і не може бути рекомендований для сублінгвального застосування. В основу запропонованої корисної моделі поставлена задача - розробити лікарський седативний засіб пролонгованої дії з прискореним терапевтичним ефектом сублінгвального застосування у формі м'яких жувальних капсул, з приємними смаковими властивостями, призначений для профілактики невротичних станів, нападів стенокардії, лікування неврозів з підвищеною дратівливістю, лікування виражених спазмів коронарних судин, тахікардії та спазмів кишечнику. Поставлена задача вирішується шляхом підбору якісного та кількісного складу препарату за основними діючими речовинами, додаванням до складу жувальних капсул ексципієнтів (ксиліту та сукралози) та інгредієнтів з фруктовим запахом і смаком, що дозволяє безпечне вживання препарату людям з хворобою діабету, а також дітям підліткового віку та зміною форми препарату у вигляді м'яких жувальних капсул, що забезпечує дозоване, комфортне та вчасне застосування у побутових умовах, без крапельного дозатора чи інших допоміжних засобів. Технологія виготовлення лікарського засобу седативної дії у формі м'яких жувальних капсул полягає в наступному. Вміст капсули є складною дисперсною системою - мікрочастинки активних фармацевтичних інгредієнтів розчинені у ліпофільному наповнювачі, який має розчинювальну здатність відносно активних речовин та змішується з допоміжними речовинами, утворюючи капсульну масу. До капсульної маси вводять ексципієнти, які корегують запах і смак - підсолоджувачі, смакові речовин та диспергатори, капсульну масу вміщують у м'яку оболонку, 2 UA 97805 U 5 10 15 20 зручну для застосування. Ліпофільний наповнювач вибирають з групи, що складається з рослинних олій, три-, ди- або моногліцеридів жирних кислот, ліполітичних масел, колоїдного кремнезему або його сумішей. М'яка жувальна капсула є зовнішньою оболонкою, що інкапсулює дисперсну капсульну масу. Як структуроутворювачі м'якої капсульної оболонки використовують допоміжні речовини: желатин, а також містить пластифікатор - суміш, яка складається з гліцерину, лікасину, авіцелу, крохмалю картопляного та ксиліту. Спосіб одержання м'яких жувальних капсул є стандартним і включає такі стадії: приготування м'якої желатинової оболонки, розчинення активних речовин у ліпофільному наповнювачі; диспергування допоміжних речовин в ліпофільному наповнювачі, при цьому вказаний ліпофільний наповнювач має розчинювальну здатність відносно активних речовин, введення ексципієнтів для коригування запаху і смаку, заповнення і герметичне закриття капсул з одержаною диспергованою капсульною масою, висушування капсул. Отриманий таким чином седативний лікарський засіб у формі м'яких жувальних капсул, містить етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти, розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової, олію м'яти, олію хмелю та допоміжні речовини і має склад капсули у наступному співвідношенні інгредієнтів, мас. %: етиловий ефір αбромізовалеріанової 0,01-0,02 кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі 0,045-0,05 кислоти ізовалеріанової олія м'яти 0,0001-0,0002 олія хмелю 0,0001-0,0004 олія соняшникової 0,1-0,2 сукралоза 0,0001-0,0002 гліцерилмоностеарат 0,010-0,015 аеросил 0,001-,005 Склад м'якої желатинової оболонки: желатин 19,0-24,0 гліцерин 0,07-0,08 лікасин 0,0009-0,001 авіцел 0,007-0,01 крохмаль картопляний 0,010-0,015 ксиліт 0,0025-0,005 ароматизатор 0,0005-0,001 лимонний натрію метилпарабен 0,00005-0,0001 натрію пропілпарабен 0,00005-0,0001 β-мірцена 0,077. Оптимальний кількісний вміст інгредієнтів у запропонованій корисній моделі був вибраний за умови виявлення ним вираженої седативної і спазмолітичної дії при дотриманні високого ступеня безпечності. В результаті проведення численних лабораторних експериментів вміст в препараті цих інгредієнтів в заявлених межах був визнаний як такий, що відповідає поставленим умовам. Наведені нижче приклади 1-3 демонструють результати цих експериментів. Приклад 1 25 Компоненти композиції етиловий ефір -бромізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової олія м'яти олія хмелю олія соняшникової сукралоза гліцерилмоностеарат аеросил 3 Вміст в одній капсулі 0,01 0,04 0,00010 0,00010 0,10 0,0001 0,010 0,001 UA 97805 U М'які желатинові капсули з вмістом компонентів, наведених у прикладі 1, можуть бути рекомендованими до застосування для профілактики кардіоневрозів у дітей підліткового віку. Приклад 2 Компоненти композиції етиловий ефір -бромізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової олія м'яти олія хмелю олія соняшникової сукралоза гліцерилмоностеарат аеросил Вміст в одній капсулі 0,02 0,045 0,0002 0,0003 0,20 0,0002 0,015 0,005 5 М'які желатинові капсули з вмістом компонентів, наведених у прикладі 2, можуть бути рекомендованими до застосування для профілактики нападів стенокардії та як заспокійливий засіб для дорослих. Приклад 3 10 Компоненти композиції етиловий ефір -бромізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової олія м'яти олія хмелю олія соняшникової сукралоза гліцерилмоностеарат аеросил 15 Вміст в одній капсулі 0,02 0,055 0,00020 0,00040 0,20 0,0002 0,015 0,005 М'які желатинові капсули з вмістом компонентів, наведених у прикладі 3, можуть бути рекомендованими до застосування для профілактики нападів стенокардії та як заспокійливий засіб для людей похилого віку. Ефективність технології підтверджена показниками якості нового лікарського засобу седативної дії у формі м'яких капсул, табл. 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні та фармацевтичні показники якості м'яких желатинових капсул модельних складів Кількісний В'язкість капсульної Кількісний вміст маси вміст розчину Кількісний етилового метолу в РозпаГустина Стійкість Вологість вміст ментиловому дання капсульної Плинність ефіру № капсул до капсульн. мірцену ефірі не бромізокінематична динамічна маси, від желатинової серії стискання оболонки, (не менше більше в'язкість, в'язкість, 0,89 до маси 5-40 с. валеріанової ізовалеріанової 3-4,5 Н % 0,077 в 30 хв 0,98 г/мл кислоти (від кислоти (від мм2 с-1 мПа*с капсулі) 15 до 20 мг в 41,2 до 52,6 мг в капсулі) капсулі) 20113 17,6 41,6 0,146 13,076 12,588 0,9625 40313 39,65 37,03 0,9340 50313 18,6 48,8 0,129 60312 18,5 48,6 0,128 35,40 33,14 0,9362 НО35 19,1 47,2 0,115 8,5 4,0 5,11 210 0,930 34 9Р НО50 18,2 46,9 0,115 10,0 3,1 4,78 330 0,936 17 IP 20 Лікарський засіб седативної дії у формі м'яких жувальних капсул є стабільним у процесі зберігання в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C протягом 2 років, табл. 2. 4 UA 97805 U Таблиця 2 Показники стабільності зберігання Показники стабільності зберігання Зовнішній вигляд Основні фізикохімічні показники Вміст діючих речовин 5 10 15 Відповідність показників в Відповідність показників в процесі прискореного зберігання процесі проміжного зберігання (температура 40 °C, (температура 30 °C, вологість вологість75+5 %) 65+5 %) + + Відповідність показників в процесі довготривалого Зберігання (температура 25 °C, вологість 60+5 %) + + + + + + + Терапевтична ефективність нового лікарського засобу седативної дії у формі м'яких жувальних капсул підтверджена численними науковими публікаціями, у яких висвітлено фармакологічну активність вхідних інгредієнтів - діючих речовин і біологічно активних речовин олії м'яти та олії хмелю (Карнаух Э. В. Седативная фитотерапия / Э. В. Карнаух, М. В. Майорова // Експериментальна і клінічна медицина. - 2013. № 2 (59). - С. 50-56.) та проведеними фармакологічними дослідженнями (Перспективи створення оригінальних препаратів на основі субстанцій рослинного походження / О.А. Рубан, С.А. Малиновська, Аль-Товайті Мурал, С.І. Мазурець // Фітотерапія часопис. - № 2. - 2012 р. - С. 63-65.) табл. 3. Головними діючими компонентами в композиції є етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти та олія м'яти, кожен з яких спричиняє в композиції певний "індивідуальний" терапевтичний ефект та своєю дією компенсує або доповнює недостатній вплив іншого. А в сукупності ці компоненти підсилюють позитивний вплив один одного. Результативність впливу цих компонентів встановлена численними експериментальними дослідженнями та урегульована їх кількісним вмістом у композиції і характером взаємодії з допоміжними речовинами. Таблиця 3 Фармакологічна дія вхідних інгредієнтів нового лікарського засобу седативної дії формі м'яких жувальних капсул № п/ п 1 2 Найменування вхідних активних інгредієнтів Етиловий ефір бромізовалеріанової кислоти Розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової Вміст в одній капсулі Фармакологічна дія мас. % 0,01-0,02 0,045-0,05 3 4 20 25 Олія м'яти 0,00010,0002 Олія хмелю 0,00010,0004 Комплексний терапевтичний ефект Седативна, спазмолітична дія Седативна, судинорозширююча дія Спазмолітична, судинорозширююча дія Загальна дія: седативна, легка снотворна. Місцева дія: бактерицидна, протизапальна Седативний, спазмолітичний, судинорозширюючий, легкий снодійний ефект Отже, запропонована корисна модель, що є лікувальним засобом седативної, судинорозширювальної і спазмолітичної дії у формі м'яких жувальних капсул. Жувальні капсули кулеподібної форми, що можуть бути безбарвні або від слабко-жовтого до світлого коричнювато-жовтого кольору. Вміст капсули - прозора безбарвна або з жовтуватим відтінком масляниста рідина з характерним запахом ментолу, оболонка м'якої жувальної капсули має приємні смакові властивості. 5 UA 97805 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Лікарський засіб седативної дії у формі м'яких жувальних капсул, який містить етиловий ефір бромізовалеріанової кислоти, розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової, олію м'яти, олію хмелю та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що містить додатково смакові інгредієнти, такі як ароматизатор, сукралозу, гліцерилмоностеарат та ксиліт у наступному співвідношенні, мас. %: Склад діючих речовин капсули: етиловий ефір -бромізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової олія м'яти олія хмелю олія соняшникової сукралоза гліцерилмоностеарат аеросил Склад м'якої желатинової оболонки: желатин гліцерин лікасин авіцел крохмаль картопляний ксиліт ароматизатор лимонний натрію метилпарабен натрію пропілпарабен 0,01-0,02 0,045-0,05 0,0001-0,0002 0,0001-0,0004 0,1-0,2 0,0001-0,0002 0,010-0,015 0,001-,005 19,0-24,0 0,07-0,08 0,0009-0,001 0,007-0,01 0,010-0,015 0,0025-0,005 0,0005-0,001 0,00005-0,0001 0,00005-0,0001 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6