Похідні бензтієнілетиламіду та композиція на їх основі для боротьби з зараженням фітопатогенними мікроорганізмами

Реферат: Похідні бензтієнілетиламіду формули І, в якій Q означає Q 2, R1 - водень або С1-С4-алкіл; R2 водень; R3 - С1-С4-алкіл; R4 - водень; X - кисень; кожний R5 незалежно один від одного означає галоген; m дорівнює 1; А означає А1, А2, А3, А6, придатні для застосування як мікробіоциди. O R1 R2 Q A N R 15 R 4 X R3 , (I) R5 (R5)m S (Q2) UA 98655 C2 (12) UA 98655 C2 UA 98655 C2 5 10 Даний винахід стосується нових мікробіоцидно активних, зокрема, фунгіцидно активних тієніл/бензтієнілетиламідів. Даний винахід також стосується проміжних продуктів, що використовується при одержанні цих сполук, композицій, які містять ці сполуки, і їх застосування у сільському господарстві або садівництві для боротьби із зараженням рослин фітопатогенними мікроорганізмами, бажано - грибами, або його попередження. Тієнілетиламіди та їх застосування в якості фунгіцидів описано у WO 2006/108791 і ЕР1710237А1. Бензтієнілетиламіди та їх застосування в якості фунгіцидів описано у WO 2007/006739. С1-С4-алкокси(С1-С4)алкіл або С1-С4-галогеналкокси(С1-С4)алкіл за умови, що принаймні одна з R6, R7 і R8 не означає водень; R15 означає водень або С3-С7-циклоалкіл; і таутомерів/ізомерів/енантіомерів цих сполук. У контексті даного винаходу термін "ацетиленіл", що міститься у визначенні замісника R 5, означає групу "-С=С-". Наприклад, С3-циклоалкілацетиленіл означає групу 15 20 25 30 35 40 45 50 і міститься, наприклад, в якості замісника R5b у сполуці 1.17. Алкільні групи, що містяться у визначеннях замісників, можуть мати лінійний або розгалужений ланцюг і являють собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, нгексил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил або трет-бутил. Алкоксильні, алкенільні і алкінільні радикали утворені з вказаних алкільних радикалів. Алкенільні і алкінільні групи можуть бути моно- або диненасиченими. Циклоалкільні групи, що містяться у визначеннях замісників, являють собою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Галоген зазвичай означає фтор, хлор, бром або йод, бажано - фтор, бром або хлор. Це також стосується комбінацій галогену з іншими значеннями, такими як галогеналкіл або галогеналкоксигрупа. Галогеналкільні групи бажано містять у ланцюзі від 1 до 4 атомів вуглецю. Галогеналкіл являє собою, наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 2-фторетил, 2-хлоретил, пентафторетил, 1,1-дифтор-2,2,2трихлоретил, 2,2,3,3-тетрафторетил або 2,2,2-трихлоретил; бажано - трихлорметил, дифторхлорметил, дифторметил, трифторметил або дихлорфторметил. Алкоксигрупа являє собою, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу і трет-бутоксигрупу; бажано - метоксигрупу і етоксигрупу. Галогеналкоксигрупа являє собою, наприклад, фторметоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, 2,2,2-трифторетоксигрупу, 1,1,2,2-тетрафторетоксигрупу, 2фторетоксигрупу, 2-хлоретоксигрупу, 2,2-дифторетоксигрупу і 2,2,2-трихлоретоксигрупу; бажано - дифторметоксигрупу, 2-хлоретоксигрупу і трифторметоксигрупу. Алкоксиалкіл являє собою, наприклад, метоксиметил, метоксиетил, етоксиметил, етоксиетил, н-пропоксіметил, н-пропоксіетил, ізопропоксіметил або ізопропоксіетил. Галогенфеніл бажано представляє собою феніл, заміщений 1, 2 або 3 атомами галогенів, наприклад, 4-хлорфеніл. У контексті даного винаходу "5 - або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот та сірку" бажано означає піразоліл (бажано - піразол-4-іл), тіазоліл (бажано - тіазол-5-іл), піроліл (бажано - пірол-3-іл), 1,2,3-триазол, оксазоліл (бажано - оксазол-5-іл), піридил (бажано -пірид-3-іл) або 2,3-дигідро-[1,4]оксатіініл (бажано - 2,3-дигідро-[1,4]оксатіін-5-іл). Сполуки формули І можуть існувати у різних ізомерних формах; в обсяг даного винаходу входять всі ці ізомери та їх суміші. Сполуки формули І можуть існувати в різних таутомерних формах. Наприклад, сполуки формули І існують в таутомерних формах I I і ІII: 1 UA 98655 C2 5 В обсяг даного винаходу входять всі ці таутомерні форми та їх суміші. Кращими є сполуки формули І, в якій R15 означає водень. У бажаній групі сполук А означає 5-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот і сірку, гетероциклічне кільце заміщено групами R 6, R7 і R8. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А1 (A1), 10 15 де R16 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4галогеналкоксигрупу, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкокси-С1-С4-алкіл; R17 означає С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4-галогеналкоксигрупу, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкокси-С1-С4-алкіл; і R18 означає водень, галоген або цианогрупу; або А означає А2 (A2), 20 де R26 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4галогеналкоксигрупу, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкокси-С1-С4-алкіл; і R27 означає С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4-галогеналкоксигрупу, С1-С4-алкокси-С1-С4алкіл або С1-С4-галогеналкокси-С1-С4-алкіл; або А означає А3 25 (A3), 30 де, R36 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4галогеналкоксигрупу, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкокси-С1-С4-алкіл; R37 означає С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4-галогеналкоксигрупу, С1-С4-алкокси-С1-С4алкіл або С1-С4-галогеналкокси-С1-С4-алкіл; і R38 означає водень, галоген або цианогрупу; 2 UA 98655 C2 або А означає А4 (A4), 5 10 15 де R46 і R47 незалежно один від одного означають галоген, цианогрупу, нітрогрупу, С 1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4-галогеналкоксигрупу, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкіл або С1-С4галогеналкокси-С1-С4-алкіл. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А1. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А2. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А3. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А4. В іншій бажаній групі сполук А означає фенільне кільце або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає кисень, азот і сірку, фенільне кільце або гетероциклічне кільце заміщено групами R6, R7 і R8. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А5 (A5), 20 де R56 означає галоген, галогеналкокси-С1-С4-алкіл; або А означає А6 С1-С4-галогеналкіл, С1-С4-галогеналкоксигрупу або С1-С4 (A6), 25 де R66 означає галоген, цианогрупу, нітрогрупу, С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, С1-С4-алкоксиС1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкокси-С1-С4-алкіл; або А означає А7 (A7), 30 35 де R76 означає С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкіл. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А5. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А6. Крім того, бажано, якщо у зазначеній бажаній групі сполук А означає А7. В особливо бажаній групі сполук А означає А1 де R18 означає водень. В іншій особливо бажаній групі сполук А означає А1 де R16 означає С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкіл, бажано С1-С4-галогеналкіл; R17 означає С1-С4-акіл; і R18 означає водень або галоген, бажано - водень. 3 UA 98655 C2 5 10 15 20 25 В іншій особливо бажаній групі сполук А означає А 2, де R26 означає С1-С4-алкіл або С1-С4галогеналкіл; і R27 означає С1-С4-алкіл. У ще одній особливо бажаній групі сполук А означає А3, де R36 означає С1-С4-алкіл або С1С4-галогеналкіл; R37 означає С1-С4-алкіл; і R38 означає водень або галоген. У ще одній особливо бажаній групі сполук А означає А4, де R46 означає С1-С4-алкіл або С1С4-галогеналкіл; і R47 означає С1-С4-алкіл. У ще одній особливо бажаній групі сполук А означає А 4, де R46 означає галогенметил, бажано, якщо R46 вибраний з групи, що включає CF3, CF2H і CFH2; і R47 означає С1-С4-алкіл. У ще одній особливо бажаній групі сполук А означає А5, де R56 означає галоген або С1-С4галогеналкіл. У ще одній особливо бажаній групі сполук А означає А6, де R66 означає галоген або С1-С4галогеналкіл. У ще одній особливо бажаній групі сполук А означає А7, де R76 означає С1-С4-алкіл або С1С4-галогеналкіл. У бажаній групі сполук R1, R2 і R4 незалежно один від одного означають водень або метил. В одному варіанті здійснення R2 і R4 обидва означають водень і R1 означає метил. В одному варіанті здійснення R1, R2 і R4 все означають водень. У бажаній групі сполук X означає кисень або сірку. У бажаній групі сполук X означає кисень. В іншій бажаній групі сполук X означає сірку. У ще одній бажаній групі сполук X означає -N(R9)-. У ще одній бажаній групі сполук X означає -N(R10)-. У бажаній групі сполук R 3 означає С1-С6-алкіл, бажано - метил або етил. В одному варіанті здійснення R3 означає метил. В іншому варіанті здійснення R3 означає етил. В одному варіанті здійснення Q означає Q1 (тієнілетиламіди). В одному варіанті здійснення Q1 означає Q1A (Q1A), 30 де R5 і n є такими, як визначено для формули І (тієніл-2-ілетиламіди). Бажано, якщо Q1A означає Q1A-1 (Q1A-1) 35 40 де R5a означає галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; R 5b означає галоген, С1С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R5c означає водень, галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл. У ще більш бажаних сполуках даного варіанту здійснення R5a означає галоген, більш бажано - хлор; R5b означає галоген, феніл, галогенфеніл, С 3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R5c означає водень. Ці сполуки наведені у таблицях 1-13. В одному варіанті здійснення Q1 означає Q1B (Q1B), 45 де R5 і n є такими, як визначено для формули І (тієніл-3-ілетиламіди). 4 UA 98655 C2 Бажано, якщо Q1B означає Q1B-1 (Q1B-1) 5 10 15 де R5a означає галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; R5b означає галоген, С1С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R5c означає галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл. У більш бажаних сполуках даного варіанту здійснення R 5a і R5b обидва незалежно один від одного означають галоген, більш бажано - хлор, і R5c означає галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл. Ці сполуки наведені у таблицях 14-20. У ще більш бажаних сполуках даного варіанту здійснення R 5a і R5c обидва незалежно один від одного означають галоген, більш бажано - хлор, і R5b означає галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл. Ці сполуки також наведені у таблицях 14-20. В одному варіанті здійснення Q означає Q2 (бензтієнілетиламіди). В одному варіанті здійснення Q2 означає Q2A 20 (Q2A) де R5 і m є такими, як визначено для формули І (бензтієн-2-ілетиламіди). Бажано, якщо Q2A означає Q2A-1 (Q2A-1), 25 30 35 де R5a і R5b кожний незалежно один від одного означає галоген, С 1-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R5c означає водень, галоген, С1-С4-алкіл, м-галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл. У ще більш бажаних сполуках даного варіанту здійснення R5a означає галоген, більш бажано - хлор; R5b означає галоген, феніл, галогенфеніл, С 3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R5c означає водень. В одному варіанті здійснення R5b знаходиться в положенні 5' бензтіофену. В іншому варіанті здійснення R 5b знаходиться в положенні 6' бензтіофену. До цих варіантів здійснення відносяться сполуки, наведені у таблицях 21-33. В одному варіанті здійснення Q2 означає Q2B (Q2B), 5 UA 98655 C2 де R5 і m є такими, як визначено для формули І (бензтієн-3-ілетиламіди). Бажано, якщо Q2B означає Q2B-1 (Q2B-1), 5 10 15 20 25 30 35 40 де R5a і R5b все незалежно один від одного означають галоген, С 1-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R5c означає водень, галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4-галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл. У ще більш бажаних сполуках даного варіанту здійснення R5a означає галоген, більш бажано - хлор; R5b означає галоген, феніл, галогенфеніл, С 3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R5c означає водень. Одержання сполук формули І, в якій R15 означає водень, описано нижче. Сполуки формули І, в якій Q означає Q1A-1; R2 і R4 обидва означають водень; R5a i R5b обидва незалежно один від одного означають хлор або бром, і R5c означає водень (сполуки формули ІА, наведені на схемі 1) можна одержати відповідно зі схемою 1. Схема 1: Тіофен-2-альдегід формули VA можна ввести в реакцію з нітроалканом формули R 1CH2NO2, в якій R1 є таким, як визначено для формули І, з утворенням нітроалкенів формули IVA, в якій R 1 є таким, як визначено для формули І. Вказану реакцію зазвичай проводять у присутності оцтової кислоти і ацетату амонію при температурі від температури навколишнього середовища до температури кипіння. Нітроалкен формули IVA можна ввести у реакцію зі сполукою формули MXR 3, в якій М означає Li, Na або K; X і R3 є такими, як визначено для формули І, з утворенням нітроалканів формули IIIА, в якій X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули І. Нітроалкани формули IIIА можна відновити у аміни формули ІІА-2, в якій X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули IIIА, шляхом використання, наприклад, LiA1H4 у простому ефірному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран. Аміни формули ІІА-2 можна хлорувати або бромувати, наприклад, бромом у присутності оцтової кислоти, в аміни формули IIА, в якій Hal означає хлор або бром, і X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули IIIА. Галогеновані аміни формули IIА можна амідувати з використанням відповідних похідних кислот, таких як хлорангідриди кислот формули АС(О)Сl, в якій А є таким, як визначено для формули І, з утворенням галогенованих амідів формули ІА. Зазначене амідування зазвичай проводять у присутності основи, такого як триетиламін, основа Хюніга, бікарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, піридин або хінолін, але бажано - триетиламін, і у розчиннику, такому як діетиловий ефір, ТБМЕ (трет-бутилметиловий ефір), ТГФ (тетрагідрофуран), дихлорметан, хлороформ, ДМФ (диметилформамід) або NMP (N-метилпіролідон), протягом від 10 хв до 48 год., бажано - від 12 до 24 год., і при температурі від 0 °C до температури кипіння, бажано - від 20 до 25 °C. Сполуки формули І, в якій Q означає Q1A-1; R2 і R4 обидва означають водень; R5a означає хлор або бром, і R5b означає феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, 6 UA 98655 C2 фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл (сполуки формули ІА-2 або ІА-3, наведені на схемі 2), можна одержати відповідно до схеми 2. Схема 2: 5 10 15 20 25 Сполуки формули ІА-2, в якій А, X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули ІА і X1 означає галоген і q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, можна одержати з реакції аміду формули ІА, в якій А, X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули ІА, і Hal означає бром, зі сполукою формули VII, в якій X1 означає галоген і q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, бажано - 0 або 1, по добре відомій методології поєднання за Судзукі. Реакція Судзукі також стала однією з стандартних методик прямого сполучення двох ароматичних систем і описана, наприклад, у публікаціях Journal of the American Chemical Society 121(41), 9550 (1999) и в Journal fur Praktische Chemie 342(4), 334-339 (2000). Сполуки формули ІА-3, в якій А, X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули ІА, і R* означає С3-С7-циклоалкіл, феніл або галогенфеніл, можна одержати з реакції аміду формули ІА, в якій А, X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули ІА, і Hal означає бром, з ацетиленільною сполукою формули VIII, в якій R* означає С3-С7-циклоалкіл, феніл або галогенфеніл, за відомою методології поєднання за Соногашира. Реакція Соногашира стала однією з стандартних методик введення алкінільної групи у ненасичені та ароматичні і гетероароматичні молекули. Огляди приведені, наприклад, у публікаціях Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis Vol.1, 767-789 (2002); I.B.Campbell in Organocopper reagents (IRL-Press, 1994); by K.C.Nicolaou et. al. in Angewandte Chemie Int. Ed., 44, 4442 (2005); by R. Tykwinski et. al, ibid.42,1433 (2002); і в A.Zapf et.al. in Topics in Catalysis, 19, 101 (2002). Сполуки формули І, в якій Q означає Q1B-1; R2 i R4 обидва означають водень; R5a і R5b обидва означають хлор, і R5c означає бром, а також сполуки формули І, в якій Q означає Q 1B-1; R2 і R4 обидва означають водень; R5a і R5c обидва означають хлор, і R5b означає бром (сполуки формул ІВ-1 і ІВ-2, наведені на схемі 3а), можна одержати відповідно до схеми 3а. Схема 3а: 30 7 UA 98655 C2 5 10 15 20 Тіофен-3-альдегід (сполука формули VIB) можна вичерпно прохлорувати за допомогою СІ2/АІСІ3 за відомими методиками і одержати трихлорований тіофенальдегід формули VB. Сполуку формули VB можна ввести у реакцію з нітроалканом формули R 1CH2NO2, в якій R1 є таким, як визначено для формули І, з утворенням нітроалкену формули IVB, в якій R 1 є таким, як визначено для формули І. Нітроалкен формули IVB можна ввести в реакцію зі сполукою формули MXR 3, в якій М означає Li, Na або K; X і R3 є такими, як визначено для формули І, з утворенням нітроалканів формули IIIВ, в якій X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули І. Нітроалкани формули IIIВ можна відновити у дихлоровані аміни формул ІІВ-3 і ІІВ-4, в яких X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули І. Потім аміни формул ІІВ-3 і ІІВ-4 можна бромувати з утворенням амінів формул ІІВ-1 і ІІВ-2, в яких X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули І. Бромувати аміни формул ІІВ-1 і ІІВ-2 можна амідувати використанням відповідних похідних кислот, таких як хлорангідриди кислот формули АС(О)Сl, в якій А є таким, як визначено для формули І, з утворенням бромувати амідів формул ІВ-1 і ІВ-2, в яких X, A, R1 і R3 є такими, як визначено для формули І. Сполуки формули ІВ-1 можна одержати у відповідності зі схемою 3b: Схема 3b: Сполуки формул ІВ-3 і ІВ-4 8 UA 98655 C2 5 10 15 в яких А, X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули І А, і XI означає галоген і q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, можна одержати з реакції бромованих амінів формул ІВ-1 і IB-2 зі сполукою формули VII по описаній вище реакції Судзукі. Сполуки формул ІВ-5 і ІВ-6 в яких А, X, R1 і R3 є такими, як визначено для формули ІА і R* означає С 3-С7-циклоалкіл, феніл або галогенфеніл, можна одержати з реакції бромованих амінів формул ІВ-1 і ІВ-2 з ацетиленільною сполукою формули VIII за відомою методологією поєднання за Соногашира, описаною вище. Сполуки формул IIВ-1/IIВ-2, ІІВ-3/ІІВ-4, ІВ-1/ІВ-2, ІВ-3/ІВ-4 і ІВ-5/ІВ-6 можна розділити за допомогою ВЕРХ. Сполуки формули І, в якій Q означає Q2A-1, R5a означає хлор, і R2 і R4 обидва означають водень (сполуки формули IС, наведені на схемі 4) можна одержати у відповідності зі схемою 4. Схема 4: 20 25 30 35 Бензотіофени формули VC, в якій R5b і R5c є такими, як визначено для формули І, можна одержати з сполук формули VIC, в якій R5b і R5c є такими, як визначено для формули І, як це описано у публікації J. Org. Chem. 1996, 61 (9), 6523-25. З використанням бензотіофенів формули VC як вихідних речовин сполуки формул IVC, IIІС, IIС та IС, в яких X, A, R1 R3, R5b і R5c є такими, як визначено для формули І, можна одержати, як це описано вище на схемі 1. Сполуки формули IС, в якій R5b означає феніл, галогенфеніл, С3-С7-циклоалкілацетиленіл, фенілацетиленіл або галогенфенілацетиленіл; і R 5c означає водень, можна одержати з реакції сполуки формули IС, в якій R5b означає бром і R5c означає водень, зі сполукою формули VII або VIII як це описано вище на схемі 1, за реакцією Судзукі або з реакції Соногашира. Сполуки формул VA, VII, VIII, VIB і VIC, в яких замісники є такими, як описано вище, і сполуки формул R1CH2NO2 і MXR3, в яких R1 і R3 є такими, як визначено для формули І; і М означає Li, Na або K, є відомими і є у продажу або їх можна одержати відповідно до зазначених вище посилань або за методиками, відомими у даній області техніки. 9 UA 98655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуки формули АС(О)Сl є відомими і деякі з них є в продажу. їх можна одержати аналогічно тому, як це описано, наприклад, у WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, ЕР-0589-301, WO 93/11117 і Arch. Pharm. Res. 2000, 23 (4), 315-323. Сполуки формули І, в якій R15 означає Сз-С7-циклоалкіл, можна одержати, наприклад, у відповідності з наступною схемою реакцій: Для одержання всіх інших сполук формули І, що містять функціональні групи у відповідності з визначеннями A, Q, X, R1, R2, R3 і R4 існує велика кількість відомих відповідних методик, таких як алкілування, галогененування, ацилювання, амідування, оксимування, окиснення і відновлення. Вибір методик одержання, які є придатними, залежить від властивостей (реакційної здатності) замісників, що містяться у проміжних продуктах. Реакції, що приводять до сполук формули І бажано проводять в апротонних інертних органічних розчинниках. Такими розчинниками є вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол або циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан або хлорбензол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, тетрагідрофуран або діоксан, нітрили, такі як ацетонітрил або пропіонітрил, аміди, такі як N, N-диметилформамід, діетилформамід або Nметилпіролідінон. Температура проведення реакції бажано складає від -20 до 120 °C. Зазвичай реакції є трохи екзотермічними і як правило їх можна проводити при температурі навколишнього середовища. Для скорочення тривалості проведення реакції або для ініціювання реакції суміш можна швидко нагріти до температури кипіння реакційної суміші. Тривалості проведення реакції також можна скоротити шляхом додавання декількох крапель основи, як каталізатора реакції. Відповідними основами є, зокрема, третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, хінуклідин, 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен або 1,5діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен. Однак в якості основ можна використовувати неорганічні основи, такі як гідриди, наприклад, гідрид натрію або гідрид кальцію, гідроксиди, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, такі як карбонат натрію і карбонат калію, або гідрокарбонати, такі як гідрокарбонат калію і глюкоза. Основи можна використовувати самі по собі або з додаванням каталітичних кількостей міжфазового каталізатора, наприклад, краун-ефіру, зокрема 18-краун-6, або солі тетраалкіламонію. Сполуки формули І можна виділити звичайним чином шляхом концентрування та/або шляхом випаровування розчинника і очистити за допомогою перекристалізації або розтирання твердого залишку з розчинниками, в яких вони погано розчинні, такими як прості ефіри, ароматичні вуглеводні або хлоровані вуглеводні. Сполуки формули І і, якщо це доцільно, їх таутомери можуть міститися у формі одного з ізомерів, який є можливим, або у вигляді їх суміші, наприклад, у вигляді чистих ізомерів, таких як антиподи та/або діастереоізомери, або у вигляді сумішей ізомерів, таких як суміші структурних ізомерів, стереоізомерів, діастереоізомерів і енантіомерів, наприклад, рацематів, суміші діастереоізомерів або суміші рацематів в залежності від кількості, абсолютної або відносної конфігурації асиметричних атомів вуглецю, що містяться в молекулі, і/або в залежності від конфігурації неароматичних подвійних зв'язків, які містяться у молекулі; даний винахід стосується чистих ізомерів, а також до всіх сумішей ізомерів, які є можливими і в кожному випадку вище і нижче у даному винаході їх слід розуміти у такому сенсі навіть якщо у кожному разі не зазначені подробиці стереохімії. 10 UA 98655 C2 Сполуки І і, якщо це доцільно, їх таутомери, також можна, якщо це доцільно одержати у формі гідратів та/або у формі, що включає інші розчинники, наприклад, ті, які могли використовуватися для кристалізації сполук, які знаходяться у твердій формі. Проміжні продукти формули II 5 (II), 10 в якій Q, X, R1 R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули І, є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули І. Відповідно до цього, такі проміжні продукти формули II також є частиною об'єкта даного винаходу. Кращою групою проміжних продуктів формули II є сполуки формули IIА або ІІА-2. Іншою кращою групою проміжних продуктів формули II є сполуки формули ІІВ-1, ІІВ-2, ІІВ-3 або ІІВ-4. Іншою кращою групою проміжних продуктів формули II є сполуки формули IIС. Крім того, проміжні продукти формули III 15 (III), 20 25 30 35 40 45 в якій Q, X, R1, R2, R3 і R4 є такими, як визначено для формули І, є новими і розроблені спеціально для одержання сполук формули І. Відповідно до продукти формули III також є частиною об'єкта даного винаходу. Кращою групою проміжних продуктів формули III є сполуки формули IIIА. Іншою кращою групою проміжних продуктів формули III є сполуки формули IIІВ. Іншою кращою групою проміжних продуктів формули III є сполуки формули IIІС. Згідно винаходу було встановлено, що сполуки формули І, пропоновані у даному винаході, з практичної точки зору мають дуже привабливий спектр активності для захисту корисних рослин від хвороб, які викликаються фітопатогенними мікроорганізмами, такими як гриби, бактерії або віруси. Даний винахід стосується способу боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження, у якому сполуки формули І наносять в якості активного інгредієнта на рослини, на їх частини або місце їх зростання. Сполуки формули І, пропоновані у даному винаході, відрізняються чудовою активністю при низьких нормах витрати, добре переносяться рослинами і вони є екологічно безпечними. Вони мають дуже корисні лікувальні, попереджувальні і системні характеристиками і застосовуються для захисту численних культурних рослин. Сполуки формули І можна використовувати для придушення або знищення шкідників, що знаходяться на рослинах або частинах рослин (плодах, квітках, листках, стеблах, бульбах, коріння) різних культур корисних рослин і одночасно для захисту також і тих частин рослин, які виростають пізніше, наприклад, від фітопатогенних мікроорганізмів. Сполуки формули І також можна використовувати в якості протравлювальних агентів для матеріалу для розмноження рослин, наприклад, насіння (плоди, бульби, зерна) і саджанців рослин (наприклад, рису), для захисту від грибкових інфекцій, а також фітопатогенних грибів, що зустрічаються в ґрунті. Крім того, сполуки формули І, пропоновані у даному винаході, можна використовувати для боротьби з грибами в суміжних галузях, наприклад, для захисту технічних матеріалів, включаючи деревину і виготовлені з використанням деревини технічні продукти, при зберіганні харчових продуктів, при гігієнічних заходах. Сполуки формули І наприклад, ефективні проти фітопатогенних грибів наступних класів: Fungi imperfecti (наприклад, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora і Alternaria) і базидіоміцети (наприклад, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Крім того, вони також 11 UA 98655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективні проти класів аскоміцети (наприклад, Venturia і Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) і класів ооміцетів (наприклад, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Виявлено надзвичайно високу активність щодо справжньої мучнистої роси (Erysiphe spp.). Крім того, нові сполуки формули І ефективні проти фітопатогенних бактерій і вірусів (наприклад, проти Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, a також проти вірусу тютюнової мозаїки). Виявлена хороша активність щодо азіатської соєвої іржі (Phakopsora pachyrhizi). В обсязі даного винаходу корисні рослини, що підлягають захисту, зазвичай включають наступні види рослин: злаки (пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, кукурудза, сорго і споріднені види); буряк (цукровий буряк та кормовий буряк); яблука, кісточкові та ягоди (яблука, груші, сливи, персики, мигдаль, вишні, суниця, малина і чорна смородина); бобові рослини (боби, сочевиця, горох, соя); олійні рослини (ріпак, гірчиця, мак, оливи, соняшник, кокос, рицина, какаобоби, земляний горіх); огіркові рослини (гарбузи, огірки, дині); волокнисті рослини (бавовна, льон, коноплі, джут); цитрусові фрукти (апельсини, лимони, грейпфрути, мандарини); овочі (шпинат, латук, спаржа, капуста, морква, луки, томати, картопля, червоний перець); лаврові (авокадо, кориця, камфора) і такі рослини, як тютюн, горіхи, кава, баклажани, цукровий очерет, чай, перець, виноград, хміль, банани і натуральні каучуконосні рослини, а також декоративні рослини. Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає і корисні рослини, яким надана стійкість до гербіцидів, таким як бромоксиніл, або до або класів гербіцидів (таким як, наприклад, інгібітори ГФПД (4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназа), інгібітори АЛС (ацетолактатсінтаза), наприклад, примісульфурон, просульфурон і трифлоксісульфурон, інгібітори ЕПШФС (5енолпіровілшикімат-3-фосфатсинтаза), інгібітори ГС (глутамінсинтетаза) або інгібітори ППО (протопорфіриногенокидаза)) за допомогою звичайних методик селекції або генної інженерії. Прикладом культури, якій за допомогою звичайних методик селекції (мутагенезу) надана стійкість, наприклад, до імідазолінонів, наприклад, імазамоксу, є сурепиця Clearfield® (канола). Прикладами культур, яким за допомогою методик генної інженерії надана стійкість до гербіцидів або класів гербіцидів, є сорти кукурудзи, стійкі, наприклад, до гліфозату або глюфозінату, які є у продажу під торговими назвами RoundupReady®, Herculex І® і LibertyLink®. Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає і корисні рослини, які шляхом використання методики на основі рекомбінаної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати один або більшу кількість токсинів, що надають селективну дію, таких як, для яких відомо, наприклад, що вони виробляються бактеріями, що продукують токсини, бажано роду Bacillus. Термін "корисні рослини" слід розуміти, як такий, що включає і корисні рослини, які шляхом використання методики на основі рекомбінантної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати протипатогенні речовини, що надають селективний вплив, таких як, наприклад, так звані "пов'язані з патогенезом білки" (PRP, див., наприклад, ЕР-А-0392225). Приклади таких проти патогенних речовин і трансгенних рослини, здатних синтезувати такі протипатогенні речовини, наведені, наприклад, у ЕР-А-0392225, WO 95/33818, і ЕР-А-0353191. Методики одержання таких трансгенних рослин зазвичай відомі спеціалісту у даній області техніки і описані, наприклад, у вказаних вище публікаціях. Термін "місце зростання" корисного рослини при використанні у даному винаході означає місце, на якому виростають корисні рослини, на якому висіяні матеріали для розмноження корисних рослин або на якому будуть поміщені у ґрунт матеріали для розмноження корисних рослин. Прикладом такого місця зростання є поле, на якому виростають культурні рослини. Термін "матеріал для розмноження рослин" слід розуміти, як такий, що означає всі генеративні частини рослини, такі як насіння, які можна застосовувати для розмноження останніх, і вегетативний матеріал, такий як черешки і бульби, наприклад, картоплю. Наприклад, можна відзначити насіння (в прямому сенсі слова), коріння, плоди, бульби, цибулини, кореневища, частини рослин. Також можна відзначити пророслі рослини або розсаду, які необхідно пересадити після проростання або появи сходів з ґрунту. Цю розсаду можна захистити до пересадки шляхом повної або часткової обробки, що проводиться шляхом занурення. Слід розуміти, що бажаний "матеріал для розмноження рослин" означає насіння. Сполуки формули І можна застосовувати у незміненому вигляді або, бажано, спільно з носіями і допоміжними речовинами, які звичайно застосовуються для приготування препаратів. Тому даний винахід також стосується композицій для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами та захисту від них, що включає сполуки формули І і інертний носій, і способу боротьби із зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами та його попередження, в якому композицію, що включає сполуки формули І в якості активного інгредієнта і інертний носій, наносять на рослини, на їх частини або на місце їх зростання. 12 UA 98655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для цього сполуки формули І і інертні носії зазвичай готують відомим чином у вигляді емульгувальних концентратів, паст для нанесення, розчинів, що безпосередньо розпирскуються або розбавляються, розведених емульсій, змочувальних порошків, розчинних порошків, дуетів, гранулятів, а також форм, капсульованих, наприклад, у полімерних речовинах. Як і тип композиції, методики внесення, такі як обприскування, атомізація, запилення, розкидання, нанесення шару або полив, обираються відповідно до призначення і існуючої ситуації. Композиції також можуть містити інші допоміжні речовини, такі як стабілізатори, протипінні речовини, регулятори в'язкості, сполучні або речовини, що додають клейкість, а також добрива, джерела поживних мікроелементів або інші композиції, призначені для забезпечення спеціальних ефектів. Відповідні носії та допоміжні речовини можуть бути твердими або рідкими і є речовинами, що застосовуються у технології приготування препаратів, наприклад, натуральні або регенеровані мінеральні речовини, розчинники, диспергувальні речовини, змочувальні агенти, речовини, що додають клейкість, загусники, сполучні або добрива. Такі носії, наприклад, описані у WO 97/33890. Сполуки формули І або композиції, що містять сполуки формули І в якості активного інгредієнта, і інертний носій, можна наносити на місце вирощування або на рослину, що обробляється, одночасно або послідовно з додатковими сполуками. Цими додатковими сполуками можуть бути, наприклад, добрива або джерела мікроелементів або інші препарати, які впливають на ріст рослин. Ними також можуть бути селективні гербіциди, а також інсектициди, фунгіциди, бактерициди, нематоциди, молюскоциди або суміші кількох з цих препаратів, при необхідності разом з додатковими носіями, поверхнево-активними речовинами або допоміжними речовинами, що поліпшують нанесення, які зазвичай застосовуються в області приготування препаратів. Кращим способом внесення сполуки формули І або композиції, що включає сполуку формули І в якості активного інгредієнта і інертний носій, є некореневе внесення. Частота внесення та норма витрати залежать від небезпеки зараження відповідним патогеном. Однак сполуки формули І також можуть проникати у рослину через корені з ґрунту (системний вплив) при дощування місця зростання рослин рідким препаратом або при внесенні сполук у ґрунт у твердому вигляді, наприклад, у гранульованому вигляді (ґрунтове внесення). Під затоплювані культури, такі як рис, такі грануляти можна вносити на залите рисове поле. Сполуки формули І також можна наносити на насіння (у вигляді покриття) шляхом просочування насіння або бульб рідким препаратом фунгіциду або нанесення на них покриття з твердого препарату. Препарат, тобто композицію, яка містить сполуки формули І і при необхідності тверду або рідку допоміжну речовину, готують за відомими методиками, звичайно шляхом ретельного змішування і/або розмелювання сполуки з наповнювачами, наприклад, розчинниками, твердими носіями і необов'язково поверхнево-активними речовинами. Агрохімічні препарати зазвичай містять від 0,1 до 99 мас. %, бажано -від 0,1 до 95 мас. % сполуки формули І, від 99,9 до 1 мас. %, бажано - від 99,8 до 5 мас. % твердої або рідкої допоміжної речовини і від 0 до 25 мас. %, бажано - від 0,1 до 25 мас. % поверхнево-активної речовини. У той час як комерційні продукти бажано готувати у вигляді концентратів, кінцевий користувач зазвичай буде використовувати розбавлені препарати. Бажані норми витрати зазвичай складають від 5 г до 2 кг активного інгредієнта (АІ) на гектар (га), бажано - від 10 г до 1 кг АІ/га, найбільш бажано - від 20 г до 600 г АІ/га. При використанні в якості засобу для замочування насіння звичайні дози становлять від 10 мг до 1 г активної речовини на 1 кг насіння. Норму витрат для забезпечення необхідного впливу можна визначити експериментально. Вона залежить, наприклад, від типу впливу, стадії розвитку корисної рослини і від нанесення (ділянки, тимчасового режиму, методики внесення) і в залежності від цих параметрів змінюється у широких межах. Згідно винаходу несподівано було встановлено, що сполуки формули І також можна використовувати у способах захисту культур корисних рослин від нашестя фітопатогенних мікроорганізмів, а також для лікування культур корисних рослин, заражених фітопатогенними мікроорганізмами, що включають нанесення комбінації гліфосату і принаймні однієї сполуки формули І на рослину або місце її зростання, в якому рослина стійка або чутлива до гліфосату. Зазначені способи можуть забезпечити несподіване покращення боротьби з хворобами у порівнянні з використанням сполук формули І при відсутності гліфосату. Зазначені способи можуть бути ефективними для поліпшення боротьби з хворобами за допомогою сполук формули І. Хоча суміш гліфосату і принаймні однієї сполуки формули І може принаймні частково розширити спектр хвороб, з якими проводиться боротьба за допомогою сполуки 13 UA 98655 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 формули І, також може спостерігатися підвищення активності впливу сполуки формули І при впливі на хвороби, для яких вже відомо, що вони певною мірою придушуються сполукою формули І. Зазначені способи є бажано ефективними для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами царства гриби, типу базидіоміцети, класу Uredinomycetes, підкласу Urediniomycetidae і ряду Uredinales (зазвичай називаються іржі). Види іржі, що особливо сильно впливають на сільськогосподарські культури, включають види сімейства Phakopsoraceae, особливо види роду Phakopsora, наприклад, Phakopsora pachyrhizi, яка також називається азіатською соєвою іржею, і види сімейства Рuссіnіасеае, особливо види роду genus Рuссіnіа, такі як Puccinia graminis, також відома, як стеблова іржа або чорна іржа, яка є небезпечною хворобою злаків, і Рuссіnіа recondita, також відома, як бура іржа. Один варіант здійснення даного винаходу належить до способу захисту культур корисних рослин від нашестя фітопатогенних мікроорганізмів та/або лікування культур корисних рослин, заражених фітопатогенними мікроорганізмами, зазначений спосіб включає одночасне нанесення гліфосату, включаючи його солі або складні ефіри, і принаймні однієї сполуки формули І, яка має активність щодо фітопатогенних мікроорганізмів, принаймні на один об'єкт, вибраний з групи, що включає рослину, частини рослини і місце зростання рослини. Сполуки формули (І) або їх фармацевтичні солі, описані вище, також можуть мати спектр активності, відповідний для усунення та/або попередження мікробної інфекції у тварини. "Твариною" може бути будь-яка тварина, наприклад, комаха, ссавець, рептилія, риба, амфібія, бажано - ссавець, найбажаніше - людина. "Лікування" означає застосування до тварини, у якої є мікробна інфекція, для зменшення, або ослаблення, або зупинки підсилення або розповсюдження інфекції, або для послаблення інфекції, або для усунення інфекції. "Попередження" означає застосування до тварини, у якої відсутні видимі ознаки мікробної інфекції, для попередження будь-якої майбутньої інфекції, або для зменшення, або послаблення підсилення або розповсюдження будь-якої майбутньої інфекції. Даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) для приготування лікарського засобу, призначеного для усунення та/або попередження мікробної інфекції у тварини. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (І) в якості лікарського засобу. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (І) в якості антимікробного засобу для лікування тварини. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає в якості активного інгредієнта сполуку формули (І) або її фармацевтичні прийнятну сіль і фармацевтичні прийнятний носій або розріджувач. Цю композицію можна застосовувати для усунення та/або попередження мікробної інфекції у тварини. Ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для перорального введення, такій як таблетка, коржики, тверді капсули, водні суспензії, масляні суспензії, емульсії, диспергувальні порошки, диспергувальні гранули, сиропи і еліксири. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для місцевого нанесення, такій як спрей, крем або лосьйон. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для парентерального введення, наприклад, ін'єкції. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може знаходитися в інгаляційній формі, такій як розпилювати аерозоль. Сполуки формули (І) можуть бути ефективні для боротьби з мікроорганізмами різних видів, які можуть призвести до мікробної інфекції у тварини. Прикладами таких видів мікроорганізмів є ті, які викликають аспергільоз, такі як Aspergillus fumigatus, A.flavus, A. terms, A. nidulans і A. niger; які викликають бластомікоз, такі як Blastomyces dermatitidis; які викликають кандидоз, такі як Candida albicans, C. glabrata, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei і С. lusitaniae; які викликають кокцидіоідомікоз, такі як Coccidioides immitis; які викликають криптококоз, такі як Cryptococcus neoformans; які викликають гістоплазмоз, такі як Histoplasma capsulatum і які викликають зиготомікоз, такі як Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus i Rhizopus arrhizus. Іншими прикладами є Fusarium Spp, такі як Fusarium oxysporum і Fusarium solani і Scedosporium Spp, такі як Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans. Додатковими прикладами є Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp і Histoplasma Spp. Наведені нижче необмежуючі приклади більш докладно ілюструють цей винахід, що описаний вище, не накладаючи на нього обмеження. Приклади одержання: Приклад Р1: Одержання [2-(3,5-дихлорбензо[b]тіофен-2-іл)-2-метокси-1-метилетил]аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 22.2) 14 UA 98655 C2 5 10 15 20 У колбі для сульфування 0,2 г (0,68 ммоля) аміну, одержаного у прикладі Р2с), і 83 мг (0,82 ммоля) триетиламіну розчиняють у 10 мл метиленхлориду. Потім при кімнатній температурі при перемішуванні додають суміш 132 мг (0,68 ммоля) хлорангідриду 3-дифторметил-1-метил-1-Нпіразол-4-карбонової кислоти і 8 мл метиленхлориду. Після перемішування протягом 16 год. розчинник випарюють у вакуумі водоструминного насоса і залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гексан 1:1). Вихід: 240 мг білих кристалів (80 % від теоретичного значення); т. пл. 128-132 °C. Приклад Р2: Одержання 2-(3,5-дихлорбенз[b]тіофен-2-іл)-2-метокси-1-метилетиламіну а) Одержання 3,5-дихлор-2-((Е)-нітропропеніл)бензо[b]тіофену У колбі для сульфування суміш, яка містить 6,93 г (0,03 моль) 3,5-дихлорбензо[b]тіофен-2карбальдегіду, 18 г (0,24 моля) нітроетану, 5,8 г (0,075 моля) ацетату амонію та 60 мл оцтової кислоти, нагрівають при 90 °C протягом 6 год. Після охолодження додають етилацетат і органічну фазу тричі промивають водою. Органічний фазу сушать над сульфатом натрію і після фільтрування органічний розчинник відганяють у вакуумі водоструминного насоса. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан 1:5). Після проведення хроматографії можна провести додаткове очищення шляхом кристалізації з етилацетату. Вихід: 4 г (47 % від теоретичного значення). Т. пл. 143° - 146 °C. b) Одержання 3,5-дихлор-2-(1-метокси-2-нітропропіл)бензо[b]тіофену (сполука Z6.2) 25 30 35 40 У колбі для сульфування 0,89 г (0,003 моль) 3,5-дихлор-2-((Е/z)нітропропеніл)бензо[b]тіофену розчиняють у 30 мл толуолу. Потім розчин 2,3 мл 5,4 М (0,00124 моля) метаноляту розбавляють за допомогою 4 мл метанолу і при перемішуванні при кімнатній температурі по краплях додають до нітроолефіну. Суміш перемішують протягом 3 годин при КТ і потім додають 3 мл оцтової кислоти і перемішування продовжують протягом 30 хв. Потім додають воду і перемішування продовжують протягом декількох хвилин. Після додавання етилацетату органічну фазу відокремлюють і розчинник відганяють у вакуумі водоструминної насоса. Одержану неочищену речовину можна використовувати на наступній стадії без додаткового очищення. Вихід: 1,0 г (приблизно 100 % від теоретичного значення) у вигляді жовтуватого 1 масла (суміш діастереоізомерів, співвідношення: 3:2). Н-ЯМР: 1,45/d/3H-DS1 (другорядний ізомер), 1,65/d/3H-DS2 (головний ізомер), 3,30/s/3H-DS1, 3,46/s/3H-DS2, 4,82/m/1H-DS2, 4,87/m/1H-DS1, 5,3/d/1H-DS1, 5,48/d/1H-DS2, 7,4/m/2H-DS1+DS2, 7,7-7,85/m/4H-DS1+DS2. c) Одержання 2-(3,5-дихлорбенз[b]тіофен-2-іл)-2-метокси-1-метилетиламіну (сполука Z3.2) 15 UA 98655 C2 5 10 15 У колбі для сульфування 15 мл (0,015 моля) ефірного 1 М розчину LiАІН4 розбавляють за допомогою 40 мл діетилового ефіру. Розчин 0,97 г (0,003 моль) 3,5-дихлор-2-(1-метокси-2нітропропіл)бензо[b]тіофену і 30 мл діетилового ефіру при перемішуванні додають таким чином, щоб внутрішня температура підтримувалася рівною 0-5 °C. Потім суміш нагрівають до КТ і перемішування продовжують протягом 5 год. Потім реакційну суміш повторно охолоджують і повільно додають воду. Для зупинки реакції додають сульфат натрію. Фільтрування і відгонка розчинника у вакуумі водоструминного насоса дають неочищену речовину. Очищення проводять за допомогою колонкової хроматографії (елюент: трет-бутилметиловий ефір/ЕtOН 3:1). Вихід: 0,62 г (87 % від теоретичного значення) жовтуватого масла, яке містить суміш 1 діастереоізомерів (співвідношення: приблизно 2:1). Н-ЯМР: 1,05/d/3H-DS1 (другорядний ізомер), 1,13/d/3H, DS2(головний ізомер), 3,2/m/1H-DS1, 3,35/s/6H-DS1+DS2, 3,39/m/1H-DS2, 4,45/d/1H-DS1, 4,52/d/1H-DS2, 7,38/m/2H-DS1+DS2, 7,72/d/2H-DS1+DS2, 7,8/2s/DS1+DS2. Таблиці 1-13: Сполуки формули 1-1 Даний винахід додатково ілюструється кращими окремими сполуками формули (1-1), що наведені нижче у таблицях 1-13. Характеристики наведені у таблиці 40. (I-1) 20 У кожній з таблиць 1-13, які наведені нижче після таблиці V, наведено 48 сполук формули (I1), в якій R1 X-R3, R5a, R5b i R5c мають значення, наведені у таблиці V, і А має значення, наведене у відповідній таблиці 1-13. Таким чином, таблиця 1 відповідає таблиці V, коли V дорівнює 1 і А має значення, наведене заголовку таблиці 1, таблиця 2 відповідає таблиці V, коли V дорівнює 2 і А має значення, наведене у заголовку таблиці 2, і так далі для таблиць 3-13. 25 16 UA 98655 C2 Таблиця V: 17 UA 98655 C2 18 UA98655 C2 У таблиці 1 наведені 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 5 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1 X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. Наприклад, сполука 1.1 має наступну структуру: 10 (1.1). У таблиці 2 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 15 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R1 X-R3, R5a, R5b i R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 3 наведені 48 сполук формули (I-1), в якій А означає 20 , де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1 X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 4 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає 25 19 UA 98655 C2 , 5 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1 X-R3, R.5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 5 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 10 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1, X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 6 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 15 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1 X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 7 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 20 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R1, X-R3, R5a, R5b і R5с є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 8 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає 25 , де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1, X-R-3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 9 наведені 48 сполук формули (I-1), в якій А означає 30 20 UA 98655 C2 , 5 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1, X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 10 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 10 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1, X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 11 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 15 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1, X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 12 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 20 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R1, X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. У таблиці 13 наведено 48 сполук формули (I-1), в якій А означає , 25 30 де штрихові лінії вказують положення приєднання групи А до амідної групи і R 1, X-R3, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено у таблиці V. Таблиці 14-20: Сполуки формули I-2: Даний винахід додатково ілюструється кращими окремими сполуками формули (1-2), що наведені нижче у таблицях 14-20. Характеристики наведені у таблиці 40. (I-2) 21 UA 98655 C2 5 У кожній з таблиць 14-20, які наведені нижче після таблиці W, наведено 158 сполук формули (1-2), в якій R1, X-R3, R5a, R5b i R5c мають значення, наведені у таблиці W, і А має значення, наведене у відповідній таблиці 14-20. Таким чином, таблиця 14 відповідає таблиці W, коли W дорівнює 14 і А має значення, наведене заголовку таблиці 14, таблиця 15 відповідає таблиці W, коли W дорівнює 15 і А має значення, наведене заголовку таблиці 15, і так далі для таблиць 1620. Таблиця W: 22 UA 98655 C2 23 UA 98655 C2 24 UA 98655 C2 25 UA 98655 C2 26 UA 98655 C2 27 UA 98655 C2 28