Фармацевтична композиція для лікування верхнього відділу травного тракту

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтики та медицини і стосується шипучої таблетки, призначеної для приготування розчину для полоскання рота, що містить будесонід. Винахід також стосується застосування вказаної таблетки для виготовлення розчину для полоскання рота, призначеного для лікування запальних змін верхнього травного тракту. UA 100759 C2 (12) UA 100759 C2 UA 100759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, а саме: шипучої таблетки, для лікування верхнього відділу травного тракту, що містить в якості фармацевтичної діючої речовини будесонід або його фармацевтично прийнятну сіль або похідне. Лікарські препарати для перорального застосування, що містять будесонід, з контрольованим (регульованим) вивільненням діючої речовини у кишковому тракті, відомі з EP 0720473. Такі лікарські препарати вже досить давно використовуються для лікування захворювань травного тракту, таких, наприклад, як хвороба Крона (Bar-Meir, Gastroenterology, 1998, сс. 835840), і мають поліпшений профіль безпеки (Andus, Digestive Diseases and Sciences, 1 лютого 2003, сс. 373-378). Загальновідоме застосування глюкокортикоїдів, насамперед будесоніду, для лікування захворювань, пов'язаних із запальними процесами. До таких захворювань відносяться також захворювання порожнини рота, глотки й стравоходу. Діюча речовина будесонід успішно використовувалася, наприклад, при гомологічній хворобі (реакції "трансплантат проти хазяїна") (Elad та ін., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. and Radial Endod., 95, 2003, сс. 308-311). У WO 03/06629 описані таблетки для розсмоктування, які складаються з серцевини, що містить діючу речовину, і покриваючої її оболонки з водорозчинного полісахариду (геланової камеді). Діюча речовина присутня тільки у серцевині й не змішана з матеріалом оболонки. В якості можливих діючих речовин у зазначеній публікації згадуються глюкокортикоїди, такі, наприклад, як будесонід. Подібна таблетка придатна для букального (защічного) застосування. Для лікування запальних процесів у порожнині рота бажано мати у своєму розпорядженні лікарську форму, що у вигляді готової до застосування композиції відтворено вивільняла б діючу речовину у досить високій концентрації у місці запалення й проявляла б локальну дію. Відомо безпосереднє застосування діючої речовини для лікування гомологічної хвороби після подрібнювання капсул у ступці (Elad, 2003), що містять її, стійких до дії шлункового соку. Такому відомому з рівня техніки безпосередньому застосуванню діючої речовини властиві різні недоліки, такі, наприклад, як відсутність властиво готового до застосування, промислово лікарського препарату, що виготовляється, з відтвореним дозуванням діючої речовини. Ще один недолік, пов'язаний з подрібнюванням таблеток у ступці, складається у неможливості забезпечити рівномірно високу концентрацію діючої речовини у місці запалення. Крім цього існують спеціальні таблетки для букального застосування, призначення яких складається насамперед у тому, щоб забезпечувати трансбукальне надходження діючої речовини у системний кровотік. Змочування ж всієї порожнини рота розчиненою діючою речовиною для місцевого застосування неможливо. Висока нестабільність будесоніду у розчиненому вигляді виключає можливість готування лікарського препарату у вигляді розчину, що містить його. Такий розчин будесоніду не був би стабільним протягом тривалого періоду часу без точної установки його значення pH, а також без додавання консервантів та інших стабілізаторів. В основу даного винаходу було покладене завдання запропонувати орально застосовувану фармацевтичну композицію, що більше не мала б розглянутих вище недоліків. Відповідно до винаходу у ньому, таким чином, пропонується композиція, що забезпечує швидку, поліпшену розчинність будесоніду при готуванні з неї розчину для полоскання рота, забезпечує високу локальну концентрацію діючої речовини й, крім того, забезпечує можливість надійного її застосування протягом тривалого періоду часу при практично повній відсутності побічних дій. Крім цього запропонована у винаході шипуча таблетка має стійкість при зберіганні й проста у застосуванні. При створенні винаходу було встановлено, що спеціально приготовлений з шипучої таблетки розчин для полоскання рота особливо придатний для лікування. На відміну від таблетки подібний розчин для полоскання рота однаково придатний для застосування його у всій порожнині рота, а також у глотці й у стравоході, оскільки у розчиненому вигляді діюча речовина присутня у високій концентрації. Лікарська форма у вигляді шипучої таблетки має, крім того, значні переваги відносно довгострокової стабільності до моменту її застосування, а також відносно простоти й точності дозування діючої речовини. Крім цього лікарська форма у вигляді шипучої таблетки має істотні переваги з погляду її стабільності після розкриття впакування, що містить її. Запропонована у винаході шипуча таблетка для готування орально застосовуваного розчину для полоскання рота містить будесонід. Назва будесоніду за номенклатурою ІЮПАК звучить як 16,17-(бутиліден-біс-(окси))-11,21-дигідрокси-(11β,16α)-прегна-1,4-дієн-3,20-діон. У кращому варіанті вміст будесоніду в одній шипучій таблетці становить від 0,1 до 10 мг. В 1 UA 100759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 особливо кращому варіанті вміст будесоніду в одній шипучій таблетці становить від 1 до 5 мг, найбільше переважно приблизно 3 мг. Будесонід, що включається у склад шипучої таблетки, за своїми якістю й чистотою повинен задовольняти поставленим вимогам до фармацевтичної композиції. Переважно використовувати мікронізований будесонід. Розмір часток будесоніду має важливе значення для швидкості його розчинення й всмоктуваності. Переважно використовувати будесонід з таким розподілом його часток за розмірами, при якому щонайменше 90% часток мають діаметр менше 20 мкм, переважно менше 10 мкм. В одному з особливо кращих варіантів 100% часток мають діаметр менше 10 мкм, 95% часток мають діаметр менше 5 мкм і 80% часток мають діаметр менше 3 мкм. Діаметр часток визначають звичайними методами вимірювань. Для підвищення розчинності будесоніду у розчині для полоскання рота, що готується зі запропонованої у винаході шипучої таблетки, вона у кращому варіанті містить полівінілпіролідон у концентрації від 0,5 до 10 мас.%, особливо переважно від 1,0 до 3,0 мас.%, у кожному випадку у перерахуванні на загальну масу готової шипучої таблетки. Полівінілпіролідон (ПВП) являє собою продукт полімеризації вінілпіролідону. Полівінілпіролідон випускається й поставляється на ринок у вигляді цілого ряду його фракцій з різним розміром молекул, відповідно з різною довжиною макромолекулярних ланцюгів. Молекулярна маса полівінілпіролідону варіюється від 10000 до 350000. Переважно використовувати полівінілпіролідон з молекулярною масою приблизно від 15000 до 150000. Особлива властивість полівінілпіролідонів складається в їхній гарній розчинності у воді й у полярних органічних розчинниках, таких як спирти або гліцерин. У ще одному кращому варіанті запропонована у винаході шипуча таблетка містить далі інший солюбілізатор, відповідно емульгатор, а саме: докузат натрію (діоктилсульфосукцинат натрію) у концентрації від 0,1 до 5‰, переважно від 0,2 до 2,0‰, у перерахуванні на масу готової шипучої таблетки. У найбільше кращому варіанті запропонована у винаході шипуча таблетка одночасно містить полівінілпіролідон і докузат натрію. Запропонована у винаході шипуча таблетка для швидкого й ефективного її розчинення при контакті з водою містить газоутворюючу суміш із фармацевтично прийнятної кислоти у твердому вигляді й карбонат- і/або гідрокарбонатвмісної сполуки. В якості фармацевтично прийнятної кислоти у складі запропонованої у винаході шипучої таблетки використовують таку кислоту, що доступна у твердому вигляді, нешкідлива для здоров'я й не має неприємний смак. Переважно при цьому використовувати лимонну кислоту. Крім кислоти газоутворююча суміш містить також карбонат- і/або гідрокарбонатвмісну сполуку, яка при контакті з кислотою виділяє діоксид вуглецю, у результаті чого відбувається розчинення шипучої таблетки. У кращому варіанті мова при цьому йде про карбонат натрію або гідрокарбонат натрію. У ще одному кращому варіанті запропонована у винаході шипуча таблетка містить також засіб, що викликає у роті охолодний ефект. У кращому варіанті мова при цьому йде про бутанамід (N-2,3-триметил-2-ізопропілбутанамід). Подібний засіб переважно використовувати у кількості від 0,1 до 1,0 мас.%, особливо переважно від 0,3 до 0,8 мас.%, у перерахуванні на масу готової шипучої таблетки. Запропоновану у винаході шипучу таблетку переважно застосовувати як медикамент для готування орально застосовуваного розчину для полоскання рота, призначеного для лікування запальних змін верхнього відділу травного тракту. Для застосування шипучу таблетку розчиняють у певній кількості рідини, переважно води, необхідна для розчинення шипучої таблетки кількість якої становить від 5 до 20 мл, переважно від 5 до 15 мл, особливо переважно приблизно 10 мл. Під запальними змінами верхнього відділу травного тракту, для лікування яких використовується розчин, що готується шляхом розчинення шипучої таблетки, для полоскання рота, переважно маються на увазі запальні зміни верхнього відділу травного тракту в області порожнини рота й/або глотки. При звичайному застосуванні шляхом розчинення шипучої таблетки у воді готують розчин для полоскання рота й потім цим розчином протягом заданого проміжку часу, що може становити від 2 до 15 хв, переважно близько 10 хв, полощуть горло й рот. Після цього розчин не ковтають, а випльовують. У кращому варіанті запальні зміни верхнього відділу травного тракту являють собою неінфекційні запалення. Їхнє виникнення може бути обумовлено різними причинами, наприклад, променевою терапією, трансплантацією органів і/або хіміотерапією. У кращому варіанті під запальними змінами верхнього відділу травного тракту маються на увазі запалення слизової 2 UA 100759 C2 5 10 15 20 25 оболонки, аутоімунне захворювання порожнини рота, хвороба Крона у верхньому відділі травного тракту, а також еозинофільний езофагіт. На фіг. 1 показана діаграма, на якій між собою порівнюються кількості будесоніду, в яких він вивільнявся у воді з шипучих таблеток різних сполук. На цій діаграмі зазначена також кількість будесоніду, в якому він може вивільнятися з подрібнених у ступці й розчинених у воді стійких до дії шлункового соку капсул (СДШС-капсул). На фіг. 2 показані криві, що відбивають зміну у часі концентрації будесоніду у плазмі крові 7 пацієнтів із хронічною гомологічною хворобою у порожнині рота в активній фазі після проходження 3-х різних курсів лікування будесонідом, при цьому крива "R" відбиває зміну концентрації будесоніду у плазмі крові пацієнтів, що приймали перорально 10 мл водного розчину зі вмістом будесоніду 3 мг, крива "SD1" відбиває зміну концентрації будесоніду у плазмі крові пацієнтів, які по 10 хв полоскали рот 10 мл водного розчину зі вмістом будесоніду 3 мг, а крива "MD1" відбиває зміну концентрації будесоніду у плазмі крові пацієнтів, які протягом 7 днів тричі на день по 10 хв полоскали рот 10 мл водного розчину зі вмістом будесоніду 3 мг, що відповідає добовій дозі будесоніду, рівній 9 мг. Останній раз пацієнти полоскали рот ранком на 7-й день. Всі криві відбивають середні значення ± стандартні відхилення. У наведених нижче прикладах більше докладно розглянуті кращі варіанти здійснення даного винаходу. Приклад 1 При створенні винаходу зненацька було встановлено, що розчинність шипучих таблеток, що містять будесонід, явно підвищується при додаванні полівінілпіролідону (ПВП) і докузату натрію. Склад різних шипучих таблеток представлений нижче у таблиці 1. Шипучу таблетку з умовною позначкою G0397X414 досліджували більше детально, і за результатами наступних досліджень вона зарекомендувала себе як найбільше придатна. У наведеній нижче таблиці 1 наведені рецептури шипучих таблеток, що досліджувалися. Шипучі таблетки різних складів відрізняються між собою лише вмістом таких їхніх компонентів, як повідон K25 (полівінілпіролідон) і докузат натрію, кількість яких варіювали для підвищення розчинності будесоніду. Незначні розходження в окремих складах шипучих таблеток компенсували, варіюючи вміст маніту. 30 Таблиця 1 Склади шипучих таблеток Склад [мг] Будесонід Дигідроцитрат натрію Двозаміщений гідроцитрат натрію Гідрокарбонат натрію Повідон K25 (ПВП) Докузат натрію Аспартам Гранулят Повідон K25 (ПВП) Маніт Макрогол 6000 1 Бутанамід Стеарат магнію Кінцева суміш Шипуча таблетка (умовне позначення) Стадія 1: Гранулювання 3 3 3 67 67 67 3 67 3 67 3 67 15 15 15 15 45 1 131 45 4 1 135 45 4 1 135 8 5 0,9 0,1 145 4 5 0,9 0,1 145 3 4 5 0,9 0,1 148 15 15 45 45 45 2 2 0,05 0,05 1 1 1 133,05 133 131,05 Стадія 2: Кінцева суміш 5,95 6 7,95 5 5 5 0,9 0,9 0,9 0,1 0,1 0,1 145 145 145 G0397X414 G0397X415 G0397X416 G0397X417 G0397X418 G0397X419 1 Примітка: хімічна назва: N-2,3-триметил-2-ізопропілбутанамід. 3 UA 100759 C2 5 10 15 20 25 30 35 Розчинність будесоніду у складі окремих шипучих таблеток визначали відповідно до передбаченої схеми їхнього застосування пацієнтами. Для цього по одній шипучій таблетці розчиняли у 10 мл води у поліпропіленовій мірній склянці. По завершенні реакції газовиділення вміст розчиненого будесоніду визначали рідинною хроматографією високого дозволу (РХВД). Для визначення розчинності будесоніду використовували у цілому по дванадцять шипучих таблеток кожного складу. Крім цього визначали розчинність чистого будесоніду у 10 мл води. Для поліпшення порівнянності результатів виявлену розчинність будесоніду у воді нормували на 1,0, відповідно на 100%. Завдяки цьому вдається чітко виявити вплив компонентів рецептур, що досліджувалися, на розчинність будесоніду. Отримані показники розчинності у графічному вигляді представлені у вигляді стовпчикової діаграми на фіг.1. У порівнянні з розчинністю чистого будесоніду (див фіг. 1, стовпчик "Будесонід API") додавання ПВП у кількості 1,4% у шипучі таблетки істотно підвищує водорозчинність будесоніду на приблизно 20% (див. склад "G0397X414"). При відсутності ж ПВП (див. стовпчик "G0397X416"), відповідно при відсутності ПВП і докузату натрію (див. стовпчик "G0397X417") кількість будесоніду, що вивільнився, перебуває лише на рівні контрольної суміші або навіть нижче нього. Включення ПВП у кількості 2,8%, відповідно 4,8% до складу шипучих таблеток знову приводило до підвищення кількості будесоніду, що вивільнився (див. стовпчики "G0397X418" і "G0397X419"). Подрібнювання відомих з рівня техніки стійких до дії шлункового соку капсул у ступці та їхнє наступне розчинення (фіг. 1, правий стовпчик) приводить до незадовільних результатів. Приклад 2 Додавання докузату натрію додатково підвищує ефективність розчину будесоніду у вигляді його розчину для полоскання рота. Додавання докузату натрію дозволяє поліпшити змочувальність гідрофобного будесоніду й забезпечує завдяки цьому перехід більшої його частини у розчин (таблиця 2). Передбачена для пацієнтів схема застосування лікарського препарату припускає розчинення шипучої таблетки пацієнтом у 10 мл води у поліпропіленовій мірній склянці й наступне полоскання рота отриманим розчином. Однак така схема застосування лікарського препарату припускає можливість приблизно кількісного вживання всього вмісту мірної склянки, в якій не повинно залишатися ніякої скільки-небудь значної кількості будесоніду (таблиця 2). Тому для підтвердження повного вживання вмісту мірної склянки з неї після розчинення у ній шипучої таблетки відбирали отриманий розчин для полоскання рота й шляхом РХВД-аналізу визначали кількість залишившогося у мірній склянці будесоніду після його розчинення у 10 мл метанолу. Для аналізу й у цьому випадку використовували по дванадцять шипучих таблеток кожного складу. Результати експерименту представлені нижче у таблиці 2. При цьому у ній зазначена та частка від всієї дози будесоніду, що після застосування розчину для полоскання рота залишається прилиплою у мірній склянці й тому не надходить в організм пацієнта. Таблиця 2 Кількість будесоніду, що залишилася після застосування у мірній склянці Шипуча таблетка (умовне позначення) G0397X414 G0397X416 G0397X419 G0397X415 G0397X418 G0397X417 Залишок будесоніду мірній склянці у 5% 6% 12% 13% 13% 25% 40 45 50 Шипучі таблетки, до складу яких входить докузат натрію, характеризуються однозначно найменшим прилипанням будесоніду, що містяться у них, до матеріалу мірної склянки (див. шипучі таблетки з умовними позначками "G0397X414" і "G0397X416"). При відсутності докузату натрію у складі шипучої таблетки частка будесоніду від всієї його дози, що залишається після застосування у мірній склянці, явно зростає. Приклад 3 Запропоновану у винаході шипучу таблетку додатково оптимізували додаванням N-2,3триметил-2-ізопропілбутанаміду (засобу, що викликає у роті охолодний ефект). Застосування такої допоміжної речовини створює у роті охолодний ефект і завдяки цьому поліпшує й робить більше приємним застосування розчину для полоскання рота, поліпшуючи дотримання пацієнтами режиму й схеми лікування. 4 UA 100759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Після виготовлення шипучих таблеток зазначених у таблиці 1 складів визначали розчинність будесоніду, що міститься у них, при цьому отримані результати у графічному вигляді представлені на фіг. 1. Додавання ПВП і докузату натрію підвищує розчинність будесоніду, що міститься у шипучій таблетці, на приблизно 20%. З розробкою запропонованої у винаході твердої шипучої таблетки, призначеної для готування з її готового до застосування розчину для полоскання рота, вдається одержати промислово лікарський препарат, що виготовляється, з відтвореним дозуванням діючої речовини, придатний головним чином для застосування при запаленнях у верхньому відділі травного тракту. Приклад 4 Один із описаних вище лікарських препаратів (шипучу таблетку з умовною позначкою "G0397X414") випробовували in vivo на пацієнтах з гомологічною хворобою й визначали рівень будесоніду в їхній крові як міру його біодоступності на слизовій оболонці. За результатами такого випробування зненацька було встановлено, що при застосуванні вибраного, оптимізованого лікарського препарату у вигляді розчину для полоскання рота рівень будесоніду у крові залишається аналогічно низьким, як і при пероральному прийомі тієї ж кількості розчину будесоніду (фіг. 2), хоча будесонід, що всмоктується у роті і не піддається первинному метаболізму у печінці. Оскільки будесонід, що всмоктується у шлунково-кишковому тракті, підданий значному первинному метаболізму, при якому метаболізується 90% будесоніду, що поступив в організм, подібна порівнянна біодоступність будесоніду у складі розчину для полоскання рота свідчить, з одного боку, про присутність будесоніду в ефективній концентрації на відповідних шарах слизової оболонки, а з іншого боку, про надійне застосування будесоніду при практично повній відсутності побічних дій, що підтверджується результатами визначення рівня будесоніду у крові, який був не підвищеним, а порівнянно низьким. Сказане підтверджується також наведеними у таблиці 3 результатами порівняння фармакологічних даних запропонованого у винаході лікарського препарату з різними лікарськими формами для перорального прийому. В експериментальному клінічному дослідженні на 18 пацієнтах із хронічною гомологічною хворобою у порожнині рота вивчали ефективність запропонованого у винаході лікарського препарату. Мета фази II відкритого рандомізованого дослідження складалася у зниженні ступеня важкості хронічної гомологічної хвороби у порожнині рота. Після застосування шипучої таблетки, що містить будесонід, у вигляді розчину для полоскання рота протягом 8 тижнів в 11 з 18 пацієнтів (61%) вдалося домогтися об'єктивного зниження ступеня важкості хронічної гомологічної хвороби у порожнині рота, що визначається за модифікованою шкалою оцінки слизової оболонки порожнини рота (OMRS, від англ. "oral mucosa rating scale", згідно Schubert та ін., Cancer, т. 69, 1992, сс. 2469-2477). Як міра, що відбиває позитивну реакцію на застосування препарату й ефективність лікування, враховували тільки тих пацієнтів, у яких оцінка за модифікованою OMRS-шкалою знижувалася щонайменше на 50% від вихідного показника. Результати такого експериментального дослідження з усією очевидністю підтверджують ефективність запропонованого у винаході лікарського препарату. У таблиці 3 наведені дані про усмоктування будесоніду у дозі 3 мг після його однократного прийому здоровими випробовуваними й пацієнтами. Наведені у таблиці дані зазначені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення, відповідно у вигляді медіани й дисперсії у дужках. 45 Таблиця 3 Cmax (нг/мл) 7 пацієнтів, пероральний прийом розчину для полоскання рота 12 здорових людей, пероральний прийом розчину для полоскання рота 8 здорових людей, пероральний прийом стійкої до дії шлункового соку капсули 7 пацієнтів, застосування як розчин для полоскання рота tmax (год) AUC0-tlast (годнг/мл) 1,76±1,38 1,7 (0,5-2,0) 5,90±4,42 1,23±0,52 1,2 (0,31,7) 2,67±1,09 1,07±0,63 5,0 (4,25,3) 3,15±2,00 0,77±0,23 2,0 (1,0-3,0) 3,61±1,32 У наведеній вище таблиці Cmax означає максимальний рівень будесоніду у плазмі крові, t max означає час, після закінчення якого рівень будесоніду у плазмі крові досягає максимального, а 5 UA 100759 C2 AUC0-tlast означає площу під кривою зміни концентрації будесоніду у плазмі крові у часі до останньої вимірної концентрації. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 1. Шипуча таблетка, що містить будесонід, для приготування орально застосовуваного розчину для полоскання рота. 2. Шипуча таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що вміст у ній будесоніду становить від 0,1 до 10 мг. 3. Шипуча таблетка за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить полівінілпіролідон у концентрації від 0,5 до 10 мас. % у перерахуванні на її масу. 4. Шипуча таблетка за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить докузат натрію у концентрації від 0,1 до 5,0 % у перерахуванні на її масу. 5. Шипуча таблетка за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить газоутворюючу суміш із фармацевтично прийнятної кислоти у твердому вигляді й карбонатвмісної і/або гідрокарбонатвмісної сполуки. 6. Шипуча таблетка за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить засіб, який викликає у роті охолодний ефект, у концентрації від 0,1 до 1,0 мас. % у перерахуванні на масу готової шипучої таблетки. 7. Застосування шипучої таблетки за одним із пп. 1-6 як медикаменту для приготування орально застосовуваного розчину для полоскання рота, призначеного для лікування запальних змін верхнього відділу травного тракту. 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що запальна зміна верхнього відділу травного тракту локалізована в області порожнини рота й/або глотки. 9. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що запальні зміни верхнього відділу травного тракту являють собою неінфекційні запалення. 10. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що запальна зміна верхнього відділу травного тракту викликана хіміотерапією. 11. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що запальна зміна верхнього відділу травного тракту викликана запаленням слизової оболонки, аутоімунним захворюванням порожнини рота, хворобою Крона у верхньому відділі травного тракту або еозинофільним езофагітом. 6 UA 100759 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7