Специфічні у відношенні b-амілоїду 1-42 моноклональні антитіла, які мають терапевтичні властивості

Реферат: Винахід належить до антитіла, що розпізнає і зв'язується з епітопом β-амідоїдного білка; способу одержання зазначеного антитіла; застосування зазначеного антитіла для лікування або полегшення протікання амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і пов'язаний з віком амілоїдоз, включаючи неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера; до композицій, що містять згадане антитіло, призначених для терапевтичного й діагностичного застосування при лікуванні зазначених захворювань; до тест-набору, що містить зазначене антитіло. UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується способів і композицій, призначених для терапевтичного й діагностичного застосування при лікуванні захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу порушень і патологій, асоційованих з амілоїдним білком, таких як хвороба Альцгеймера. Амілоїдоз являє собою не окреме захворювання, а скоріше групу різноманітних прогресуючих хворобливих процесів, які характеризуються позаклітинними відкладеннями в тканині воскоподібного крохмалеподібного білка, який називається амілоїдом, що накопичується в одному або декількох органах або системах організму. Після утворення амілоїдних відкладень вони починають перешкоджати нормальному функціонуванню органа або системи організму. Існує принаймні 15 різних типів амілоїдозу. Основними формами є первинний амілоїдоз, що не має відомих провісників (станів-попередників) захворювання, вторинний амілоїдоз, що виникає після певного іншого стану, і спадковий амілоїдоз. Вторинний амілоїдоз виникає в людей, що страждають від хронічних інфекційних або запальних захворювань, таких як туберкульоз, бактеріальна інфекція, яку називають сімейною середземноморською лихоманкою, кістковими інфекційні захворювання (остеомієліт), ревматоїдний артрит, запалення тонкого кишечнику (гранулематозний ілеїт), хвороба Ходжкіна і лепра. Амілоїдні відкладення, як правило, включають три компоненти. Амілоїдні білкові фібрили, на частку яких припадає приблизно 90 % амілоїдного матеріалу, складаються з одного або декількох різних типів білків. Фібрили цих білків мають здатність приймати так звану "бетаскладчасту конформацію", що представляє собою унікальну конфігурацію білка, що має сайти зв'язування з барвником конго червоним, що обумовлює унікальну здатність амілоїдного білка до фарбування. Крім того, амілоїдні відкладення тісно асоційовані з компонентом, що представляє собою амілоїд P (пентагональний) (AP), глікопротеїн, споріднений до звичайного сироваткового амілоїду Р (амілоїдного білка) (SAP), і сульфатованими глікозаміногліканами (GAG), складними вуглеводами, які є присутні у сполучній тканині. Багато захворювань, зв'язаних з віком, обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками й характеризуються, зокрема, утворенням позаклітинних відкладень амілоїду або амілоїдоподібного матеріалу, які беруть участь у патогенезі, а також у розвитку захворювання. Такі захворювання включають (але не обмежуючись ними) неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона. Інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, являє собою прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Хоча патогенез цих захворювань може бути різним, характерні для них відкладення часто містять багато подібних молекулярних компонентів. У значній мірі це може стосуватися місцевої активації прозапальних шляхів, приводячи тим самим до конкурентного відкладення компонентів активованого комплементу, реактантів гострої фази, імуномодуляторів і інших запальних медіаторів (McGeer і ін., 1994). Хвороба Альцгеймера (AD) являє собою неврологічне порушення, яке, як передбачається, викликається насамперед амілоїдними бляшками, нагромадженням патологічних відкладень білків у головному мозку. Тип амілоїду, який найчастіше зустрічається і який виявлений у головному мозку уражених захворюванням індивідуумів, в основному складається з Aβ-фібрил. Науково доведено, що збільшення виробництва й нагромадження бета-амілоїдного білка в бляшках приводить до загибелі нервових клітин, що сприяє виникненню й розвитку хвороби Альцгеймера. У свою чергу, втрата нервових клітин у стратегічно важливих ділянках головного мозку приводить до зменшення рівня нейромедіаторів і погіршення пам'яті. До білків, які в першу чергу відповідальні за утворення бляшки, належать амілоїдний білок-попередник (APP) і два пресеніліни (пресенілін I і пресенілін II). Послідовне розщеплення амілоїдного білкапопередника (APP), що конститутивно експресується й катаболізується в більшості клітин, ферментами β- і γ-секретазами приводить до вивільнення Aβ-пептиду, який складається з 39-43 амінокислот. Розщеплення APP, очевидно, приводить до підвищення їх здатності до агрегації з утворенням бляшок. Aβ(1-42)-фрагмент має насамперед найбільш високу здатність утворювати агрегати завдяки наявності двох високогідрофобних амінокислотних залишків на його C-кінці. Тому передбачається, що насамперед Aβ(1-42)-фрагмент бере участь і відповідає за ініціацію 1 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 утворення нейритної бляшки при хворобі Альцгеймера й отже має високий патологічний потенціал. Таким чином, існує необхідність у створенні специфічних антитіл, які можуть направленно впливати на утворення амілоїдних бляшок і руйнувати їх. Симптоми AD проявляються повільно, і першим симптомом може бути лише слабка забудькуватість. На цій стадії індивідууми можуть забувати останні події, дії, імена знайомих людей або назви речей і можуть бути не в змозі вирішити прості математичні завдання. При прогресуванні хвороби симптоми стають більш помітними й настільки серйозними, що змушують людей, уражених AD, або членів їх родини вдаватися до медичної допомоги. Симптоми, характерні для середньої стадії AD, включають забування того, як виконувати прості функції, такі як доглядати за собою, при цьому виникають проблеми з мовою, розумінням, читанням або письмом. Пацієнти на пізній стадії AD можуть ставати боязкими або агресивними, можуть іти далеко від дому й, зрештою, потребувати повного догляду. Зараз єдиним надійним шляхом діагностики AD є ідентифікація бляшок і сплетень у тканині головного мозку при розтині після смерті індивідуума. Таким чином, поки індивідуум ще живий, лікарі можуть ставити тільки діагноз "можлива" або "імовірна" AD. За допомогою сучасних методів лікарі можуть правильно діагностувати аж до 90 відсотків випадків AD за допомогою ряду засобів, що дозволяють діагностувати "можливу" AD. Лікарі задають питання про загальний стан здоров'я індивідуума, медичні проблеми, що мали місце в минулому, і історії яких-небудь утруднень в індивідуума при виконанні повсякденних дій. Поведінкові тести на пам'ять, вирішення завдань, увагу, лічбу і мову дозволяють одержувати інформацію про когнітивну дегенерацію, а медичні аналізи, такі як аналізи крові, сечі або спиномозкової рідини, і сканування головного мозку можуть дати деяку додаткову інформацію. Боротьба з AD полягає в здійсненні лікування, заснованого на застосуванні лікарських засобів, і лікування без використання лікарських засобів (немедикаментозного лікування). Лікування з метою зміни основного перебігу хвороби (уповільнення або реверсування розвитку) дотепер були в основному безуспішними. Було продемонстровано, що лікарські засоби, які відновлюють дефіцит (дефект) або недостатню функцію хімічних медіаторів нервових клітин (нейромедіаторів), зокрема, інгібітори холінестерази (ChEI), такі як такрин і ривастигмін, дозволяють поліпшувати симптоми. ChEI затримують ферментативне розщеплення нейромедіаторів, підвищуючи тим самим кількість хімічних медіаторів, придатних для передачі нервових сигналів у головному мозку. Для деяких людей на ранній і середній стадіях захворювання такі лікарські засоби, як такрин ® ® (COGNEX , Моррис-Плейнс, шт. Нью-Джерсі), донепезил (ARICEPT , Токіо, Японія), ® ® ривастигмін (EXELON , Іст-Хановер, шт. Нью-Джерсі) або галантамін (REMINYL , Нью-Брансуїк, шт. Нью-Джерсі), можуть попереджати погіршення деяких симптомів протягом обмеженого ® періоду часу. Інший лікарський засіб, мемантин (NAMENDA , Нью-Йорк, шт. Нью-Йорк), дозволено для лікування AD від середньої до важкого ступеня. Лікарські засоби можуть впливати також на психіатричні прояви AD. Деякі лікарські засоби можуть допомагати також контролювати поведінкові симптоми AD, такі як безсоння, збудження, блукання, тривога й депресія. Лікування цих симптомів часто робить життя пацієнтів більш комфортним й полегшує обслуговуючому персоналу догляд за ними. На жаль, незважаючи на значні успіхи лікування, які демонструють, що цей клас агентів істотно перевершує за ефективністю плацебо, хвороба продовжує прогресувати, а вплив на розумові функції в середньому є дуже обмеженим. Багато лікарських засобів, застосовувані для лікування AD, такі, наприклад, як ChEI, мають також побічні дії, які включають шлунково-кишкові порушення, токсичність для печінки й втрату ваги. До інших захворювань, які обумовлені або асоційовані з нагромадженням і відкладенням амілоїдоподібного білка, належать помірне когнітивне порушення, деменція, зв'язана з тільцями Леві (LBD), аміотрофічний боковий склероз (ALS), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), і дегенерація жовтої плями, насамперед зв'язана з віком дегенерація жовтої плями (AMD). Помірне когнітивне порушення (MCI) є загальним поняттям, що включає порушення пам'яті, які найчастіше зустрічаються і які є невеликими, але помітними. Індивідуум, що страждає від MCI, відчуває більше утруднень, зв'язаних з пам'яттю, ніж це можна очікувати у зв'язку з віком, однак не має інших симптомів деменції, таких як порушення розсудливості й логічного ходу думки. MCI являє собою стан, який часто є свідченням передклінічної стадії AD. Відкладення β-амілоїду в енторинальній ділянці кори головного мозку (EC), очевидно, відіграє основну роль у розвитку помірного когнітивного порушення (MCI) у старому віці. Це узгоджується з даними про те, що рівні Aβ(1-42) в CSF (спинномозкова рідина)-A істотно знижуються, коли клінічні ознаки AD стають явними. На відміну від CSF-А, рівні Aβ(1-42) в CSFтау істотно підвищуються на стадії MCI, і ці рівні продовжують залишатися підвищеними надалі, 2 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 це свідчить про те, що підвищені рівні в CSF-тау можна використовувати для виявлення індивідуумів, що страждають від MCI, які схильні до розвитку AD. Деменція, зв'язана з тільцями Леві (LBD), являє собою нейродегенеративне порушення, яке може виникати в індивідуумів старше 65 років, як правило, що викликає симптоми когнітивного (розумового) порушення й патологічні зміни поведінки. Симптоми можуть включати когнітивне порушення, неврологічні ознаки, порушення сну й нездатність до самостійних дій. Когнітивне порушення в більшості випадків є характерною рисою LBD. У пацієнтів відбуваються повторювані випадки замішання, які прогресивно збільшуються. Флуктуації когнітивної здатності часто асоційовані із зсувом рівня уваги й пильності. Когнітивне порушення й флуктуації розумової здібності можуть змінюватися протягом хвилин, годин або днів. Тільця Леві утворюються з фосфорилованих і нефосфорилованих нейрофіламентних білків; вони містять синаптичний білок альфа-синуклеїн, а також убікітин, що бере участь в елімінації ушкоджених або аномальних білків. Крім тілець Леві можуть бути присутні також нейрити Леві, що представляють собою тільця включення, що беруть участь у клітинних процесах у нервових клітинах. Амілоїдні бляшки можуть утворюватися в головному мозку пацієнтів, уражених LBD, однак, як правило, у меншій кількості, ніж у пацієнтів, що страждають від хвороби Альцгеймера. Наявність нейрофібрилярних сплетень, що представляють собою ще одну мікропатологічну ознаку AD, не є головною відмінною рисою LBD, але вони часто присутні додатково до амілоїдних бляшок. Аміотрофічний боковий склероз (ALS) характеризується дегенерацією верхніх і нижніх рухових нейронів. У деяких пацієнтів з ALS може мати місце деменція або афазія (ALS-D). Деменція найчастіше являє собою лобово-скроневу деменцію (FTD), і в багатьох таких випадках є убікітин-позитивні, тау-негативні включення в нейронах зубчастої звивини медіальної й нижньої поверхні півкулі головного мозку й поверхневих шарів лобової й скроневої долі головного мозку. Міозит, зв'язаний з тільцями включення (IBM), являє собою інвалідизуюче захворювання, яке, як правило, виявляється в людей старше 50 років, при якому виникає запалення м'язових волокон, і вони починають атрофуватися, але при цьому головний мозок не уражається, і пацієнти повністю зберігають свій інтелект. Виявлено, що рівень двох ферментів, що беруть участь у виробництві білка амілоїду-β, підвищений у м'язових клітинах пацієнтів, які страждають від цього прогресуючого м'язового захворювання, що часто зустрічається в людей похилого віку, при цьому підвищується також рівень амілоїду-β. Ще одним захворюванням, обумовленим або асоційованим з нагромадженням і відкладенням амілоїдоподібного білка, є дегенерація жовтої плями. Дегенерація жовтої плями являє собою звичайне захворювання ока, що викликає деградацію жовтої плями, тобто центральної ділянки сітківки (тонкий шар тканини на задній частині ока, звідки світлочутливі клітини посилають зорові сигнали в головний мозок). Жовта пляма опосередковує гострий, чіткий, "неспотворений" зір. Ушкодження жовтої плями приводить до розвитку сліпих плям і затуманеного або порушеного зору. Зв'язана з віком дегенерація жовтої плями (AMD) є основною причиною погіршення зору в Сполучених Штатах, і в людей старше 65 років вона являє собою основну причину медично підтвердженої сліпоти серед осіб кавказької раси. Приблизно 1,8 мільйонів американців у віці 40 років і більше мають розвинену AMD, а ще в 7,3 мільйонів людей з помірною AMD є значний ризик втрати зору. За оцінками уряду до 2020 р. 2,9 мільйони людей будуть мати розвинену AMD. Жертви AMD часто бувають здивовані й розстроєні, коли довідаються, як мало відомо про причини й методи лікування цього стану сліпоти. Існує дві форми дегенерації жовтої плями: суха дегенерація жовтої плями й волога дегенерація жовтої плями. Суха форма, при якій клітини жовтої плями повільно починають руйнуватися, діагностована в 85 відсотків випадків дегенерації жовтої плями. Як правило, суха AMD вражає обидва ока, хоча при цьому одне око може втратити зір, а друге око залишатися неураженим. Звичайно ранніми ознаками сухої AMD є друзи, які являють собою відкладення жовтого тіла під сітківкою. Ризик виникнення розвинутої сухої AMD або вологої AMD підвищується зі збільшенням кількості або розміру друз. Суха AMD може прогресувати й викликати втрату зору, не перетворюючись у вологу форму захворювання; однак на ранній стадії суха AMD може раптово переходити у вологу форму. Хоча на частку вологої форми припадає тільки 15 відсотків випадків, вона в 90 відсотках приводить до сліпоти, і її розглядають як розвинену AMD (не існує ранньої або проміжної стадії вологої AMD). Вологій AMD завжди передує суха форма захворювання. При прогресуванні сухої форми в деяких людей починається патологічний ріст кровоносних судин за жовтою плямою. Ці судини є дуже тендітними й з них просочується рідина й кров (звідси назва "волога" дегенерація 3 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 жовтої плями), приводячи до швидкого ушкодження жовтої плями. Суха форма AMD спочатку часто викликає злегка затуманений зір. Потім насамперед центральна частина зорового поля може ставати затуманеною, і ця ділянка збільшується в розмірах при прогресуванні захворювання. Якщо уражене лише одне око, то симптоми можуть залишатися непоміченими. У випадку вологої AMD прямі лінії можуть здаватися хвилястими й при цьому може швидко наступати втрата центрального зору. Для встановлення діагнозу дегенерації жовтої плями, як правило, проводять дослідження розширеного ока (зіниці), тест на гостроту зору й обстеження задньої стінки ока з використанням процедури, яку називають фундоскопією, що допомагає встановленню діагнозу AMD, і, якщо є припущення про наявність вологої AMD, то може бути проведена ангіографія з використанням флуоресцеїну. Зараз відсутні засоби лікування, що дозволяють попереджати втрату зору, якщо суха AMD досягла розвинутої стадії. Однак застосування певної композиції, яка містить високу дозу антиоксидантів і цинку, може сповільнювати або попереджати прогресування проміжної стадії AMD, що приводить до переходу в розвинену стадію. Macugen® (ін'єкція пегаптанібу натрію), лазерне фотокоагулювання й фотодинамічна терапія дозволяють контролювати патологічний ріст кровоносних судин і крововилив у жовтій плямі, що є корисним для певної групи людей з вологою AMD; однак зір, якщо він вже майже втрачений, не може бути відновлений за допомогою таких методів. Якщо зір майже втрачений, то існують засоби для слабкого зору, які можуть допомогти поліпшити якість життя. Однією з найбільш ранніх ознак зв'язаної з віком дегенерації жовтої плями (AMD) є нагромадження позаклітинних відкладень, відомих як друзи, в ділянці, що знаходиться між базальним шаром пігментованого епітелію сітківки (RPE) і базальною оболонкою Бруха (BM). Результати сучасних досліджень, проведених Anderson зі співавторами, підтвердили, що друзи містять амілоїд-бета (Experimental Eye Research 78, 2004, стор. 243-256). Зараз проводяться дослідження, у яких вивчають фактори навколишнього середовища, генетичні й зв'язані з харчуванням фактори, які можуть впливати на AMD. Досліджують також нові стратегії лікування, включаючи застосування трансплантатів клітин сітківки, лікарських засобів, які повинні попереджати або сповільнювати прогресування захворювання, променевої терапії, генної терапії, комп'ютерного чіпа, імплантованого в сітківку, що може стимулювати зір, і агентів, які повинні попереджати ріст нових кровоносних судин під жовтою плямою. Важливим фактором, який необхідно враховувати при розробці нових лікарських засобів, є простота їх застосування пацієнтами, для яких вони призначені. На частку лікарських засобів, які вводять пероральним шляхом, зокрема, таблеток, капсул і м'яких гелів, припадає 70 % всіх застосовуваних лікарських форм через зручність їх застосування пацієнтами. Розробники лікарських засобів визнають, що пацієнти надають перевагу пероральному застосуванню в порівнянні з ін'єкціями, або іншими більш інвазивними формами, які застосовують в медицині. Також переважними є препаративні форми, які дозволяють знижувати кількість доз (тобто форми, які застосовують один раз на день, або форми із пролонгованим вивільненням). Простота застосування антибіотиків у вигляді пероральних лікарських форм приводить до того, що дотримання пацієнтом режиму й схеми лікування в процесі лікування поліпшується. Існує необхідність у створенні ефективних методів і композицій для одержання високоспецифічних і високоефективних антитіл, передумовою для створення яких є можливість застосування антитіл в пероральній лікарській формі. Переважно такі антитіла повинні розпізнавати специфічні епітопи на різних антигенах, таких як амілоїдний білок. Таким чином, необхідна розробка ефективних композицій і методів, спрямованих на боротьбу з ускладненнями, асоційованими із хворобами й порушеннями, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Зокрема, існує необхідність у розробці спеціалізованих і високоефективних антитіл, які дозволяють протидіяти фізіологічним проявам захворювання, 4 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таким як утворення бляшок, асоційоване з агрегацією волокон амілоїду або амілоїдоподібного пептиду. Було встановлено, що антитіла до амілоїдів, які виробляються при інокуляції Aβ1-42, змішаним з повним або неповним ад'ювантом Фрейнда, мають здатність знижувати амілоїдну навантаження в трансгенних мишей, на яких змодельована людська хвороба Альцгеймера (Schenk і ін., 1999). Внутрішньоочеревинна інокуляція тетрапальмітоїлованого Aβ1-16, реконструйованого в ліпосомах, трансгенним мишам лінії NORBA приводила до одержання високих титрів антитіл до амілоїдів, які мали також здатність солюбілізувати амілоїдні волокна й бляшки in vitro і in vivo (Nicolau і ін., 2002). Уперше гіпотеза про можливий механізм, за допомогою якого відбувається розчинення амілоїдних бляшок і волокон, була запропонована Bard зі співавторами, 2000, які ґрунтувалися на власних результатах про те, що антитіла опсонізують бляшки, які потім руйнуються макрофагами мікроглії. De Mattos зі співавторами, 2001 встановили, що МАт до центрального домену β-амілоїду мало здатність зв'язуватися й повністю руйнувати амілоїд у плазмі. Вони довели, що присутність вказаних МАт у кровотоці зсувало рівновагу Aβ між головним мозком і плазмою у сторону периферичного кліренсу й катаболізму замість нагромадження в головному мозку. У даному винаході запропоновані нові способи й композиції, яка містять високоспецифічні й високоефективні антитіла, які мають здатність специфічно розпізнавати й зв'язуватися зі специфічними епітопами, характерними для широкої різноманітності β-амілоїдних антигенів. Згідно із даним винаходом антитіла особливо переважно застосовувати для лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але не обмежуючись ними. Крім того, у даному винаході запропоновані нові способи й композиції, призначені для збереження або підвищення когнітивної здатності до запам'ятовування в ссавця, що страждає від асоційованого з амілоїдом захворювання або стану, які полягають у тому, що тварині насамперед ссавцеві, більш переважно людині, що має потребу в такому лікуванні, вводять у терапевтично ефективній кількості моноклональне антитіло, запропоноване у винаході. Короткий опис креслень і послідовностей На кресленнях показано: на фіг. 1- пептиди, виведені з послідовність Aβ 1-15, 1-16 і 1-16(Δ14), 22-35 і 29-40; на фіг. 2 - дані про зв'язування моноклонального антитіла mACI-01-Ab7 С2 з видами амілоїдів, отримані за допомогою Вестерн-блотингу й дот-блотингу; на фіг. 3 - дані про зв'язування моноклонального антитіла mACI-01-Ab7 С2 з амілоїдними волокнами, отримані за допомогою просвітчастого електронного мікроскопа; на фіг. 4 – результати паралельного експерименту (експерименту за типом "голова-доголови"), що включає флуоресцентний аналіз із використанням Th-T (тіофлавін-Т) і ЯМР13 спектроскопію твердого тіла міченого за допомогою U -C Tyr10 і Val12-пептиду β-амілоїду 1-42. SEQ ID NO: 1: Антигенний пептид Aβ1-15, SEQ ID NO: 2: Антигенний пептид Aβ1-16, SEQ ID NO: 3: Антигенний пептид Aβ1-16(Δ14), SEQ ID NO: 4: Антигенний пептид Aβ22-35, SEQ ID NO: 5: Антигенний пептид Aβ29-40, SEQ ID NO: 6: Антигенний пептид Aβ1-17, SEQ ID NO: 7: Амінокислотна послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга мишачого C2, SEQ ID NO: 8: Амінокислотна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга мишачого 5 UA 102368 C2 C2, SEQ ID NO: 9: Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга мишачого C2, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SEQ ID NO: 10: Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга мишачого C2, включаючи сигнальні послідовності, SEQ ID NO: 11: Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга мишачого C2, SEQ ID NO: 12: Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга мишачого C2, включаючи сигнальні послідовності, SEQ ID NO: 13-20: Амінокислотні послідовності варіантів епітопної ділянки Aβ- пептиду, SEQ ID NO: 21: Амінокислотна послідовність легкого ланцюга мишачого C2, SEQ ID NO: 22: Амінокислотна послідовність важкого ланцюга мишачого C2. Даний винахід стосується застосування презентації антигену, що приведе до підвищеної доступності й стабілізації переважної конформації антигену й зрештою до утворення антитіл з унікальними властивостями. Одним з варіантів здійснення винаходу є антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, або більш переважно моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, вироблене у відповідь на обробку надмолекулярною антигенною конструкцією, що містить антигенний пептид, який відповідає амінокислотній послідовності β-амілоїдного пептиду, насамперед β-амілоїдного пептиду Aβ1-15, Aβ1-16 і Aβ1-16(Δ14), модифікованого за допомогою гідрофобного фрагмента, такого, наприклад, як пальмітинова кислота, або гідрофільного фрагмента, такого, наприклад, як поліетиленгліколь (ПЕГ), або комбінації обох вказаних агентів, де гідрофобний і гідрофільний фрагмент відповідно зв'язують за допомогою ковалетного зв'язку з кожним кінцем антигенного пептиду принаймні через одну, насамперед одну або дві амінокислоти, такі, наприклад, як лізин, глутамінова кислота й цистеїн або будь-яка інша прийнятна амінокислота або аналог амінокислоти, що може служити як з'єднуючий елемент для зшивання гідрофобного й гідрофільного фрагмента з пептидним фрагментом. Коли як гідрофільний фрагмент застосовують ПЕГ, то вільні кінці ПЕГ ковалентно зв'язують із фосфатидилетаноламіном або будь-якою іншою сполукою, що може функціонувати як "заякірювальний" елемент, призначений для вбудовування антигенної конструкції в бішар ліпосоми. Другим варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що розпізнає нативну конформацію амілоїду, у результаті воно специфічно зв'язується з амілоїдними олігомерами й волокнами, але не зв'язується з лінеаризованими видами амілоїдів. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, запропоноване в даному винаході й описане вище, де антитіло або його фрагмент зв'язується з -6 мономером Aβ, при цьому афінність до зв'язування становить від принаймні приблизно 1×10 -8 -6 до принаймні приблизно 1×10 , насамперед від принаймні приблизно 1×10 до принаймні -7 -7 приблизно 1×10 , більш переважно від принаймні приблизно 1×10 до принаймні приблизно -8 -7 -7 1×10 , ще більш переважно від принаймні приблизно 1×10 до принаймні приблизно 4×10 , але переважно не має ніякої помітної перехресної реактивності із амілоїдним білком-попередником (APP). Ще одним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, запропоноване в даному винаході й описане вище, де антитіло або його фрагмент зв'язується з волокном, фібрилою або філаментом Aβ, при цьому афінність до зв'язування становить від -7 -9 принаймні приблизно 1×10 до принаймні приблизно 1×10 , насамперед від принаймні -7 -8 приблизно 1×10 до принаймні приблизно 1×10 , більш переважно від принаймні приблизно -8 -9 -8 1×10 до принаймні приблизно 1×10 , ще більш переважно від принаймні приблизно 1×10 до -8 принаймні приблизно 5×10 , але переважно не має ніякої помітної перехресної реактивності із амілоїдним білком-попередником (APP). Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, запропоноване в даному винаході й описане вище, афінність до зв'язування якого з волокном, фібрилою або філаментом Aβ принаймні в 5 разів, насамперед принаймні в 10 разів, більш переважно принаймні в 15 разів вище, ніж афінність до зв'язування з мономером Aβ. Антитіла, запропоновані у винаході, мають здатність інгібувати in vitro і in vivo агрегацію 6 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амілоїдогенних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерних Аβ1-42-пептидів, що приводить до утворення високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів. Конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації, насамперед при спільній інкубації з амілоїдними мономерними пептидами, насамперед β-амілоїдними мономерними пептидами, такими, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерними Aβ1-42-пептидами, інгібує агрегацію Aβ-мономерів, що приводить до утворення високомолекулярних полімерних фібрил. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації, насамперед при спільній інкубації при співвідношенні молярних концентрацій аж до 1:100, більш переважно при співвідношенні молярних концентрацій від 1:30 до 1:100, але особливо переважно при співвідношенні молярних концентрацій 1:100, з амілоїдними мономерними пептидами, насамперед з β-амілоїдними мономерними пептидами, такими, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерними Aβ1-42-пептидами, інгібує агрегацію Aβ-мономерів з утворенням високомолекулярних полімерних фібрил. Зокрема, рівні інгібування становлять принаймні 50 %, насамперед принаймні 65 %, більш переважно принаймні 75 %, ще більш переважно принаймні 80 %, але найбільш переважно принаймні 85-90 % або більше в порівнянні з варіантом, у якому відповідні амілоїдні мономерні пептиди інкубували в буфері (контроль). Зокрема, спільну інкубацію антитіла, запропонованого у винаході, з амілоїдними мономерними пептидами здійснюють протягом періоду часу, що становить від 24 до 60 год., насамперед від 30 до 50 год., більш переважно протягом 48 год. при температурі від 28 до 40 °C, насамперед від 32 до 38 °C, більш переважно при 37 °C. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації протягом 48 год. при 37 °С при співвідношенні молярних концентрацій 1:100 з амілоїдними мономерними пептидами, насамперед з β-амілоїдним мономерним пептидом, таким, наприклад, як мономерний Aβ-пептид 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерним Aβ1-42-пептидом, має здатність інгібувати агрегацію амілоїдних мономерів, насамперед агрегацію мономерних β-амілоїдних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерний Aβ1-42-пептид, який приводить до утворення високомолекулярних полімерних фібрил або філаментів, принаймні на 85 %, насамперед принаймні на 89 % і найбільш переважно принаймні на 95 % у порівнянні з варіантом, у якому відповідні амілоїдні мономерні пептиди інкубували в буфері (контроль). Конкретним варіантам здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що має високу специфічність у відношенні мономерних Aβ 1-42-пептидів, але практично не має або має лише незначну перехресну реактивність на мономерні пептиди Aβ 1-38, Aβ1-39, Aβ1-40 та/або Aβ1-41, насамперед антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де чутливість антитіла до амілоїдного Aβ1-42-пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38, Aβ1-39, Aβ1-40, Aβ1-41 аж до 100 разів, переважно від 50 до 100 разів, більш переважно від 80 до 100 разів, але найбільш переважно в 100 разів, і чутливість антитіла до амілоїдного Aβ1-42пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38 аж до раз 1000 разів, переважно від 500 до 1000 разів, більш переважно від 800 до 1000 разів, але особливо переважно в 1000, і в результаті має здатність інгібувати in vitro і in vivo агрегацію амілоїдогенних мономерних пептидів, але насамперед амілоїдного Aβ1-42-пептиду. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що має високу чутливість до зв'язування з амілоїдним Aβ 1-42пептидом і має здатність виявляти волокна Aβ1-42 аж до концентрації, що становить принаймні 0,001 мкг, але насамперед у концентрації, що становить від 0,5 і 0,001 мкг, більш переважно від 0,1 до 0,001 мкг, але найбільш переважно в концентрації 0,001 мкг. Одним з найбільш переважних конкретних варіантів здійснення винаходу є антитіло, 7 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має здатність виявляти волокна Aβ 1-42 аж до мінімальної концентрації, що становить 0,001 мкг, волокна Aβ1-40 аж до мінімальної концентрації, що становить 0,1 мкг, а волокна Aβ1-38 аж до мінімальної концентрації волокон, що становить 1 мкг. Зв'язування антитіл, запропонованих у винаході й описаних вище, з амілоїдогенними мономерними пептидами, але насамперед з амілоїдною формою (1-42), приводить до інгібування агрегації мономерних амілоїдогенних пептидів з утворенням високомолекулярних фібрил або філаментів. Внаслідок інгібування агрегації амілоїдогенних мономерних пептидів антитіла, запропоновані в даному винаході, мають здатність попереджати або сповільнювати утворення амілоїдних бляшок, насамперед амілоїдної форми (1-42), яка, як відомо, стає нерозчинною в результаті зміни вторинної конформації і являє собою основну частину амілоїдних бляшок у головному мозку хворих тварин або людей. Здатність антитіл, запропонованих у винаході, інгібувати агрегацію можна визначати будьяким прийнятним методом, відомим у даній галузі, насамперед ультрацентрифугуванням у градієнті густини з наступним аналізом продукту седиментації з використанням ДСН-ПААГ на попередньо створеному градієнті та/або за допомогою флуоресцентного аналізу з використанням тіофлавіну T (Th-T). Даний винахід також стосується антитіл, які при спільній інкубації з раніше сформованим високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерних Аβ1-42-пептидів, мають здатність порушувати агрегацію (руйнувати агрегати) високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації при співвідношенні молярних концентрацій аж до 1:100, більш переважно при співвідношенні молярних концентрацій від 1:30 до 1:100, але особливо переважно при співвідношенні молярних концентрацій 1:100, з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерних Аβ1-42-пептидів, має здатність порушувати агрегацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних фібрил або філаментів принаймні на 35 %, насамперед принаймні на 40 %, більш переважно принаймні на 50 %, її більш переважно принаймні на 60 %, але особливо переважно принаймні на 70 % або більше. Зокрема, спільну інкубацію антитіла, запропонованого у винаході, з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами здійснюють протягом періоду часу, що становить від 12 до 36 год., насамперед від 18 до 30 год., більш переважно протягом 24 год. при температурі від 28 до 40 °C, насамперед від 32 до 38 °C, більш переважно при 37 °C. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації протягом 24 год. при 37 °С при співвідношенні молярних концентрацій 1:100 з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, має здатність порушувати агрегацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів принаймні на 35 %, насамперед принаймні на 40 %, більш переважно принаймні на 50 %, ще більш переважно принаймні на 60 %, але особливо переважно принаймні на 70 % або більше в порівнянні з варіантом, у якому відповідні раніше сформовані амілоїдні полімерні фібрили або філаменти інкубували з контрольним наповнювачем (тільки амілоїд) (контроль). Здатність антитіл, запропонованих у винаході, порушувати агрегацію можна визначати будьякими прийнятними методами, відомими в даній галузі, насамперед ультрацентрифугуванням у градієнті густини з наступним аналізом седементації з використанням ДСН-ПААГ на попередньо створеному градієнті та/або за допомогою флуоресцентного аналізу з використанням тіофлавіну T (Th-T). Даний винахід також стосується антитіл або їх функціональних фрагментів, які мають 8 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 чутливість до конформації. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерних Аβ142-пептидів, має здатність індукувати перехід β-складчастої конформації в конформацію у вигляді α-спіралі та/або довільної спіралі, але насамперед у конформацію у вигляді довільної спіралі, ще більш переважно в конформацію у вигляді довільної спіралі в конкретній ділянці молекули, насамперед в районі Val12 Aβ-білка, що приводить до підвищення частки конформації у вигляді довільної спіралі за рахунок β-складчатої конформації й підвищує солюбілізацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів. Зокрема, відбувається зниження частки β-складчатої конформації принаймні на 30 %, насамперед принаймні на 35 % і більш переважно принаймні на 40 % і більше в порівнянні з відповідними раніше сформованими амілоїдними полімерними фібрилами або філаментами, які інкубували в буфері (контроль). Зокрема антитіло, запропоноване у винаході, спільно інкубують з амілоїдними раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами протягом періоду часів, що становить від 12 до 36 год., насамперед від 18 до 30 год., більш переважно протягом 24 год. при температурі від 28 до 40 °C, насамперед від 32 до 38 °C, більш переважно при 37 °C. Зокрема, даний винахід стосується антитіла, насамперед моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації протягом 24 год. при 37 °С при співвідношенні молярних концентрацій 1:100 з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβпептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ 1-42-пептиди, має здатність індукувати перехід β-складчастої конформації в конформацію у вигляді α-спіралі та/або довільної спіралі, але насамперед у конформацію у вигляді довільної спіралі, ще більш переважно в конформацію у вигляді довільної спіралі в конкретній ділянці молекули, насамперед в районі Val12 Aβ-білка, що приводить до підвищення частки конформації у вигляді довільної спіралі відносно β-складчатої конформації, при цьому частка останньої знижується принаймні на 30 %, насамперед принаймні на 35 % і більш переважно принаймні на 40 % і більше в порівнянні з відповідними раніше сформованими амілоїдними полімерними фібрилами або філаментами, які інкубували в буфері (контроль). Здатність антитіла індукувати конформаційний перехід можна визначати будь-яким 13 прийнятним методом, відомим у даній галузі, насамперед за допомогою С-ЯМР-спектроскопії твердого тіла, але переважно шляхом визначення інтегральних інтенсивностей, обумовлених конформаціями Va112 Cβ в Aβ-пептиді, насамперед в Aβ-пептидах 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 143, але особливо переважно в мономерному Aβ1-42-пептиді. Внаслідок порушення амілоїдогенних полімерних фібрил або філаментів антитіла, запропоновані в даному винаході, мають здатність попереджати або сповільнювати утворення амілоїдних бляшок, що приводить до полегшення симптомів, асоційованих із захворюванням, і сповільнювати або припиняти його розвиток. Таким чином, наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, описані вище, де антитіло має здатність знижувати загальну кількість Aβ у головному мозку тварини, насамперед ссавця, але переважно людини, що страждає від захворювання або стану, що приводить до підвищеної концентрації Aβ у головному мозку. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, описані вище, де антитіло має здатність руйнувати бляшки, знижуючи тим самим завантаження бляшками (тобто відносну площу поверхні, зайняту бляшками) головного мозку тварини, насамперед ссавця, але переважно людини, що страждає від захворювання або стану, що приводить до підвищеного завантаження бляшками головного мозку. Антитіло, запропоноване у винаході, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, описані вище, знижує завантаження бляшками головного мозку принаймні на 20 %, насамперед принаймні на 25 %, більш переважно принаймні на 30 %, ще більш переважно 9 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більш ніж на 30 %. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, описані вище, де антитіло має здатність солюбілізувати бляшки, знижуючи тим самим кількість бляшок у головному мозку тварини, насамперед ссавця, але переважно людини, що страждає від захворювання або стану, що приводить до підвищеного завантаження бляшками головного мозку. Антитіло, запропоноване у винаході, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, знижує кількість бляшок у головному мозку принаймні на 10 %, насамперед принаймні на 15 %, більш переважно принаймні на 20 %. Слід розуміти, що антитіло, запропоноване у винаході, може мати одну, дві або більшу кількість описаних вище специфічних властивостей у різних комбінаціях. Наприклад, одним з варіантів здійснення даного винаходу є антитіла, але насамперед моноклональні антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, причому антитіла є біфункціональними в тому плані, що вони мають як здатність інгібувати агрегацію, так і здатність руйнувати агрегати, як описано вище, насамперед у сполученні з високим рівнем чутливості до конформації. Ще одним варіантом винаходу є біфункціональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, але насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації з амілоїдними мономерними пептидами, насамперед β-амілоїдними мономерними пептидами, такими, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, інгібує агрегацію мономерів Aβ, що приводить до утворення високомолекулярних полімерних фібрил або філаментів, а також при спільній інкубації з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерні Аβ1-42-пептиди, має здатність порушувати агрегацію раніше сформованих полімерних фібрил або філаментів. В конкретному варіанті здійснення винаходу спільну інкубацію біфункціонального антитіла, запропонованого у винаході, але насамперед біфункціонального моноклонального антитіла, запропонованого у винаході, з амілоїдними мономерними пептидами й раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами відповідно здійснюють при співвідношенні молярних концентрацій аж до 1:100, насамперед при співвідношенні від 1:30 до 1:100 і більш переважно при співвідношенні 1:100. Зокрема, спільну інкубацію антитіла, запропонованого у винаході, з амілоїдними мономерними пептидами здійснюють протягом періоду часу, що становить від 24 до 60 год., насамперед від 30 до 50 год., більш переважно протягом 48 год. при температурі від 28 до 40 °C, насамперед від 32 до 38 °C, більш переважно при 37 °C, де спільну інкубацію з амілоїдом раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів здійснюють протягом періоду часу, що становить від 12 до 36 год., насамперед від 18 до 30 год., більш переважно протягом 24 год. при температурі від 28 до 40 °C, насамперед від 32 до 38 °C, більш переважно при 37 °C. Згідно із ще одним конкретним варіантом здійснення винаходу біфункціональне антитіло, запропоноване у винаході, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, має здатність порушувати агрегацію раніше сформованих полімерних фібрил або філаментів принаймні на 10 %, насамперед принаймні на 25 %, більш переважно принаймні на 35 %, ще більш переважно принаймні на 50 %, але найбільш переважно принаймні на 60-70 % або більше. Згідно із ще одним конкретним варіантом здійснення винаходу біфункціональне антитіло, запропоноване у винаході, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, інгібує агрегацію амілоїдних мономерних пептидів, насамперед βамілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 142 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, принаймні на 50 %, насамперед принаймні на 65 %, більш переважно принаймні на 75 %, ще більш переважно принаймні на 80 %, але особливо переважно принаймні на 85-90 % або більше в порівнянні з варіантом, у якому відповідні амілоїдні мономерні пептиди інкубують у буфері (контроль). Зокрема даний винахід стосується антитіла, насамперед біфункціонального антитіла, але 10 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно моноклонального антитіла, насамперед біфункціонального моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло опосередковує інгібування полімеризації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβпептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, та/або індукує солюбілізацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, за допомогою специфічного й безпосереднього зв'язування антитіла з фібрилами Aβ, що приводить до переходу вторинної конформації. Даний винахід стосується антитіла, насамперед біфункціонального антитіла, але переважно моноклонального антитіла, насамперед біфункціонального моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло безпосередньо й специфічно зв'язується з β-амілоїдними волокнами, такими, наприклад, як волокна, які містять мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно з волокнами мономерних Aβ1-42-пептидів, та/або індукує солюбілізацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 143, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, шляхом спрямованого й специфічного зв'язування з епітопом в епітопній ділянці β-амілоїдного білка, насамперед епітопної ділянки Aβполіпептиду, обмеженої амінокислотними залишками ак n-акm, де n означає ціле число від 2 до 16, насамперед від 5 до 16, більш переважно від 8 до 16, ще більш переважно від 10 до 16, а m означає ціле число від 3 до 25, зокрема від 3 до 23, зокрема від 3 до 20, зокрема від 3 до 17, зокрема від 6 до 17, більш переважно від 9 до 17, ще більш переважно від 11 до 17, де n і m не можуть мати ідентичні значення й n завжди повинне мати значення більш низьке, ніж значення m, при цьому відмінність між n і m повинна становити ≥2. У конкретному варіанті здійснення винахід, n означає ціле число від 13 до 15, але насамперед 14, а m означає ціле число від 22 до 24, але насамперед 23. Зв'язування антитіла, запропонованого у винаході, може індукувати конформаційний перехід у вказаного білка, насамперед перехід β-складчатої конформації в конформацію у вигляді αспіралі та/або довільної спіралі, але насамперед у конформацію у вигляді довільної спіралі, ще більш переважно в конформацію у вигляді довільної спіралі в конкретній ділянці в молекулі, насамперед в районі Val12 Aβ-білка. Ще одним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має принаймні одну із вказаних вище властивостей, вибраних із групи, яка включає інгібування агрегації, порушення агрегації, індукцію конформаційного переходу, розпізнавання й безпосереднє зв'язування з епітопом, насамперед з конформаційним переривчастим епітопом в 14-23-ділянці, насамперед в 14-20-ділянці, попереджаючи або сповільнюючи формування амілоїдних бляшок, знижуючи загальну кількість розчинного Aβ у головному мозку, знижуючи завантаження бляшками головного мозку, знижуючи кількість бляшок у головному мозку, зберігаючи або підвищуючи когнітивну здатність до запам'ятовування, але насамперед комбінацією двох або більшої кількості вказаних властивостей. Ще одним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має принаймні 2, насамперед принаймні 3, більш переважно принаймні 4, ще більш переважно принаймні 5, 6, 7 або 8, але особливо переважно всі вищевказаними властивості. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але переважно моноклональне антитіло, особливо переважно біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має високу специфічність у відношенні мономерних Aβ 142-пептидів, але практично не має або має лише незначну перехресну реактивність на мономерні пептиди Aβ1-38, Aβ1-39, Aβ1-40 та/або Aβ1-41, насамперед антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де чутливість антитіла до амілоїдного Aβ 1-42-пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38, Aβ1-39, Aβ1-40, Aβ1-41 аж до 100 разів, переважно від 50 до 100 разів, більш переважно від 80 до 100 разів, але найбільш переважно в 100 разів, і чутливість антитіла до амілоїдного Aβ1-42-пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38 аж до 11 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1000 разів, переважно від 500 до 1000 разів, більш переважно від 800 до 1000 разів, але особливо переважно в 1000 разів, і в результаті має здатність інгібувати in vitro і in vivo агрегацію амілоїдогенних мономерних пептидів, але насамперед амілоїдного Aβ1-42-пептиду. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що має високу афінність до амілоїдного Aβ 1-42пептиду й має здатність виявляти волокна Aβ1-42 у концентрації, знижену принаймні аж до 0,001 мкг, але насамперед у концентрації, що становить від 0,5 і 0,001 мкг, більш переважно від 0,1 до 0,001 мкг, але найбільш переважно в концентрації 0,001 мкг. Одним з найбільш переважних конкретних варіантів здійснення винаходу є антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має здатність виявляти волокна Aβ1-42 у концентрації, зниженій аж до мінімальної концентрації, що становить 0,001 мкг, а фібрили Aβ1-40 у концентрації, зниженій аж до мінімальної концентрації, що становить 0,1 мкг, а фібрили Aβ1-38 у концентрації, зниженій аж до мінімальної концентрації фібрил, що становить 1 мкг. Ще одним об'єктом винаходу є антитіло або його фрагмент, яке(ий) розпізнає й зв'язується принаймні з одним конкретним сайтом зв'язування, насамперед принаймні із двома індивідуальними сайтами зв'язування на β-амілоїдному білку. Конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло розпізнає й зв'язується принаймні з одним індивідуальним сайтом зв'язування, насамперед принаймні із двома індивідуальними сайтами зв'язування на β-амілоїдному білку, де принаймні один або принаймні два індивідуальні сайти зв'язування містять принаймні один амінокислотний залишок і принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки відповідно, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, при цьому в конкретному варіанті здійснення винаходу принаймні один залишок, що утворює перший індивідуальний сайт зв'язування, являє собою Leu, а принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки, що утворюють другий індивідуальний сайт зв'язування, являють собою -Phe-Phe-, які знаходяться у наступній коровій послідовності: - Xaa1-Xaa2-Xaa3-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7-, де Xaa1 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає His, Asn, Gln, Lys і Arg; Xaa2 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Asn і Gln; Xaa3 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Lys, His, Asn, Gln і Arg; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp; Xaa7 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu та Asp. Зокрема, винахід стосується антитіла або його фрагменту, яке(ий) розпізнає й зв'язується принаймні з одним індивідуальним сайтом зв'язування, насамперед принаймні із двома індивідуальними сайтами зв'язування на β-амілоїдному білку, де принаймні один або принаймні два індивідуальні сайти зв'язування містять принаймні один амінокислотний залишок і принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки відповідно, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, при цьому в конкретному варіанті здійснення винаходу принаймні один залишок, що утворює перший індивідуальний сайт зв'язування, являє собою Leu, а принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки, що утворюють другий індивідуальний сайт зв'язування, являють собою -Phe-Phe-, які знаходяться у наступній коровій послідовності: - Xaa1-Xaa2-Xaa3-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7-, де Xaa1 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає His, Asn, Gln, Lys і Arg; Xaa2 Asn і Gln; Xaa3 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Lys, His, Asn, Gln і Arg; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, 12 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 норлейцин Met, Phe і Ile; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp, Xaa7 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло або його фрагмент, у яких Xaa1 означає His або Arg, але насамперед His; Xaa2 означає Gln або Asn, але насамперед Gln; Xaa3 означає Lys або Arg, але насамперед Lys; Xaa4 означає Val або Leu, але насамперед Val; Xaa5 означає Ala або Val, але насамперед Ala; Xaa6 означає Glu або Asp, але насамперед Glu; і Xaa7 означає Asp або Glu, але насамперед Asp. Наступним об'єктом винаходу є антитіло або його фрагмент, яке(ий) розпізнає й зв'язується принаймні з одним індивідуальним сайтом зв'язування, насамперед принаймні із двома індивідуальними сайтами зв'язування, більш переважно принаймні із трьома індивідуальними сайтами зв'язування на β-амілоїдному білку, де принаймні кожний один або принаймні два або принаймні три індивідуальні сайти зв'язування містять принаймні один амінокислотний залишок і принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки відповідно, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла. Зокрема, антитіло або його фрагмент, запропоноване(ий) у винаході, зв'язується принаймні із двома індивідуальними сайтами зв'язування на β-амілоїдному білку, де принаймні кожний із двох індивідуальних сайтів зв'язування містить принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, де принаймні два індивідуальні сайти зв'язування локалізовані в безпосередній близькості один від одного на антигені, відділяючись один від одного принаймні одним амінокислотним залишком, що не бере участь у зв'язуванні антитіла, або бере участь в істотно меншому ступені в порівнянні із двома послідовно розташованими амінокислотними залишками, формуючи тим самим конформаційний переривчастий епітоп. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло або його фрагмент, яке(ий) розпізнає й зв'язується принаймні з одним індивідуальним сайтом зв'язування, насамперед принаймні із двома індивідуальними сайтами зв'язування, більш переважно принаймні із трьома індивідуальними сайтами зв'язування на β-амілоїдному білку, де індивідуальні сайти зв'язування містить принаймні один і принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки відповідно, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, де принаймні одна й принаймні дві послідовно розташовані амінокислоти, які відділені одна від одної принаймні одним амінокислотним залишком, що не бере участь у зв'язуванні антитіла або бере участь в істотно меншому ступені в порівнянні з амінокислотними залишками, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, являють собою -His- і -Lys-Leu- відповідно, що знаходяться у наступній коровій послідовності: - His-Xaa2-Lys-Leu-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8 –, де Xaa2 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Asn і Gln; Xaa3 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає AIa1 Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa7 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu та Asp; Xaa8 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp, і де амінокислотні залишки Xaa2, Xaa3, Xaa6, Xaa7, Xaa8 не беруть участь у зв'язуванні антитіла або беруть участь в істотно меншому ступені в порівнянні із сайтом зв'язування -His- і Lys-Leu-. Наступним об'єктом винаходу є антитіло або його фрагмент, яке(ий) розпізнає й зв'язується принаймні з одним індивідуальним сайтом зв'язування, насамперед принаймні із двома індивідуальними сайтами зв'язування, більш переважно принаймні із трьома індивідуальними сайтами зв'язування на β-амілоїдному білку, де індивідуальні сайти зв'язування містить принаймні один і принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки відповідно, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, де принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки, що утворюють перший сайт зв'язування, являють собою 13 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Phe-Phe-, а принаймні один амінокислотний залишок являє собою -His-, які знаходяться у наступній коровій послідовності: Xaa1-His-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Phe-Phe-Xaa7-Xaa8-Xaa9 -, де Xaa1 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає His, Asn, Gln, Lys і Arg; Xaa3 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Asn і Gln; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає His, Asn, Gln, Lys і Arg; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu і Ile; Xaa7 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu і Ile; Xaa8 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu та Asp, Xaa9 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp, і де амінокислотні залишки Xaa1, Xaa3, Xaa6, Xaa7, Xaa8 і Xaa9 не беруть участь у зв'язуванні антитіла або беруть участь в істотно меншому ступені в порівнянні із сайтом зв'язування His і Phe-Phe-. У конкретному варіанті здійснення винаходу перші із принаймні двох послідовно розташованих амінокислотних залишків, які головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, являють собою -Lys- і - Leu-, а другі із принаймні двох послідовно розташованих залишків являють собою -Phe-Phe-, які знаходяться у наступній коровій послідовності: - Xaa1-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7 –, де Xaa1 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає His, Asn, Gln Lys і Arg; Xaa2 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Asn і Gln; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp; Xaa7 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp, і де амінокислотні залишки Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7 не беруть участь у зв'язуванні антитіла або беруть участь в істотно меншому ступені в порівнянні із сайтом зв'язування -Lys-Leu і -PhePhe-. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло або його фрагмент, у якому Xaa1 означає His або Arg, але насамперед His; Xaa2 означає Gln або Asn, але насамперед Gln; Xaa4 означає Val або Leu, але насамперед Val; Xaa5 означає Ala або Val, але насамперед Ala; Xaa6 означає Glu або Asp, але насамперед Glu; і Xaa7 означає Asp або Glu, але насамперед Asp. У наступному варіанті здійснення винаходу антитіло або його фрагмент, запропоноване(ий) у винаході, зв'язується принаймні із трьома індивідуальними сайтами зв'язування на βамілоїдному білку, де принаймні три індивідуальні сайти зв'язування містять принаймні один амінокислотний залишок і принаймні два послідовно розташовані амінокислотні залишки, причому ці залишки головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, де принаймні три індивідуальні сайти зв'язування локалізовані в безпосередній близькості один до одного на антигені, відділяючись один від одного принаймні одним амінокислотним залишком, що не бере участь у зв'язуванні антитіла, або бере участь в істотно меншому ступені в порівнянні з одним амінокислотним залишком і принаймні двома послідовно розташованими амінокислотними залишками відповідно, формуючи тим самим конформаційний переривчастий епітоп. У конкретному варіанті здійснення винаходу перші з принаймні двох послідовно розташованих амінокислотних залишків, головним чином відповідальних за зв'язування антитіла, являють собою -Lys-Leu-, а другі із принаймні двох послідовно розташованих амінокислотних залишків являють собою -Phe-Phe-, а третій принаймні один амінокислотний залишок являє собою -His-, які знаходяться у наступній коровій послідовності: -His-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Xaa7 –, де Xaa2 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Asn і Gln; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp; 14 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Xaa7 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp, і де амінокислотні залишки Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7 не беруть участь у зв'язуванні антитіла або беруть участь в істотно меншомуступені в порівнянні із сайтом зв'язування -His-, Lys-Leu і -Phe-Phe-. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло або його фрагмент, у якому Xaa2 означає Gln або Asn, але насамперед Gln; Xaa4 означає Val або Leu, але насамперед Val; Xaa5 означає Ala або Val, але насамперед Ala; Xaa6 означає Glu або Asp, але насамперед Glu; і Xaa7 означає Glu або Asp, але насамперед Asp. В конкретному варіанті здійснення винахід перші із принаймні двох послідовно розташованих амінокислотних залишків, головним чином відповідальних за зв'язування антитіла, являють собою -Lys-Leu-, а другі із принаймні двох послідовно розташованих амінокислотних залишків являють собою -Phe-Phe-, а третій принаймні один амінокислотний залишок являє собою -Asp-, які знаходяться у наступній коровій послідовності: - Xaa1-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Asp –, де Xaa1 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає His, Asn, Gln Lys і Arg; Xaa2 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Asn і Gln; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp, і де амінокислотні залишки Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7 не беруть участь у зв'язуванні антитіла або беруть участь в істотно меншому ступені в порівнянні із сайтом зв'язування -Asp-, -Lys-Leu і -Phe-Phe-. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло або його фрагмент, у якому Xaa1 означає His або Arg, але насамперед His; Xaa2 означає Gln або Asn, але насамперед Gln; Xaa4 означає Val або Leu, але насамперед Val; Xaa5 означає Ala або Val, але насамперед Ala; і Xaa6 означає Glu або Asp, але насамперед Glu. В наступному варіанті здійснення винаходу антитіло або його фрагмент, запропоноване(ий) у винаході, зв'язується принаймні із чотирма індивідуальними сайтами зв'язування на βамілоїдному білку, де чотири індивідуальні сайти зв'язування містять один амінокислотний залишок і два послідовно розташовані амінокислотні залишки відповідно, причому ці залишки головним чином відповідальні за зв'язування антитіла, де чотири індивідуальні сайти зв'язування локалізовані в безпосередній близькості один до одного на антигені, відділяючись один від одного принаймні одним амінокислотним залишком, що не бере участь у зв'язуванні антитіла, або бере участь в істотно меншому ступені в порівнянні з одним амінокислотним залишком і двома послідовно розташованими амінокислотними залишками чотирьох індивідуальних сайтів зв'язування, формуючи тим самим конформаційний переривчастий епітоп. Зокрема, перші із двох послідовно розташованих амінокислотних залишків, головним чином відповідальних за зв'язування антитіла, являють собою -Lys-Leu-, а другі із принаймні двох послідовно розташованих амінокислотних залишків являють собою -Phe-Phe-, перший з індивідуальних амінокислотних залишків являє собою -His-, а другий з індивідуальних амінокислотних залишків являє собою -Asp-, які знаходяться у наступній коровій послідовності: - His-Xaa2-Lys-Leu-Xaa4-Phe-Phe-Xaa5-Xaa6-Asp –, де Xaa2 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Asn і Gln; Xaa4 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe і Ile; Xaa5 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Ala, Val, Leu, Ser і Ile; Xaa6 означає амінокислотний залишок, вибраний із групи, яка включає Glu і Asp, і де амінокислотні залишки Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7 не беруть участь у зв'язуванні антитіла або беруть участь в істотно меншому ступені в порівнянні із сайтом зв'язування -His-, -Asp-, Lys-Leu і -Phe-Phe-. У конкретному варіанті здійснення винаходу сайти розпізнавання й зв'язування, як вони визначені вище, формують конформаційний переривчастий епітоп, локалізований в ділянці βамілоїдного білка між амінокислотними залишками 12-24, насамперед між залишками 14-23, 15 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 більш конкретно між амінокислотними залишками 14 і 20, при цьому три індивідуальних сайти розпізнавання й зв'язування, які містять 1 і 2 амінокислотних залишки відповідно, локалізовані в положенні 16, 17 і в положенні 19 і 20, і в положенні 14 відповідно, при цьому вказані залишки головним чином відповідальні за зв'язування β-амілоїдного білка й при цьому три різні сайти розпізнавання й зв'язування відділені одним амінокислотним залишком, локалізованим у положенні 15 і 18 відповідно, ці амінокислоти не беруть участь у зв'язуванні антигену або беруть участь в істотно меншому ступені. У конкретному варіанті здійснення винаходу послідовно розташовані амінокислотні залишки, насамперед --Lys-Leu- в положенні 16 та 17 і -Phe-Phe- у положенні 19 і 20, які головним чином відповідальні за зв'язування β-амілоїдного білка, знаходяться у наступній коровій ділянці: ValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaGluAsp12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу послідовно розташовані амінокислотні залишки, насамперед - Lys- у положенні 16, -Leu- у положенні 17 і -Phe-Phe- у положенні 19 і 20 і -His- у положенні 14, які головним чином відповідальні за зв'язування β-амілоїдного білка, знаходяться у наступній коровій ділянці: ValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaGluAsp12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, запропоноване у винаході, виробляється проти фрагмента антигену, що не містить вказаний індивідуальний сайт зв'язування. Вказаний зсув в епітопній ділянці можна принаймні частково викликати застосуванням надмолекулярної антигенної конструкції, що містить антигенний пептид, який відповідає амінокислотній послідовності β-амілоїдного пептиду, насамперед β-амілоїдного пептид Aβ1-16, модифікованого за допомогою гідрофільного фрагмента, такого наприклад, як поліетиленгліколь (ПЕГ), де гідрофільний фрагмент ковалентно зв'язаний з кожним кінцем антигенного пептиду принаймні через одну, насамперед через одну або дві амінокислоти, такі, наприклад, як лізин, глутамінова кислота й цистеїн, або будь-яку іншу прийнятну амінокислоту або аналог амінокислоти, які можуть служити зв'язувальним елементом для сполучення гідрофільного фрагмента з описаним нижче пептидним фрагментом, у процесі імунізації. Коли ПЕГ застосовують як гідрофільний фрагмент, то вільні кінці ПЕГ ковалентно зв'язують із фосфатидилетаноламіном або будь-якою іншою сполукою, що може функціонувати як "заякірювальний" елемент, наприклад, для вбудовування антигенної конструкції в бішар ліпосоми, як представлено в даному описі. Для зсуву епітопної ділянки як компонент протоколу імунізації можна застосовувати ліпід А. Конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, що містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (LCVR), послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 7. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є варіабельна ділянка легкого ланцюга (LCVR), послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 7. Ще одним конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (HCVR), послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 8. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є варіабельна ділянка важкого ланцюга (HCVR), послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 8. Одним з варіантів здійснення винаходу є антитіло, що містить як варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 8, так і варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 7. Під обсяг винаходу підпадає антитіло, що містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (LCVR) або варіабельну ділянку важкого ланцюга (HCVR) або обидві вказані ділянки, варіабельну ділянку легкого ланцюга (LCVR) і варіабельну ділянку важкого ланцюга (HCVR), гомологічну до кожного з пептидів, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 7 і 8 відповідно. Зокрема, винахід стосується антитіла або його фрагменту, запропонованого в даному винаході й описаного вище, у якому варіабельна ділянка легкого ланцюга (LCVR) має амінокислотну послідовність, що на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % ідентична до послідовності, представленої в SEQ ID NO: 7. Винахід також стосується антитіла або його фрагменту, запропонованого в даному винаході й описаного вище, у якому варіабельна ділянка важкого ланцюга (НCVR) має амінокислотну послідовність, що на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % ідентична до послідовності, представленої в SEQ ID NO: 8. Винахід також стосується антитіла або його фрагменту, запропонованого в даному винаході 16 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 й описаного вище, у якому й варіабельна ділянка легкого ланцюга (LCVR) і варіабельна ділянка важкого ланцюга (НCVR) разом мають амінокислотні послідовності, які на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % ідентичні послідовностям, представленим в SEQ ID NO: 7 і 8. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є варіабельна ділянка легкого ланцюга (LCVR), амінокислотна послідовність якої на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % ідентична до послідовності, представленої в SEQ ID NO: 7. Ще одним конкретним варіантом здійснення винаходу є варіабельна ділянка важкого ланцюга (НCVR), амінокислотна послідовність якої на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % ідентична до послідовності, представленої в SEQ ID NO: 8 Наступним варіантом здійснення винаходу є полінуклеотид, що містить нуклеотидну послідовність, яка кодує антитіло, запропоноване у винаході й описане вище. Зокрема, винахід стосується полінуклеотиду, що містить нуклеотидну послідовність, яка кодує антитіло, запропоноване у винаході, що містить а) принаймні нуклеотидну послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга, що представлена в SEQ ID NO: 9, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну до послідовностей, вказаних у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Наступним варіантом здійснення винаходу є полінуклеотид, що містить нуклеотидну послідовність, яка кодує антитіло, запропоноване у винаході, що містить а) принаймні нуклеотидну послідовність легкого ланцюга, що представлена в SEQ ID NO: 10, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну до послідовностей, вказаних у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Наступним варіантом здійснення винаходу є полінуклеотид, що містить нуклеотидну послідовність, яка кодує антитіло, запропоноване у винаході, що містить а) принаймні нуклеотидну послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга, що представлена в SEQ ID NO: 11, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну до послідовностей, вказаних у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Ще одним варіантом здійснення винаходу є полінуклеотид, що містить нуклеотидну послідовність, яка кодує антитіло, запропоноване у винаході, що містить а) принаймні нуклеотидну послідовність важкого ланцюга, що представлена в SEQ ID NO: 12, або комплементарну послідовність, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну вказаним у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. 17 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід також стосується полінуклеотиду, що містить а) нуклеотидну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 9, що кодує варіабельну ділянку легкого ланцюга, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну до послідовностей, вказаних у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Винахід також стосується полінуклеотиду, що містить а) нуклеотидну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 10, що кодує легкий ланцюг, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну до послідовностей, вказаних у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Винахід також стосується полінуклеотиду, що містить а) нуклеотидну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 11, що кодує варіабельну ділянку важкого ланцюга, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну до послідовностей, вказаних у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Винахід також стосується полінуклеотиду, що містить а) нуклеотидну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 12, що кодує важкий ланцюг, б) нуклеотидну послідовність, яка відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовність, комплементарну до послідовностей, вказаних у підпунктах (а) і (б), або г) фрагмент нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Наступним варіантом здійснення винаходу є будь-яка нуклеотидна послідовність, що гібридизується з а) нуклеотидною послідовністю, запропонованою у винаході й представленою в SEQ ID NO: 9, 10, 11 і 12 відповідно, б) нуклеотидною послідовністю, що відрізняється від нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (a), послідовністю кодонів, зв'язаною з виродженістю генетичного коду, в) послідовністю, комплементарної послідовностям, вказаним у підпунктах (а) і (б), або г) фрагментом нуклеотидної послідовності, вказаної в підпункті (а), (б) або (в), який містить ділянку, яка складається із суміжних нуклеотидів, вибрану із групи, яка складається принаймні з 20 суміжних нуклеотидів, принаймні з 25 суміжних нуклеотидів, принаймні з 30 суміжних нуклеотидів, принаймні з 35 суміжних нуклеотидів, принаймні з 40 суміжних нуклеотидів, принаймні з 45 суміжних нуклеотидів і принаймні з 50 суміжних нуклеотидів. Зокрема, винахід стосується будь-якої нуклеотидної послідовності, яка гібридизується в загальноприйнятих умовах гібридизації, насамперед у строгих умовах гібридизації, з нуклеотидною послідовністю, запропонованою у винаході й представленою в SEQ ID NO: 9, 10, 11 і 12 відповідно, зокрема з її комплементарним ланцюгом. Наступним варіантом здійснення винаходу є будь-яка нуклеотидна послідовність, що гібридизується з нуклеотидною послідовністю, запропонованою в даному винаході й 18 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представленою в SEQ ID NO: 9, 10, 11 і 12 відповідно, насамперед з її комплементарним ланцюгом, у загальноприйнятих умовах гібридизації, наприклад, із застосуванням як розчин 5×SSPE, 1 % ДСН, 1×розчинуДенхардта та/або при температурі гібридизації від 35 до 70 °C, переважно 65 °C. Після гібридизації відмивання переважно здійснюють спочатку з використанням 2×SSC, 1 % ДСН, а потім 0,2×SSC при температурі від 35 до 70 °C, переважно 65 °C (опис складу SSPE, SSC і розчину Денхардта див. в Sambrook і ін., loc. cit. (у згаданому місці)). Зокрема, винахід стосується будь-якої нуклеотидної послідовності, яка гібридизується з нуклеотидною послідовністю, запропонованою в даному винаході й представленою в SEQ ID NO: 9, 10, 11 і 12 відповідно, насамперед з її комплементарним ланцюгом, у строгих умовах гібридизації, описаних, наприклад, в Sambrook і ін., вище, більш переважно в строгих умовах гібридизації, при яких гібридизацію й відмивання здійснюють при 65 °C, як описано вище. Конкретним варіантом здійснення даного винаходу є антитіло, переважно біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має характерні властивості антитіла, яке продукується лінією клітин гібридом, вибраної із групи FP 12H3, FP 12H3-C2 і FP 12H3-G2, які депоновані 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно, під реєстраційними номерами DSM ACC2752, DSM ACC 2750 і DSM ACC2751 відповідно. Більш конкретно винахід стосується антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми FP 12H3, депонованою 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно, під реєстраційним номером DSM ACC2752. Більш конкретно винахід стосується моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми FP 12H3-С2, депонованою 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно, під реєстраційним номером DSM ACC2750. Більш конкретно винахід стосується моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми FP 12H3-G2, депонованою 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно, під реєстраційним номером DSM ACC2751. Іншим конкретним варіантом здійснення даного винаходу є антитіло, переважно біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має характерні властивості антитіла, яке продукується лінією клітин гібридоми ET 7E3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2755. Більш переважно винахід стосується моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми ET 7E3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2755. Іншим конкретним варіантом здійснення даного винаходу є антитіло, переважно біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має характерні властивості антитіла, яке продукується лінією клітин гібридоми EJ 7H3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2756. Більш переважно винахід стосується моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми EJ 7H3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2756. Наступним об'єктом даний винахід є способи й композиції, яка містять антитіло, запропоноване у винаході й описане вище, які призначені для попередження та/або терапевтичного лікування та/або полегшення впливів захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром 19 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язаназ ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, наприклад, шляхом пасивної імунізації людини або тварини антитілом, запропонованим у винахід і описаним вище. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб застосування моноклонального антитіла та/або його функціонального фрагмента, запропонованого у винаході, композицій антитіла, запропонованого у винаході й описаного вище, для діагностики й терапевтичного лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Зокрема, об'єктом даного винаходу є спосіб застосування моноклонального антитіла та/або його функціонального фрагмента, запропонованого у винаході, і композицій, які містять антитіло, насамперед біспецифічне антитіло або антитіло, яке має подвійну ефективність, але насамперед біспецифічне моноклональне антитіло або моноклональне антитіло, яке має подвійну ефективність, запропоноване у винаході й описане вище, для зниження й попередження неврологічних захворювань, включаючи (але не обмежуючись нею) хвороба Альцгеймера. Композиції, запропоновані в даному винаході, містять антитіло, насамперед біспецифічне антитіло або антитіло, яке має подвійну ефективність, запропоноване у винаході й описане вище, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, насамперед у терапевтично ефективній кількості, або більш переважно моноклональне антитіло, насамперед біспецифічне моноклональне антитіло або моноклональне антитіло, яке має подвійну ефективність, запропоноване у винаході й описане вище, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, насамперед у терапевтично ефективній кількості, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Зокрема, композиція, запропонована в даному винаході, містить антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має здатність інгібувати агрегацію амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерних Аβ142-пептидів, що приводить до утворення високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Наступним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації при співвідношенні молярних концентрацій аж до 1:100, більш переважно при співвідношенні молярних концентрацій від 1:30 до 1:100, але особливо переважно при співвідношенні молярних концентрацій 1:100, з амілоїдними мономерними пептидами, насамперед з β-амілоїдними мономерними пептидами, такими, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, інгібує агрегацію Aβ-мономерів, яка приводить до утворення високомолекулярних полімерних фібрил або філаментів. Зокрема, рівень інгібування становить принаймні 50 %, насамперед принаймні 65 %, більш переважно принаймні 75 %, ще більш переважно принаймні 80 %, але найбільш переважно принаймні 85-90 % або більше в порівнянні з варіантом, у якому відповідні амілоїдні мономерні пептиди інкубують у буфері 20 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (контроль) і необов'язково в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем та/або ексципієнтом. Зокрема, спільну інкубацію антитіла, запропонованого у винаході, з амілоїдними мономерними пептидами здійснюють протягом 48 год. при температурі 37 °C. Здатність антитіл, запропонованих у винаході, інгібувати агрегацію можна визначати ультрацентрифугуванням у градієнті густини з наступним аналізом продуктів седиментації з використанням ДСН-ПААГ на попередньо створеному градієнті та/або за допомогою флуоресцентного аналізу з використанням тіофлавіну T (Th-T). Даний винахід стосується також композиції, яка містить антитіло, що може порушувати агрегацію високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Внаслідок порушення амілоїдогенних полімерних фібрил або філаментів антитіла, запропоновані в даному винаході, мають здатність попереджати або сповільнювати утворення амілоїдних бляшок, що приводить до полегшення симптомів, асоційованих із захворюванням, і сповільненню або припиненню його розвиток. Наступним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації при співвідношенні молярних концентрацій від 1:30 до 1:100, переважно при співвідношенні молярних концентрацій 1:100, з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерні Аβ1-42-пептиди, насамперед при спільній інкубації протягом 24 год. при температурі 37 °C, має здатність порушувати агрегацію високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів принаймні на 35 %, насамперед принаймні на 40 %, більш переважно принаймні на 50 %, її більш переважно принаймні на 60 %, але особливо переважно принаймні на 70 % або більше, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Здатність антитіл, запропонованих у винаході, порушувати агрегацію можна визначати ультрацентрифугуванням у градієнті густини з наступним аналізом продуктів седиментації з використанням ДСН-ПААГ на попередньо створеному градієнті та/або за допомогою флуоресцентного аналізу з використанням тіофлавіну T (Th-T). Даний винахід стосується також композиції, яка містить антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має конформаційну чутливість, насамперед в ефективній кількості, більш переважно в терапевтично ефективній кількості. Наступним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерні Аβ1-42-пептиди, насамперед при спільній інкубації протягом 24 год. при температурі 37 °C, має здатність індукувати перехід β-складчатої конформації в конформацію у вигляді α-спіралі та/або довільної спіралі, але насамперед у конформацію у вигляді довільної спіралі, ще більш переважно в конформацію у вигляді довільної спіралі в конкретній ділянці молекули, насамперед в районі Val12 Aβ-білка, що приводить до підвищення частки конформації у вигляді довільної спіралі за рахунок β-складчатої конформації й підвищує солюбілізацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Зокрема, відбувається зниження частки β-складчатої конформаціїпринаймні на 30 %, насамперед принаймні на 35 % і більш переважно принаймні на 40 % і більше в порівнянні з відповідними раніше сформованими амілоїдними полімерними фібрилами або філаментами, які інкубують у буфері (контроль). Здатність антитіла індукувати конформаційний перехід у вторинній структурі визначають за 13 допомогою С-ЯМР-спектроскопії твердого тіла, але переважно шляхом визначення інтегральної інтенсивності конформацій Va112 Cβ в Aβ-пептиді, насамперед в Aβ1-42-пептиді. Даний винахід стосується також композиції, яка містить антитіло, насамперед 21 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, насамперед у терапевтично ефективній кількості, де антитіло являє собою біфункціональне антитіло, яке має як здатність інгібувати агрегацію, так і здатність порушувати агрегацію, як вказано вище, переважно в сполученні з високою конформаційною чутливістю, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Наступним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить біфункціональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло при спільній інкубації з амілоїдними мономерними пептидами, зокрема, β-амілоїдними мономерними пептидами, такими, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерні Аβ 1-42-пептиди, інгібує агрегацію Aβ-мономерів, що приводить до утворення високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, і, крім того, при спільній інкубації з раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, утвореними в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але особливо переважно мономерні Аβ1-42-пептиди, має здатність порушувати агрегацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. В конкретному варіанті здійснення винаходу спільну інкубацію біфункціонального антитіла, запропонованого у винаході, але насамперед біфункціонального моноклонального антитіла, запропонованого у винаході, з амілоїдними мономерними пептидами й раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами відповідно здійснюють при співвідношенні молярних концентрацій аж до 1:100, переважно при співвідношенні від 1:30 до 1:100 і більш переважно при співвідношенні 1:100. В іншому варіанті здійснення винаходу спільну інкубацію з амілоїдними мономерними пептидами й раніше сформованими високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами відповідно, здійснюють протягом 48 год. і 24 год. відповідно при температурі 37 °C. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить біфункціональне антитіло, запропоноване у винаході, але насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, що має здатність порушувати агрегацію раніше сформованих полімерних фібрил або філаментів принаймні на 10 %, насамперед принаймні на 25 %, більш переважно принаймні на 35 %, ще більш переважно принаймні на 50 %, але найбільш переважно принаймні на 60-70 % або більше, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Іншим конкретним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить біфункціональне антитіло, запропоноване у винаході, але насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, що інгібує агрегацію амілоїдних мономерних пептидів, зокрема, βамілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 142 або 1-43, але особливо переважно мономерні Аβ1-42-пептиди, принаймні на 50 %, переважно принаймні на 65 %, більш переважно принаймні на 75 %, ще більш переважно принаймні на 80 %, але особливо переважно принаймні на 85-90 % або більше, у порівнянні з варіантом, коли відповідні мономери амілоїдних пептидів інкубують у буфері (контроль), і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Зокрема даний винахід стосується композиції, яка містить антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але переважно моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло опосередковує інгібування полімеризації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед βамілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 142 або 1-43, але переважно мономерні Aβ 1-42-пептиди, та/або індукує солюбілізацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 143, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, за допомогою специфічного й безпосереднього зв'язування антитіла з волокнами Aβ, що приводить до переходу вторинної конформації, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Даний винахід стосується також композиції, яка містить антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його 22 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 функціональні фрагменти, де антитіло безпосередньо й специфічно зв'язується з β-амілоїдними волокнами, такими, наприклад, як волокна, які містять мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 142 або 1-43, але переважно з волокнами мономерних Aβ1-42-пептидів, та/або індукує солюбілізацію раніше сформованих високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, які утворилися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42-пептиди, шляхом спрямованого й специфічного зв'язування з епітопною ділянкою β-амілоїдного білка, насамперед епітопною ділянкою Aβполіпептиду, обмеженої амінокислотними залишками ак n-акm, де n означає ціле число від 2 до 15, насамперед від 5 до 15, більш переважно від 8 до 15, ще більш переважно від 10 до 15, а m означає ціле число від 3 до 17, насамперед від 6 до 17, більш переважно від 9 до 17, ще більш переважно від 11 до 17, де n і m не можуть мати ідентичні значення й n завжди повинне мати значення більш низьке, ніж значення m, при цьому відмінність між n і m повинна становити ≥2, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Зв'язування антитіла, запропонованого у винаході, може індукувати конформаційний перехід вказаного білка, насамперед перехід β-складчатої конформації в конформацію у вигляді αспіралі та/або довільної спіралі, але насамперед у конформацію у вигляді довільної спіралі, ще більш переважно в конформацію у вигляді довільної спіралі в конкретній ділянці в молекулі, насамперед в районі Val12 Aβ-білка. Ще одним конкретним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має принаймні одну із вказаних вище властивостей, вибраних із групи, яка включає інгібування агрегації, порушення агрегації, індукцію конформаційного переходу, розпізнавання й безпосереднє зв'язування з епітопною 1416- та/або 14-23-ділянкою, але насамперед з епітопною 14-20-ділянкою, але насамперед комбінацією двох або більшої кількості вказаних властивостей, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але переважно моноклональне антитіло, особливо переважно біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що має високу специфічність у відношенні мономерних Aβ1-42-пептидів, але практично не має або має лише незначну перехресну реактивність на мономерні пептиди Aβ1-38, Aβ1-39, Aβ1-40 та/або Aβ1-41, насамперед антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де чутливість антитіла до амілоїдного Aβ1-42-пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38, Aβ1-39, Aβ1-40, Aβ1-41 аж до 100 разів, переважно від 50 до 100 разів, більш переважно від 80 до 100 разів, але найбільш переважно в 100 разів, і чутливість антитіла до амілоїдного Aβ1-42-пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38 аж до раз 1000 разів, переважно від 500 до 1000 разів, більш переважно від 800 до 1000 разів, але особливо переважно в 1000, і в результаті має здатність інгібувати in vitro і in vivo агрегацію амілоїдогенних мономерних пептидів, але насамперед амілоїдного Aβ1-42-пептиду, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Наступним конкретним варіантом здійснення винаходу є композиція, що містить антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що має високу чутливість до зв'язування з амілоїдним Aβ1-42-пептидом і має здатність виявляти волокна Aβ1-42 у концентрації, зниженій принаймні аж до 0,001 мкг, але насамперед у концентрації, що становить від 0,5 до 0,001 мкг, більш переважно від 0,1 до 0,001 мкг, але найбільш переважно в концентрації 0,001 мкг, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Одним з найбільш переважних конкретних варіантів здійснення винаходу є композиція, що містить антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, насамперед біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має здатність виявляти волокна Aβ1-42 аж до мінімальної концентрації, що становить 0,001 мкг, а волокна Aβ1-40 аж до мінімальної концентрації, що становить 0,1 мкг, а волокна Aβ1-38 аж до мінімальної концентрації волокон, що становить 1 мкг, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. 23 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Конкретним варіантом здійснення даного винаходу є композиція, що містить моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має характерні властивості антитіла, яке продукується лінією клітин гібридом, вибраної із групи, яка включає FP 12H3, FP 12H3-C2 і FP 12H3-G2, які депоновані 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно під реєстраційними номерами DSM ACC2752, DSM ACC 2750 і DSM ACC2751 відповідно, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Більш конкретно винахід стосується композиції, яка містить моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми FP 12H3, депонованою 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно під реєстраційним номером DSM ACC2752, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Більш конкретно винахід стосується композиції, яка містить моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми FP 12H3-С2, депонованою 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно під реєстраційним номером DSM ACC2750, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Винахід також стосується композиції, яка містить моноклональне антитіло, включаючи будьяке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми FP 12H3-G2, депонованою 01 грудня 2005 р. і 09 грудня 2005 р. відповідно під реєстраційним номером DSM ACC2751, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Іншим конкретним варіантом здійснення даного винаходу є композиція, що містить моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має характерні властивості антитіла, яке продукується лінією клітин гібридоми ET 7E3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2755, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Винахід також стосується композиції, яка містить моноклональне антитіло, включаючи будьяке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми ET 7E3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2755. Іншим конкретним варіантом здійснення даного винаходу є композиція, що містить моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має характерні властивості антитіла, яке продукується лінією клітин гібридоми EJ 7H3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2756, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Винахід також стосується композиції, яка містить моноклональне антитіло, включаючи будьяке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що продукується лінією клітин гібридоми EJ 7H3, депонованою 08 грудня 2005 р. під реєстраційним номером DSM ACC2756, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та/або ексципієнт. Антитіло, насамперед моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, включаючи будьяке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, можна вводити в сполученні з іншими біологічно активними субстанціями й процедурами, призначеними для лікування захворювань. Інші біологічно активні субстанції можуть бути компонентами тієї ж композиції, яка вже містить антитіло, запропоноване у винаході, у формі суміші, при цьому антитіло й іншу біологічно активну субстанцію змішують у фармацевтично прийнятному розчиннику та/або носії або з ним, або вони можуть бути присутні окремо у вигляді компонента інших композицій, які можуть надходити в продаж окремо або разом у формі набору, що складається з компонентів. Антитіло, насамперед моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, включаючи будьяке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, можна вводити в сполученні з іншою(ними) біологічно активною(ими) субстанцією або субстанціями по черзі або послідовно. Наприклад, моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, включаючи будьяке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, і першу додаткову біологічно активну субстанцію можна вводити одночасно або послідовно, вводячи субстанцію після або до введення антитіла. Якщо вибрано прийнятну схему, при якій у сполученні принаймні з одним антитілом, запропонованим у винаході, вводять більше однієї додаткової 24 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 субстанції, яка має біологічну активність, то сполуки або субстанції можна частково вводити одночасно, частково послідовно в різних комбінаціях. Іншим об'єктом даного винаходу є суміші антитіл, що містять принаймні одне антитіло, запропоноване в даному винаході, і необов'язково одну або декілька додаткових біологічно активних субстанцій, а також способи застосування індивідуальних антитіл або сумішей, які включають композиції, яка містять антитіла або суміші антитіл, для попередження та/або терапевтичного лікування та/або полегшення впливів захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Суміші, запропоновані у винаході, можуть містити крім антитіла, запропонованого у винаході, біологічно активну субстанцію, таку, наприклад, як відомі сполуки, застосовувані для медикаментозного лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібним білком, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з амілоїдом або амілоїдоподібним білком, таким як Aβ-білок, що бере участь у патогенезі хвороби Альцгеймера. У наступному варіанті здійснення винаходу інша біологічно активна субстанція або сполука може являти собою також терапевтичний агент, який можна застосовувати для лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, який викликається амілоїдом β, або їх можна застосовувати для медикаментозного лікування інших неврологічних порушень. Інша біологічно активна субстанція або сполука може мати біологічну дію, яка опосередковується таким же або подібним механізмом, що й антитіло, запропоноване у винаході, або мати неспоріднений механізм дії або сполучення споріднених та/або неспоріднених механізмів дії. Як правило, інша біологічно активна сполука може являти собою енхансери нейтронної трансмісії, психотерапевтичні лікарські засоби, інгібітори ацетилхолінестерази, блокатори кальцієвих каналів, біогенні аміни, транквілізатори на основі бензодіазепінів, підсилювачі синтезу, нагромадження або вивільнення ацетилхоліну, агоністи постсинаптичного рецептора ацетилхоліну, інгібітори моноаміноксидази-A або -B, антагоністи рецептора N-метил-Dаспартатглутамату (NMDA), нестероїдні протизапальні лікарські засоби, антиоксиданти й антагоністи серотонергічного рецептора. Зокрема, суміш, запропонована у винаході, може містити принаймні одну іншу біологічно активну сполуку, вибрану із групи, яка включає сполуки проти окисного стресу, антиапоптозні сполуки, хелати металів, інгібітори репарації ДНК, такі як пірензепін і метаболіти, 3-аміно-1пропансульфонову кислоту (3APS), 1,3-пропандисульфонат (1,3PDS), активатори секретаз, інгібітори β- і γ-секретаз, tau-білки, нейромедіатор, руйнівники β-складчатої конформації, протизапальні молекули або інгібітори холінестерази (ChEI), такі як такрин, ривастигмін, донепезил та/або галантамін, і інші лікарські засоби й харчові добавки, у сполученні з антитілом, запропонованим у винаході, і необов'язково фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем та/або ексципієнтом. Згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу суміші, запропоновані у винаході, можуть містити ніацин або мемантин у сполученні з антитілом, запропонованим у даному винаході, і необов'язково фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем та/або ексципієнтом. Ще одним варіантом здійснення винаходу є суміші, які містять "атипічні антипсихотичні засоби", такі, наприклад, як клозапін, зипрасидон, рисперидон, арипіпразол або оланзапін, призначені для лікування позитивних або негативних психотичних симптомів, включаючи галюцинації, марення, порушення мислення (які проявляються у вираженій непослідовності дій, психічному розладі, розладі асоціативного мислення) і ексцентричну або неорганізовану поведінку, а також ангедонію, знижену емоційну реакцію, апатію й відмову від суспільства, у 25 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполученні з антитілом, запропонованим у винаході, необов'язково фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем та/або ексципієнтом. У конкретних варіантах здійснення винаходу композиції й суміші, запропоновані у винаході й описані вище, містять антитіло, запропоноване у винаході, і біологічно активну субстанцію відповідно в терапевтично або профілактично ефективній кількості. Інші сполуки, які можна застосовувати в сумішах у сполученні з антитілом, запропонованим у даному винаході, описані, наприклад, в WO 2004/058258 (див. насамперед стор. 16 і 17), включаючи мішені терапевтичних лікарських засобів (сс. 36-39), алкансульфонові кислоти й алкансірчану кислоту (сс. 39-51), інгібітори холінестерази (сс. 51-56), антагоністи NMDAрецептора (сс. 56-58), естрогени (сс. 58-59), нестероїдні протизапальні лікарські засоби (сс. 6061), антиоксиданти (сс. 61-62), агоністи рецепторів, актовані пероксисомальними проліфераторами (PPAR) (сс. 63-67), агенти, що знижують рівень холестерину (сс. 68-75); інгібітори амілоїду (сс. 75-77), інгібітори утворення амілоїду (сс. 77-78), хелатори металів (сс. 7879), антипсихотичні засоби й антидепресанти (сс. 80-82), харчові добавки (сс. 83-89) і сполуки, що підвищують доступність біологічно активних субстанцій у головному мозку (див. стор. 89-93) і проліки (сс. 93 і 94); вказаний документ включений у даний опис як посилання. Крім того, винахід стосується способу одержання антитіла, насамперед способу одержання моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, запропоновані у винаході, який полягає в тому, що одержують антитіла, але насамперед моноклональні антитіла, до надмолекулярної антигенної конструкції, що містить антигенний пептид, який відповідає амінокислотній послідовності β-амілоїдного пептиду, насамперед β-амілоїдного пептиду Aβ1-15, Aβ1-16 і Aβ1-16(Δ14), модифікованого за допомогою гідрофобних фрагментів, таких, наприклад, як пальмітинова кислота, або гідрофільного фрагмента, такого, наприклад, як поліетиленгліколь (ПЕГ), або комбінацією їх обох, де гідрофобний і гідрофільний фрагмент відповідно зв'язують за допомогою ковалентного зв'язку з кожним кінцем принаймні через одну, насамперед одну або дві амінокислоти, такі, наприклад, як лізин або будь-яка інша прийнятна амінокислота або аналог амінокислоти, які можуть служити як з'єднуючий елемент або лінкерна молекула для зшивання гідрофобного й гідрофільного фрагмента з пептидним фрагментом, такі, наприклад, як глутамінова кислота або цистеїн. Винахід також стосується застосування моноклонального антитіла та/або його функціонального фрагмента, запропонованого у винаході й описаного вище, та/або фармацевтичної композиції, або суміші, що містить антитіло, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або полегшення впливу захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Наступним варіантом здійснення даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції з використанням антитіла, запропонованого у винаході та/або його функціонального фрагмента, але насамперед моноклонального антитіла та/або його функціонального фрагмента або функціонально еквівалентного антитіла, призначеної для лікування впливів захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як 26 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, який полягає в тому, що готують препарат антитіла, запропонованого у винаході, у вигляді фармацевтично прийнятної форми. Антитіла та/або їх функціональні фрагменти, але насамперед моноклональні антитіла та/або їх функціональні фрагменти або функціонально еквівалентне антитіло й композиції й суміші, що містять антитіло, запропоноване в даному винаході, можна застосовувати для приготування лікарського засобу, призначеного для попередження, лікування або полегшення впливів захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Наступним варіантом здійснення винахід є спосіб зниження завантаження бляшками головного мозку тварини, насамперед ссавця, але переважно людини, що страждає від захворювання або стану, що приводить до підвищеного завантаження бляшками головного мозку, який полягає в тому, що вводять тварині, насамперед ссавцеві, але переважно людині, який потребує такого лікування, у терапевтично ефективній кількості антитіло та/або його функціональний фрагмент, але насамперед моноклональне антитіло та/або його функціональний фрагмент або функціонально еквівалентне антитіло, запропоноване у винаході й описане вище, або композицію або суміш, що містить антитіло. Зокрема, завантаження бляшками головного мозку знижують принаймні на 20 %, насамперед принаймні на 25 %, більш переважно принаймні на 30 %, ще більш переважно більш ніж на 30 %. Ще одним варіантом здійснення винахід є спосіб зниження кількості бляшок у головному мозку тварини, насамперед ссавця, але переважно людини, що страждає від захворювання або стану, що приводить до підвищеного завантаження бляшками головного мозку, який полягає в тому, що вводять тварині, насамперед ссавцеві, але переважно людині, який потребує такого лікування, у терапевтично ефективній кількості антитіло та/або його функціональний фрагмент, але насамперед моноклональне антитіло та/або його функціональний фрагмент або функціонально еквівалентне антитіло, запропоноване у винаході й описане вище, або композицію або суміш, що містить антитіло. Зокрема, кількість бляшок у головному мозку знижують принаймні на 10 %, насамперед принаймні на 15 %, більш переважно більш ніж на 15 %. Ще одним варіантом здійснення винахід є спосіб зниження загальної кількості розчинного Aβ у головному мозку тварини, насамперед ссавця, але особливо переважно людини, що страждає від захворювання або стану, що приводить до підвищення концентрацій розчинного Aβ у головному мозку, який полягає в тому, що тварині, насамперед ссавцеві, але більш переважно людині, що має потребу в такому лікуванні, вводять у терапевтично ефективній кількості антитіло та/або його функціональний фрагмент, але насамперед моноклональне антитіло та/або його функціональний фрагмент або функціонально еквівалентне антитіло, запропоноване у винаході й описане вище, або композицію або суміш, що містить антитіло. Об'єктом даного винаходу є спосіб попередження, лікування або полегшення впливів захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що 27 UA 102368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, шляхом введення антитіла, але насамперед моноклонального антитіла або композиції або суміші, що містить антитіло, запропоноване у винаході, тварині або людині, ураженій вказаним порушенням, який полягає в тому, що тварині, насамперед ссавцеві, але особливо переважно людині, що має потребу в такому лікуванні, вводять у терапевтично ефективній кількості антитіло та/або його функціональний фрагмент, але насамперед моноклональне антитіло та/або його функціональний фрагмент або функціонально еквівалентне антитіло, запропоноване у винаході й описане вище, або композицію або суміш, що містить антитіло. Конкретним варіантом здійснення винаходу є спосіб збереження або підвищення когнітивної здатності до запам'ятовування у тварини, насамперед ссавця або людини, що страждає від порушення пам'яті, який полягає в тому, що тварині, насамперед ссавцеві або людині, що має потребу в такому лікуванні, вводять у терапевтично ефективній кількості антитіло, але насамперед моноклональне антитіло, запропоноване у винаході, або композицію або суміш, що містить антитіло, запропоноване у винаході й описане вище. Наступним варіантом здійснення даного винаходу є спосіб приготування фармацевтичної композиції з використанням антитіла, запропонованого у винаході, та/або його функціонального фрагмента, але насамперед моноклонального антитіла та/або його функціонального фрагмента або функціонально еквівалентного антитіла, призначеної для попередження, лікування або полегшення впливів захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона, а також інші захворювання, які обумовлено або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), міозит, який викликається тільцями включення (IBM), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Конкретним варіантом здійснення винаходу є спосіб приготування фармацевтичної композиції з використанням антитіла, запропонованого у винаході, та/або його функціонального фрагмента, але насамперед моноклонального антитіла та/або його функціонального фрагмента або функціонально еквівалентного антитіла, що призначена для збереження або підвищення когнітивної здатності до запам'ятовування у тварини, насамперед ссавця або людини, що страждає від порушення пам'яті, шляхом введення тварині, насамперед ссавцеві або людині, антитіла, але насамперед моноклонального антитіла або композиції або суміші, що містить антитіло, запропоноване у винаході й описане вище. Ці й інші об'єкти, відмітні ознаки й переваги даного винаходу стануть очевидними після ознайомлення з наведеним нижче докладним описом варіантів здійснення винаходу й прикладеною формулою винаходу. Поняття "поліпептид", "пептид" і "білок" у контексті даного опису використовують взаємозамінно, і вони означають біологічну молекулу, що складається з амінокислот, зв'язаних пептидним зв'язком. У контексті даного опису згадування однини може означати "один або декілька" і, якщо не вказане інше, то воно включає множину. Поняття "виявлення (виявлення)" або виявлений (виявлений)" у контексті даного опису означає застосування відомих методик для виявлення біологічних молекул, таких як імунохімічні або гістологічні методи, і стосуються якісного або кількісного виявлення присутності або визначення концентрації досліджуваної біологічної молекули. Поняття "амілоїд β, Aβ або β-амілоїд" має значення, відоме в даній галузі, і стосується білків або пептидів амілоїду β, білка-попередникові амілоїду β (APP), а також їх модифікацій, фрагментів і будь-яким функціональним еквівалентам. Зокрема, під поняття "амілоїд β" у контексті даного опису підпадає будь-який фрагмент, отриманий протеолітичним розщепленням 28