Похідні азолу, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні продукти, засіб для сільського господарства і садівництва

Реферат: Похідне азолу згідно з винаходом, представлене формулою (І) A HO [(Ra)Xana] [(Rb)Xbnb] N N Ym , (I) a b де кожний з R і R означає атом водню або С1-С6-алкільну групу, С2-С6-алкенільну групу або a b а b С2-С6-алкінільну групу; R і R можуть бути заміщені X або Х , який означає атом галогену; а b а b кожний з n і n дорівнює 0 або означає кількість заміщених X або Х атомів водню серед a b атомів водню в R або R ; кожний Υ означає атом галогену, С1-С4-алкільну групу, С1-С4галогеналкільну групу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкоксигрупу, фенільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу; m дорівнює 0-5; і А означає атом азоту або групу метину. UA 108867 C2 (12) UA 108867 C2 У результаті може бути запропоноване похідне азолу, що входить як активний інгредієнт до складу засобу для сільського господарства і садівництва, що має чудову дію в боротьбі з хворобами. UA 108867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ЯКОЇ СТОСУЄТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід стосується нового похідного азолу. Винахід також стосується засобу для сільського господарства і садівництва і засобу для захисту промислових матеріалів, що містить похідне як активний інгредієнт, і способу одержання похідних. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Відомо, що деякі похідні 2-заміщений-бензил-1-азолілметилциклопентанолу мають біоцидну активність (наприклад, дивіться патентну літературу 1 і 2). Повідомляється, що деякі сполуки, що підпадають під визначення похідне 2-(галогенований вуглеводень-заміщений)-5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу, виявляють протисудомну і антианксіолітичну активності (дивіться патентну літературу 3). Хоча в патентній літературі 3 немає опису, що має відношення до засобів для сільського господарства і садівництва і засобів захисту промислових матеріалів, і немає конкретного опису сполук, що входять в об'єм винаходу. СУТЬ ВИНАХОДУ ТЕХНІЧНА ПРОБЛЕМА Звичайно потрібний пестицид для сільського господарства і садівництва, що має низьку токсичність для людини, з яким можна безпечно працювати, і який надає потужний вплив в боротьбі з широким колом хвороб рослин. Також, існувала потреба в регуляторі росту рослин, який регулює ріст різних сільськогосподарських культур і садових рослин, при цьому надаючи ефекти, які підвищують врожайність або поліпшуючі якість, або в засобі захисту промислових матеріалів, який захищає промисловий матеріал від широкого кола небезпечних мікроорганізмів, які проникають в такі матеріали. Відповідно, метою даного винаходу, головним чином, є одержання засобу для сільського господарства і садівництва і промислового матеріалу, який задовольняє описану вище потребу. РОЗВ'ЯЗАННЯ ПРОБЛЕМИ Щоб досягнути вказаної вище мети, автори провели докладні дослідження хімічних структур і біологічної активності похідних 2-(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1азолілметилциклопентанолу. У результаті автори виявили, що похідне азолу (зокрема, похідне 2-(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу), представлене формулою (I), показаною нижче, має чудову активність, таким чином, створивши даний винахід. Винахід оснований на таких нових даних і включає наступні патентоспроможні аспекти. Таким чином, похідне азолу згідно з винаходом має структуру, представлену формулою (I): , a b де кожний з R і R незалежно означає атом водню або C1-C6-алкільну групу, C2-C6a b алкенільну групу або C2-C6-алкінільну групу; за умови, що R і R одночасно не означають атоми водню і атоми водню алкільної групи, алкенільної групи і алкінільної групи можуть бути заміщені a b X або X ; a b кожний з X і X означає атом галогену; a a a n дорівнює 0 або означає кількість X -заміщених атомів водню серед атомів водню в R ; b b b n дорівнює 0 або означає кількість X -заміщених атомів водню серед атомів водню в R ; a b" a a за умови, що "n +n дорівнює 1 або більше; коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути b b однаковими або різними; коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути однаковими або різними; кожний Y означає атом галогену, C1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкоксигрупу, фенільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу; m дорівнює 0-5; коли m дорівнює 2 або більше, Y можуть бути однаковими або різними; А означає атом азоту або групу метину. 1 UA 108867 C2 5 10 15 20 25 30 В результаті наявності структури, вказаної вище, похідне азолу згідно з винаходом має перевагу, яка полягає в тому, що таке похідне надає чудову біоцидну дію на велику кількість мікроорганізмів, які викликають хвороби рослин. Похідне азолу згідно з винаходом є переважним, коли кожна з алкільної групи, алкенільної a b групи і алкінільної групи в R і R в формулі (I), описаній вище, означає C1-C4-алкільну групу, C2a b C4-алкенільну групу і C2-C4-алкінільну групу; кожний з X і X означає атом фтору, атом хлору a b або атом брому; кожний з n і n дорівнює 0-5; кожний Y означає атом галогену, C 1-C3-алкільну групу, C1-C3-галогеналкільну групу, C1-C3-алкоксигрупу або C1-C3-галогеналкоксигрупу; m дорівнює 0-3; і А означає атом азоту. a b Похідне азолу згідно з винаходом є переважним, коли алкільна група в R і R в формулі (I), a b описаній вище, означає C1-C3-алкільну групу; кожний з X і X означає атом хлору або атом a b брому; кожний з n і n дорівнює 0-3; кожний Y означає атом галогену, C1-C2-галогеналкільну групу або C1-C2-галогеналкоксигрупу; і m дорівнює 0-2. a b Похідне азолу згідно з винаходом є переважним, коли всі n , n і m в формулі (I), описаній вище, дорівнюють 0-1 і Y означає атом галогену. Винахід також включає наступні проміжні сполуки похідних азолу. Проміжною сполукою похідних азолу згідно з винаходом є похідне складного ефіру 3гідроксиметил-2-оксоциклопентанкарбонової кислоти, представлене формулою (XI): , 1 2 де R означає C1-C6-алкільну групу, C2-C6-алкенільну групу або C2-C6-алкінільну групу; і R означає C1-C4-алкільну групу. Також проміжною сполукою похідних азолу згідно з винаходом є сполука оксетану, представлена формулою (XVI): . Також проміжною сполукою похідних азолу згідно з винаходом є похідне складного ефіру оксетану і сульфонової кислоти, представлене формулою (XX): , 3 де R означає нижчу алкільну групу або необов'язково заміщену фенільну групу або групу нафтилу. Винахід також стосується наступних об'єктів винаходу як способів одержання похідних азолу, показаних вище. 2 UA 108867 C2 Спосіб одержання похідного азолу згідно з винаходом включає стадію заміщення заміщуваної атомом галогену групи, яка видаляється, в проміжній сполуці, представленій формулою (II), атомом галогену з отриманням при цьому сполуки, представленої формулою (Ia): , 5 10 15 , a b a b a b де кожний з R і R може бути заміщений X , X , L , L або Z; Z означає атом галогену; a b кожний з L і L означає заміщувану атомом галогену групу, яка видаляється; a1 a" a a "n +p дорівнює 0 або означає кількість атомів водню, заміщених X або L або Z, серед a b1 b" b b атомів водню в R ; "n +p дорівнює 0 або означає кількість атомів водню, заміщених X або L b або Z, серед атомів водню в R ; a b" a1 a "p +p дорівнює 1 або більше; коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути однаковими b1 b або різними; коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути однаковими або різними. Крім того, спосіб одержання похідного азолу згідно з винаходом включає стадію, на якій карбонільну сполуку, представлену формулою (V), піддають перетворенню в оксиран, отримуючи при цьому похідне оксирану, представлене формулою (III), яке потім піддають взаємодії зі сполукою, представленою формулою (IV): , , 20 3 UA 108867 C2 5 10 , де M означає атом водню або лужний метал. Крім того, спосіб одержання похідного азолу згідно з винаходом включає стадію, на якій сполуку оксетану, представлену формулою (XVI), піддають розкриттю циклу, використовуючи галоїдну кислоту. . Крім того, винахід включає наступні об'єкти винаходу як способи одержання проміжних сполук для похідних азолу. Спосіб одержання проміжної сполуки згідно з винаходом включає стадію взаємодії похідного складного ефіру 2-оксоциклопентанкарбонової кислоти, представленого формулою (XII), з формальдегідом або його еквівалентом. 15 . Також спосіб одержання проміжної сполуки згідно з винаходом включає стадію, на якій похідне 2,2-бісгідроксиметилциклопентанолу, представлене формулою (XIX), піддають перетворенню в цикл оксетану, при цьому перетворюючи в складний ефір сульфонової кислоти. 20 . Також спосіб одержання проміжної сполуки для похідного азолу згідно з винаходом включає стадію відновлення складного ефіру сульфонової кислоти похідного ефіру оксетану і сульфонової кислоти, представленого формулою (XX), з отриманням проміжної сполуки, представленої формулою (XXI). 4 UA 108867 C2 , 5 10 15 20 25 30 35 40 . Також у винахід включений засіб для сільського господарства і садівництва або засіб захисту промислових матеріалів, що містить як активний інгредієнт похідне азолу згідно з винаходом. У описі і споріднених матеріалах символ, який визначає ідентичну функціональну групу (або атом) в кожній формулі, вказаний ідентичним умовним знаком, при цьому опускають його a a докладний опис. Наприклад, R , вказаний в формулі (I), і R , вказаний в інших формулах, a ідентичні. Таке тлумачення не обмежене R і також застосовне до інших функціональних груп (або атомів). ПЕРЕВАЖНІ РЕЗУЛЬТАТИ ВИНАХОДУ Похідне азолу згідно з винаходом надає чудову біоцидну дію на велику кількість мікроорганізмів, які викликають хвороби рослин. Тому засіб для сільського господарства і садівництва, який містить похідне азолу згідно з винаходом як активний інгредієнт, може мати перевагу, надаючи потужний вплив в боротьбі з широким колом хвороб рослин. Крім того, засіб для сільського господарства і садівництва, який містить похідне азолу згідно з винаходом як активний інгредієнт, переважно може регулювати ріст різних сільськогосподарських культур і садових рослин, таким чином підвищуючи їх врожайність і при цьому поліпшуючи їх якість. З іншого боку, засіб захисту промислових матеріалів, який містить похідне азолу згідно з винаходом як активний інгредієнт, крім того, може мати перевагу у випадку захисту промислових матеріалів від широкого кола небезпечних мікроорганізмів, які проникають в такий матеріал. ОПИС ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ Варіанти найкращого способу здійснення винаходу описані нижче. Такі варіанти є тільки прикладами типових варіантів здійснення винаходу і не служать для забезпечення вузької інтерпретації об'єму винаходу. Описи приведені у вказаному нижче порядку. 1. Похідні 2-(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1азолілметилциклопентанолу a b a b (1) X , X , n і n a a a b b b (2) (R )X n і (R )X n (3) Y і m (4) А (5) Стереоізомери (6) Типові приклади 2. Способи одержання похідних 2-(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1азолілметилциклопентанолу (1) Розчинники (2) Основи і кислоти (3) Перший спосіб одержання сполуки (I) 5 UA 108867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (3-1) Стадія 1A (3-2) Стадія 1B (3-3) Стадія 1C (3-3-1) Стадія 1C1 (3-3-2) Стадія 1C2 (3-3-3) Стадія 1C3 (3-4) Стадія 1D (3-4-1) Стадія 1D1 (3-4-2) Стадія 1D2 (3-4-3) Стадія 1D3 (4) Другий спосіб одержання сполуки (I) (4-1) Стадія 2A (4-1-1) Стадія 2A1 (4-1-2) Стадія 2A2 (4-2) Стадія 2B (4-2-1) Стадія 2B1 (4-2-2) Стадія 2B2 (5) Третій спосіб одержання сполуки (I) (5-1) Стадія 3A (5-1-1) Стадія 3A1 (5-1-2) Стадія 3A2 (6) Четвертий спосіб одержання сполуки (I) (6-1) Стадія 4A (6-1-1) Стадія 4A1 (6-1-2) Стадія 4A2 (6-1-3) Стадія 4A3 (6-1) Стадія 4B (6-2-1) Стадія 4B1 (6-2-2) Стадія 4B2 (6-2-3) Стадія 4B3 (6-2) Стадія 4C (6-3-1) Стадія 4C1 (6-3-2) Стадія 4C2 (6-3-3) Стадія 4C3 3. Засоби для сільського господарства і садівництва і засоби захисту промислових матеріалів. (1) Ефекти, які забезпечують контроль хвороб рослин (2) Ефекти, які стимулюють росту рослин (3) Ефект захисту промислових матеріалів (4) Препарати 1. Похідні 2-(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1азолілметилциклопентанолу Похідне 2-(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу, представлене формулою (I), показаною нижче, згідно з винаходом (яке надалі називається сполукою (I)) описане нижче. Сполука (I) має вуглеводневий замісник, зв'язаний з положенням 2 циклопентанового кільця, який являє собою заміщений галогеном вуглеводневий замісник. Сполука (I) є новою сполукою, яка не була описана в жодному документі. a 50 b a b a b Типові приклади відповідних символів (R , R , X , X , n , n , Y, m і А) в сполуці (I) описані a1 a2 b1 b2 a1 a2 нижче. Відповідні символи в формулах, які означають інші сполуки (R , R , R , R , X , X , 6 UA 108867 C2 b1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b2 a1 a2 b1 b2 a X , X , n , n , n і n ) мають значення, схожі зі значеннями, вказаними в цьому випадку (R , b a b a b R , X , X , n і n ). a b a b (1) X , X , n і n a b Кожний з X і X може означати, наприклад, атом галогену. Атомом галогену може бути, наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду. З вказаних атомів переважними є атом фтору, атом хлору і атом брому, при цьому особливо переважним є атом хлору. a a a b n дорівнює 0 або означає кількість X -заміщених атомів водню в R . n дорівнює 0 або b b a b означає кількість X -заміщених атомів водню в R . n і n переважно знаходяться в діапазоні від a b" 0 до 5, більш переважно від 0 до 3, особливо від 0 до 1. Однак "n +n є цілим числом, яке a a дорівнює 1 або більше. Коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути однаковими або різними. b b Коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути однаковими або різними. a a a b b b (2) (R )X n і (R )X n a a По-перше, коли n дорівнює 0, наступні замісники можуть бути прикладами R . a b a Атом водню: за умови, що R і R одночасно не означають атоми водню. Коли R означає a a a b атом водню, R не заміщений X . Таке тлумачення не обмежене R і також застосовне для R . C1-C6-алкільна група: зокрема, прикладами можуть бути метильна група, етильна група, (1метил)етильна група, н-пропільна група, 1-метилпропільна група, 2-метилпропільна група, нбутильна група, 1-метилбутильна група, 2-метилбутил група, 1-етилпропільна група і 1,1диметилетильна група. З вказаних груп переважною є C 1-C4-алкільна група, при цьому особливо переважною є C1-C3-алкільна група. C2-C6-алкенільна група: зокрема, прикладами можуть бути етенільна група, 1,2диметилетенільна група, 4-метил-1,3-бутадієнільна група, 1-пропенільна група, 2-пропенільна група, 2-метил-2-пропенільна група, 3-метил-2-пропенільна група, 2-бутенільна група, 3бутенільна група і 3-метил-3-бутенільна група. З вказаних груп переважною є C2-C4-алкенільна група. C2-C6-алкінільна група: зокрема, прикладами можуть бути етинільна група, 1-пропінільна група, 2-пропінільна група, 1-бутинільна група і 2-бутинільна група. З вказаних груп переважною є C2-C4-алкінільна група. b b b b a a a a (R )X n , коли n дорівнює 0, схожий з (R )X n , коли n дорівнює 0. a a a a Коли n дорівнює 1-3, наступні замісники можуть бути приведені як приклади (R )X n . C1-C6-алкільна група: зокрема, прикладами можуть бути галогензаміщена C 1-C6-алкільна група, така як хлорметильна група, дихлорметильна група, трихлорметильна група, 2хлоретильна група, 1-хлоретильна група, 2,2-дихлоретильна група, 1,2-дихлоретильна група, 2,2,2-трихлоретильна група, 3-хлорпропільна група, 2,3-дихлорпропільна група, 1-хлор-1метилетильна група, 2-хлор-1-метилетильна група, 2-хлорпропільна група, 4-хлорбутильна група, 5-хлорпентильна група, фторметильна група, дифторметильна група, трифторметильна група, 2-фторетильна група, 1-фторетильна група, 2,2-дифторетильна група, 1,2дифторетильна група, 2,2,2-трифторетильна група, 3-фторпропільна група, 2,3дифторпропільна група, 1-фтор-1-метилетильна група, 2-фтор-1-метилетильна група, 2фторпропільна група, 3,3,3-трифторпропільна група, 2,2,3,3-тетрафторпропільна група, 2,2,3,3,3-пентафторпропільна група, 4-фторбутильна група, 5-фторпентильна група, бромметильна група, дибромметильна група, трибромметильна група, 2-брометильна група, 1брометильна група, 2,2-диброметильна група, 1,2-диброметильна група, 2,2,2-триброметильна група, 3-бромпропільна група, 2,3-дибромпропільна група, 1-бром-1-метилетильна група, 2бром-1-метилетильна група, 2-бромпропільна група, 4-бромбутильна група, 5-бромпентильна група, йодметильна група, дийодметильна група, 2-йодетильна група, 1-йодетильна група, 2,2дийодетильна група, 1,2-дийодетильна група, 2,2,2-трийодетильна група, 3-йодпропільна група, 2,3-дийодпропільна група, 1-йод-1-метилетильна група, 2-йод-1-метилетильна група, 2йодпропільна група, 4-йодбутильна група и тому подобні. Серед вказаних груп переважною є C1-C4-алкільна група, при цьому особливо переважною є C1-C3-алкільна група. C2-C6-алкенільна група: зокрема, прикладами можуть бути галогензаміщена C 2-C6алкенільна група, така як 2-хлопентенільна група, 2,2-дихлопентенільна група, 2-хлор-2пропенільна група, 3,3-дихлор-2-пропенільна група, 2,3-дихлор-2-пропенільна група, 3,3дихлор-2-метил-2-пропенільна група, 3-хлор-2-бутенільна група, 2-фтопентенільна група, 2,2дифтопентенільна група, 2-фтор-2-пропенільна група, 3,3-дифтор-2-пропенільна група, 2,3дифтор-2-пропенільна група, 3,3-дифтор-2-метил-2-пропенільна група, 3-фтор-2-бутенільна група, 2-брометенільна група, 2,2-диброметенільна група, 2-бром-2-пропенільна група, 3,3дибром-2-пропенільна група, 2,3-дибром-2-пропенільна група, 3,3-дибром-2-метил-2пропенільна група, 3-бром-2-бутенільна група, 2-йодетенільна група, 2,2-дийодетенільна група, 7 UA 108867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2-йод-2-пропенільна група, 3,3-дийод-2-пропенільна група, 2,3-дийод-2-пропенільна група і тому подібні. З вказаних груп переважною є C2-C4-алкенільна група. C2-C6-алкінільна група: зокрема, прикладами можуть бути галогензаміщена C 2-C6-алкінільна група, така як 2-фторетинільна група, 2-хлоретинільна група, 3-фтор-2-пропінільна група, 3хлор-2-пропінільна група, 3-бром-2-пропінільна група і тому подібні. З вказаних груп переважною є C2-C4-алкінільна група. b b b b a a a a (R )X n , коли n дорівнює 1-3, схожа з (R )X n , коли n дорівнює 1-3. (3) Y і m Наступні замісники можуть бути приведені як приклади Y. Атом галогену: зокрема, прикладами можуть бути атом хлору, атом фтору, атом брому і атом йоду. C1-C4-алкільна група: зокрема, прикладами можливо, метильна група, етильна група, нпропільна група, 1-метилетильна група, 2-метилпропільна група, н-бутильна група, 1,1диметилетильна група і тому подібні. C1-C4-галогеналкільна група: зокрема, прикладами можливо, трифторметильна група, 1,1,2,2,2-пентафторетильна група, хлорметильна група, трихлорметильна група, бромметильна група і тому подібні. C1-C4-алкоксигрупа: зокрема, прикладами можливо, метоксигрупа, етоксигрупа, нпропоксигрупа і тому подібні. C1-C4-галогеналкоксигрупа: зокрема, прикладами можуть бути трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа, 1,1,2,2,2-пентафторетоксигрупа, 2,2,2-трифторетоксигрупа і тому подібні. Y також може означати фенільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу. Y переважно означає атом галогену, C1-C3-галогеналкільну групу, C1-C3галогеналкоксигрупу, C1-C3-алкільну групу і C1-C3-алкоксигрупу, при цьому особливо переважні атом галогену, C1-C2-галогеналкільна група і C1-C2-галогеналкоксигрупа. m означає ціле число від 0 до 5. Коли m дорівнює 2 або більше, Y можуть бути однаковими або різними. Переважно m дорівнює 0-3 і більш переважно 0-2. (4) А Атом азоту або групу метину можуть бути прикладами A. Більш переважно А означає атом азоту. (5) Стереоізомери Сполука (I) існує у вигляді стереоізомера, представленого формулою (I-C) або (I-T) (тип С або тип Т). Сполука (I) може являти собою одну з ізоформ або їх суміш. У формулі, показаній нижче, відносну стеричну конфігурацію цис-типу між гідроксильною групою в положенні 1 і бензильною групою в положенні 5 називають (I-C), тоді як відносну стеричну конфігурацію транс-типу називають (I-T). (6) Типові приклади a a a b b b Залежно від поєднання (R )X n , (R )X n , Ym, А і ізомерів, описаних вище, сполуки, вказані в таблицях 1-13, приведених, можуть бути приведені як приклади сполук (I). Кожну таблицю потрібно розуміти, як описано нижче. a a a 1) Колонки (R )X n a a a a (R )X n вказаний як окремий замісник. Якщо R не є атомом водню, то потрібно розуміти, a a a що атом вуглецю з атомом водню, якого бракує, на лівому кінці (R )X n служить для зв'язування з циклопентановим кільцем в сполуці (I). Випадок, коли немає атома галогену в a a a a (R )X n , позначений як n =0. b b b 2) Колонки (R )X n b b b b (R )X n вказаний як окремий замісник. Якщо R не є атомом водню, то потрібно розуміти, b b b що атом вуглецю з атомом водню, якого бракує, на лівому кінці (R )X n служить для зв'язування з циклопентановим кільцем в сполуці (I). Випадок, коли немає атома галогену в b заміснику, позначений як n =0. 3) Колонки Ym 8 UA 108867 C2 «-(Дефіс)» вказує відсутність заміщення (m=0). Цифра перед «-» вказує положення зв'язування, коли розглядають зв'язування атома вуглецю відносно зв'язування атома вуглецю з циклопентановим циклом, який знаходиться в положенні 1, у випадку наявності замісника в фенільному циклі. 5 9 UA 108867 C2 10 UA 108867 C2 11 UA 108867 C2 12 UA 108867 C2 13 UA 108867 C2 14 UA 108867 C2 15 UA 108867 C2 16 UA 108867 C2 17 UA 108867 C2 18 UA 108867 C2 19 UA 108867 C2 20 UA 108867 C2 5 10 2. Способи одержання похідних 2-(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1азолілметилциклопентанолу Спосіб одержання сполуки (I) описаний нижче. Розчинники, основи, кислоти і тому подібне, одержання, що використовуються на кожній стадії в кожному способі, описаному нижче, можуть являти собою реагенти, перераховані нижче, якщо не вказане інше. (1) Розчинники Хоча використовуваний розчинник особливим чином не обмежений, якщо він не бере участі в реакції, звичайно розчинниками можуть бути прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан і тому подібні, спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол і тому подібні, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і тому подібні, аліфатичні 21 UA 108867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 вуглеводні, такі як петролейний ефір, гексан, метилциклогексан і тому подібні, аміди, такі як N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід, N-метил-2-піролідинон і тому подібні. У інших випадках розчинниками можуть бути, наприклад, вода, ацетонітрил, етилацетат, оцтовий ангідрид, оцтова кислота, піридин, диметилсульфоксид і тому подібні. Можна використовувати два або більше таких розчинників в сполученні. Також як приклад розчинника можна привести композицію розчинників, що складається з розчинників, які не утворюють гомогенний шар один з одним. У такому випадку в реакційну систему може бути доданий каталізатор фазового перенесення, такий як звичайно використовувана сіль четвертинного амонію або краун-ефір. (2) Основи і кислоти До розчинника, описаного вище, може бути додана основа або кислота. Використовувана основа особливим чином не обмежена. Основа може являти собою, наприклад, карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат калію і тому подібні; карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, карбонат барію і тому подібне; гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію і тому подібні; лужний метал, такий як літій, натрію, калій і тому подібні; алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і тому подібні; гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид літію і тому подібні; металоорганічну сполуку лужного металу, таку як н-бутиллітій і тому подібні; лужний метал, такий як натрій, калій, літій і тому подібні; амід лужного металу, такий як діізопропіламід літію і тому подібні; і органічний амін, такий як триетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, N, Nдиметиланілін, 1,8-діазабіцикло-7-[5.4.0]ундецен і тому подібні. Використовувана кислота особливим чином не обмежена. Кислота може бути, наприклад, неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота і тому подібні, органічною кислотою, такою як мурашина кислота, оцтова кислота, масляна кислота, трифтороцтова кислота, птолуолсульфонова кислота і тому подібні, кислотою Льюїса, такою як хлорид літію, бромід літію, хлорид родію, хлорид алюмінію, трифторид бору і тому подібні. У використовуваному в даному описі значенні "галоїдна кислота" стосується фтористоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти і йодистоводневої кислоти. Галоїдна кислота може являти собою газ, рідину або водний розчин. Також можливе використання у вигляді розчину, утвореного його розчиненням у прийнятному органічному розчиннику. (3) Перший спосіб одержання сполуки (I) (3-1) Стадія 1A Далі описаний спосіб одержання згідно з винаходом. Один варіант здійснення такого способу одержання включає стадію заміщення певної функціональної групи в сполуці, представленій формулою (II), показаною нижче, атомом галогену з отриманням похідного 2(заміщений галогенованим вуглеводнем)-5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу, представленого формулою (Ia), показаною нижче (стадія 1A) (дивіться схему (1), показану нижче). Сполука, представлена формулою (II), показаною нижче, є сполукою, що має групу, яка видаляється, на заміснику в положенні 2 циклопентанового циклу. Далі сполуку, представлену формулою (II) називають "сполукою (II)», тоді як сполуку, представлену формулою (Ia), називають "сполукою (Ia)». 45 22 UA 108867 C2 Схема (1) 5 10 15 20 25 30 . a1 b1 У цьому випадку Y, m і А мають значення, описані вище. X і X мають значення, схожі зі a b значеннями X і X . Z означає атом галогену. Атомом галогену може бути, наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду. З них переважними є атом фтору, атом хлору і атом брому, при цьому атом хлору є особливо переважним. a1 b1 Кожний з R і R незалежно означає атом водню або C1-C6-алкільну групу, C2-C6-алкенільну групу або C2-C6-алкінільну групу. C1-C6-алкільна група, C2-C6-алкенільна група і C2-C6-алкінільна a1 b1 a b група можуть бути заміщені X , X , L , L і z. a b Кожний з L і L означає заміщувану атомом галогену групу, яка видаляється. a1 b1 a1 b1 a1 b1 a b a b a1 b1 n і n означають кількості X і X в R і R . p і p означають кількості L і L в R і R . a1 a" a1 a "n +p дорівнює 0 або означає кількість атомів водню, заміщених X або L або Z, серед a1 b1 b" b1 атомом водню в R . "n +p дорівнює 0 або означає кількість атомів водню, заміщених X або b b1 a b" L або Z, серед атомів водню в R . "p +p означає ціле число, яке дорівнює 1 або більше. Коли a1 a1 b1 n дорівнює 2 або більше, X можуть бути однаковими або різними. Коли n дорівнює 2 або b1 більше, X можуть бути однаковими або різними. Способом заміщення групи, яка видаляється, атомом галогену може бути, наприклад, (a) спосіб заміщення сполуки, що має заміщену сульфонілоксигрупу, таку як птолуолсульфонілоксигрупу або метансульфонілоксигрупу, в розчиннику з використанням галоїдної солі, (b) спосіб заміщення гідроксильної групи або алкоксигрупи з використанням хлористоводневої кислоти або бромистоводневої кислоти, (с) спосіб заміщення гідроксильної групи з використанням галогеніду фосфору і (d) спосіб взаємодії гідроксильної групи з тіонілгалогенідом. Зі способів заміщення, вказаних в пунктах (a)-(d), описаних вище, переважним є спосіб, вказаний в способі (a). Спосіб заміщення, вказаний в пункті (a), детально описаний нижче. Реакцію в способі, вказаному в пункті (a), звичайно проводять, змішуючи сполуку (II) з галоїдної сіллю, такою як фторид калію, фторид цезію, хлорид літію, хлорид калію, бромід літію, бромід магнію і йодид натрію і тому подібні, в розчиннику. Кількість галоїдної солі, що використовується на моль сполуки (II), звичайно складає від 0,1 до 100 моль і переважно від 0,8 до 20 моль. Температура реакції звичайно складає від 0 до 23 UA 108867 C2 5 10 15 20 25 30 250ºC, і переважно від кімнатної температури до 200ºC. Час реакції звичайно складає від 0,1 години до декількох діб і переважно від 0,2 години до 2 діб. (3-2) Стадія 1B Сполуку, представлену формулою (IIa), що використовується на стадії 1A (яка далі називається "сполукою (IIa)»), отримують на стадії взаємодії сполуки, представленої формулою (VI) ("сполука (VI)») із заміщеним сульфонілхлоридом, представленим формулою (XV) ("сполукою (XV)») ("стадія 1B") (дивіться схему (2), показану нижче). Сполука (IIa) є похідним 5бензил-1-азолілметилциклопентанолу, що має заміщений сульфонілоксигрупою замісник в положенні 2. Сполука (VI) є похідним 5-бензил-1-азолілметилциклопентанолу, що має заміщений гідроксильною групою замісник в положенні 2. Схема (2) . a2 b2 У цьому випадку Y, m і А мають значення, які описані вище. X і X мають значення, схожі зі a b a1 значеннями X і X , відповідно. L означає заміщувану атомом галогену заміщену сульфонілоксигрупу. a2 b2 Кожний з R і R незалежно означає атом водню або C1-C6-алкільну групу, C2-C6-алкенільну групу або C2-C6-алкінільну групу. C1-C6-алкільна група, C2-C6-алкенільна група і C2-C6-алкінільна a2 b2 група може бути заміщена X , X або гідроксильною групою. a2 b2 a2 b2 a2 b2 a1 b1 n і n означають кількості X і X в R і R . p і p означають кількість гідроксильних a1 a2 b2 a2 a1" a2 груп і L в R і R . "n +p дорівнює 0 або означає кількість заміщених X , гідроксильною a1 a2 b2 b1" групою або L атомів водню серед атомів водню в R . "n +p дорівнює 0 або означає кількість b2 a1 b2 a1 b1" заміщених X , гідроксильною групою або L атомів водню серед атомів водню в R . "p +p a2 a2 означає ціле число, яке дорівнює 1 або більше. Коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути b2 b2 однаковими або різними. Коли n дорівнює 2 або більше, X можуть бути однаковими або різними. R в формулі (XV) означає нижчу алкільну групу, фенільну групу або нафтильну групу. Нижчою алкільною групою може бути, наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, трифторметильна група і тому подібні. Фенільна група і нафтильна група може бути заміщена. Необов'язково заміщеною фенільною групою і нафтильною групою може бути, наприклад, 4-метилфенільна група, 2-нітрофенільна група і 5 24 UA 108867 C2 5 10 15 20 25 диметиламінонафтильна група. З вказаних груп переважними є метильна група і 4метилфенільна група. Кількість сполуки (XV), яка використовується на моль сполуки (VI) звичайно складає від 0,5 до 10 моль і переважно від 0,8 до 5 моль. Хоч реакція може протікати без додання основи, переважно додання основи для видалення утворюваного хлороводню. У такому випадку кількість використовуваної основи на моль сполуки (VI) звичайно складає від 0 до 5 моль або менше (виключаючи 0), переважно від 0,5 до 3 моль. Використовувана основа особливим чином не обмежена. Основою може бути, наприклад, гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид літію і тому подібні; і органічний амін, такий як триетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, N, N-диметиланілін і тому подібні. Температура реакції може бути відповідним чином вибрана, залежно від типів розчинника, основи і тому подібного, які використовують. Температура реакції переважно складає від -50 до 200ºC і більш переважно від -20 до 150ºC. Час реакції може бути відповідним чином вибраний, залежно від типів що використовуються розчинника, основи і тому подібного. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох діб, і більш переважно від 0,5 години до 1 діб. (3-3) Стадія 1C Сполука (VI), що використовується на стадії 1B, може бути отримана відомим способом (наприклад, дивіться патентну літературу 4). Однак сполуку (VIa), що має гідроксиметильну групу і алкільну групу в положенні 2, переважно отримують, використовуючи спосіб синтезу, описаний нижче. Спочатку карбонільну сполуку, представлену формулою (IX), показаною нижче (яка далі називається "сполукою (IX)»), піддають перетворенню в оксиран, отримуючи похідне оксирану, представлене формулою (VIII), показаною нижче ("сполука (VIII)»). Потім отриману сполуку (VIII) піддають взаємодії зі сполукою 1,2,4-триазолу або імідазолу, представленим формулою (IV), показаною нижче ("сполука (IV)»), отримуючи сполуку, представлену формулою (VII), показаною нижче ("сполука (VII)»). Потім захисну групу гідроксильної групи, позначеної G в сполуці (VII), видаляють, синтезуючи при цьому сполуку (VIa). Серія таких реакцій ("стадія IC") представлена на схемі (3), показаній нижче. 30 25 UA 108867 C2 Схема (3) 5 10 15 20 У цьому випадку Y, m і А мають значення, описані вище. 1 R означає C1-C6-алкільну групу, C2-C6-алкенільну групу або C2-C6-алкінільну групу. Конкретні приклади таких C1-C6-алкільних груп, C2-C6-алкенільних груп і C2-C6-алкінільних груп є a b такими ж, як і конкретні приклади для R і R , описані вище, і відповідно не описані детально в цьому випадку. G означає захисну групу, яка особливим чином не обмежена, за умови, що сполука (VIa) може бути отримане зі сполуки (VII). Захисною групою може бути, наприклад, алкоксиметильна група, така як метоксиметильна група і етоксиметильна група, нижча алкільна група, така як трет-бутильна група і метильна група, а також заміщена або незаміщена бензильна група і тому подібні. M означає атом водню або лужний метал. (3-3-1) Стадія 1C1 Стадія, на якій сполуку (IX) піддають перетворенню в оксиран з отриманням сполуки (VIII) (стадія 1C1) в ході стадії 1C, описана нижче. По-перше, як приклад можна привести переважний спосіб синтезу сполуки (VIII), спосіб, який полягає у взаємодії сполуки (IX) з илідом сірки, включаючи метиліди сульфонію, такі як метилід диметилсульфонію і тому подібні, або метиліди сульфоксонію, такі як метилід диметилсульфоксонію і тому подібні, в розчиннику. Використовувані метиліди сульфонію і метиліди сульфоксонію можуть бути отримані в результаті взаємодії в розчиннику солі сульфонію (наприклад, йодиду триметилсульфонію, 26 UA 108867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 броміду триметилсульфонію і тому подібного) або солі сульфоксонію (наприклад, йодиду триметилсульфоксонію, броміду триметилсульфоксонію і тому подібного) з основою. Кількість такого метиліду сульфонію і метиліду сульфоксонію на моль сполуки (IX), описаний вище, переважно складає від 0,5 до 5 моль і більш переважно від 0,8 до 2 моль. Використовуваний розчинник особливим чином не обмежений, Розчинником може бути, наприклад, диметилсульфоксид, аміди, такі як N-метилпіролідон, N, N-диметилформамід і тому подібний, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран, діоксан і тому подібні, а також суміш таких розчинників. Використовувана основа для одержання метилідів сульфонію і метилідів сульфоксонію, особливим чином не обмежена. Основою може бути, наприклад, гідрид металу, такий як гідрид натрію і тому подібні, алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, третбутоксид натрію, трет-бутоксид калію і тому подібні. Температура реакції і час реакції можуть бути відповідним чином вибрані, залежно від типів використовуваних розчинників, сполуки (IX), солі сульфонію або солі сульфоксонію, основи і тому подібного. Температура реакції переважно складає від -100 до 200ºC і більш переважно від -50 до 150ºC. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох діб і більш переважно від 0,5 години до 2 діб. Як другий спосіб синтезу сполуки (VIII) нижче описаний спосіб, в якому сполуку (IX) піддають взаємодії з йодидом самарію і дийодметаном в розчиннику і потім обробляють основою. Основа особливим чином не обмежена. Основою може бути, наприклад, гідроксид натрію. Використовуваний йодид самарію може бути отриманий в результаті взаємодії металевого самарію з 1,2-дийодетаном або дийодметаном в безводному розчиннику. Використовуваний розчинник особливим чином не обмежений, і розчинником може бути, наприклад, простий ефір, такий як тетрагідрофуран і тому подібні. Хоча кількість основи на моль сполуки (IX) особливим чином не обмежена, кількість основи переважно складає від 0,5 до 10 моль в звичайних випадках і більш переважно від 0,8 до 6 моль. При обробці основою можна використовувати, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію, оскільки безводна система не потрібна. Температура реакції і час реакції відповідним чином можуть бути вибрані залежно від типу використовуваного розчинника, сполуки (IX), основи і тому подібного. Температура реакції переважно складає від -100 до 150ºC і більш переважно від -50 до 100ºC. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох діб і більш переважно від 0,5 години до 2 діб. (3-3-2) Стадія 1C2 Далі описана стадія взаємодії сполуки (VIII) і сполуки (IV) для одержання сполуки (VII) (стадія 1C2) в ході стадії 1C. Сполуку (VII) отримують змішуванням сполуки (VIII) зі сполукою (IV) в розчиннику з утворенням вуглець-азотного зв'язку між атомом вуглецю, що входить до складу циклу оксирану в похідному оксирану (сполуці (VIII)), і атомом азоту в 1,2,4-триазолі або імідазолі. Хоч використовуваний розчинник особливим чином не обмежений, розчинниками можуть бути, наприклад, аміди, такі як N-метилпіролідон і N, N-диметилформамід і тому подібні. Кількість сполуки (IV), яка використовується на моль сполуки (VIII) переважно складає від 0,5 до 10 моль в звичайних випадках і більш переважно від 0,8 до 5 моль. При необхідності може бути додана основа. Кількість використовуваної основи на моль сполуки (IV) переважно складає від 0 до 5 моль (за винятком 0) в звичайних випадках і більш переважно від 0,5 до 2 моль. Температура реакції може бути відповідним чином вибрана залежно від типу використовуваного розчинника, основи і тому подібного. Температура реакції переважно складає від 0 до 250ºC і більш переважно від 10 до 150ºC. Час реакції може бути відповідним чином вибраний, залежно від типу використовуваного розчинника, основи і тому подібного. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох діб і більш переважно від 0,5 години до 2 діб. Можна отримати сполуку (VII) в результаті одержання сполуки (VIII) і потім здійснення її поступової взаємодії зі сполукою (IV), як описано вище. Однак коли реакцію перетворення в оксиран проводять окремо в першому способі синтезу, описаному вище, отримують побічний продукт, такий як похідне оксетану, що приводить до зниження виходу. Щоб уникнути такого зниження виходу, можна здійснити перетворення в азол, при цьому забезпечуючи можливість одержання сполуки (VIII) (дивіться схему (4), показану нижче). 27 UA 108867 C2 Схема (4) 1 5 10 15 20 25 30 35 У цьому випадку Y, m, А, R , G і M мають значення, які описані вище. У такому випадку сполуку (IX) і сполуку (IV), описані вище, розчиняють в полярному розчиннику, що має амідний зв'язок, або диметилсульфоксиді або в суміші розчинників: спирті з полярним розчинником. Потім, до суміші періодично додають сіль триметилсульфонію або сіль триметилсульфоксонію і основу, отримуючи метиліди сульфонію, такі як диметилметилід сульфонію і тому подібні, або метиліди сульфоксонію, такі як диметилметилід сульфоксонію і тому подібні, в реакційній системі, таким чином здійснюючи перетворення в азол, при цьому забезпечуючи можливість одержання сполуки (VIII). Використовуваний розчинник в цьому випадку особливим чином не обмежений. Як приклади переважного розчинника можна привести полярний розчинник, що має амідний зв'язок, такий як N-метилпіролідон і N, N-диметилформамід і тому подібні, або диметилсульфоксид, або суміш полярного розчинника зі спиртом. Спиртом може бути трет-бутанол. Використовувана основа для одержання метилідів сульфонію і метилідів сульфоксонію особливим чином не обмежена. Основою може бути, наприклад, гідрид металу, такий як гідрид натрію і тому подібні, алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, третбутоксид натрію, трет-бутоксид калію і тому подібні. Крім того, також можна використати сіль лужного металу і 1,2,4-триазолу або імідазолу. Температура реакції може бути відповідним чином вибрана залежно від типу використовуваного розчинника, сполуки (IX), солі сульфонію або солей сульфоксонію, основи і тому подібного. Температура реакції переважно складає від -100 до 250ºC і більш переважно від -50 до 200ºC. Час реакції може бути відповідним чином вибраний залежно від типу використовуваного розчинника, сполуки (IX), солі сульфонію або солей сульфоксонію, основи і тому подібного. Час реакції переважно складає від 0,1 години до декількох діб, більш переважно від 0,5 години до 2 діб. Кількість разів періодичного додавання галогеніду триметилсульфонію або галогеніду триметилсульфонію і основи, особливим чином не обмежено, за умови, що така кількість дозволяє досягнути мети, яка попередньо визначається. Переважна кількість разів звичайно складає від 2 до 20 разів, при цьому більш переважно від 3 до 15 разів. Загальна кількість використовуваної солі триметилсульфонію або солі триметилсульфоксонію на моль сполуки (IX) переважно складає від 0,5 до 5 моль, більш переважно від 0,8 до 2 моль. Кількість використовуваної сполуки (IV) на моль сполуки (IX) переважно складає від 0,5 до 10 моль в звичайних випадках і більш переважно від 0,8 до 5 моль. Переважне використання сполуки (IV), в якій M означає сіль лужного металу. 28