Фармацевтична композиція, яка містить сіль стронцію, вітамін d і циклодекстрин

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить, як активні інгредієнти, сіль стронцію і вітамін D і, як наповнювачі, циклодекстрин, а також один або більше інших інертних, нетоксичних, фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв, в якій масове співвідношення між кількістю вітаміну D і кількістю циклодекстрину становить від 1/40 до 1/800. UA 105766 C2 (12) UA 105766 C2 UA 105766 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сіль стронцію, вітамін D і циклодекстрин, а також її застосування у лікуванні захворювання кісток і артрозу. Застосування солей стронцію у терапії було вже раніше розкрито, особливо в описах патентів ЕР 0 415 850, ЕР 0 813 869, ЕР 1 534 305 і ЕР 1 845 082. Композиції, які містять сіль стронцію і вітамін D, було загальним чином розкрито у патенті WO 2004/098618. Фармацевтичні композиції, які містять ранелат стронцію і вітамін D, було розкрито у патенті CN 1823764. Заявник виявив, що утворення комплексу вітаміну D із циклодекстрином одночасно покращує стабільність і однорідність дозування по вмісту вітаміну D у композиції. Мається на увазі, що вітамін D являє собою холекальциферол (вітамін D3), ергокальциферол (вітамін D2), кальцидіол (25-гідроксивітамін D3) або кальцитріол (1,25дигідроксивітамін D3). Вітамін D, який переважно використовують у композиціях за даним винаходом, являє собою вітамін D3. Серед циклодекстринів, які можуть використовувати у композиціях за даним винаходом, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження,  -циклодекстрини,  -циклодекстрини і  циклодекстрини, у заміщеній або незаміщеній формі. Серед заміщених циклодекстринів, особливо можуть бути згадані а-циклодекстрини, р -циклодекстрини, циклодекстрини і заміщені однією або більше метильною, гідроксипропільною або сульфобутилефірною групами. Переважні циклодекстрини являють собою заміщені  -циклодекстрини. Серед заміщених  -циклодекстринів можуть бути особливо згадані HPBCD (гідроксипропіл -циклодекстрини), SBECD (сульфобутилефір  -циклодекстрини) і метильовані або частково метильовані  -циклодекстрини, такі як DIMEB (гептакис(2,6-ди-О-метил)-(  -циклодекстрин), RAMEB (неупорядковано метильований (  -циклодекстрин) або TRIMEB (гептакис(2,3,6-три-Ометил)-  -циклодекстрин). Серед солей стронцію можуть бути особливо згадані ранелат стронцію, малонат стронцію, ацетат стронцію, L-аскорбат стронцію, аспартат стронцію, борат стронцію, камфорат стронцію, карбонат стронцію, кетоглутарат стронцію, цитрат стронцію, етансульфонат стронцію, форміат стронцію, фумарат стронцію, глюконат стронцію, глутамат стронцію, гідрофосфат стронцію, лактат стронцію, L-лактат стронцію, L-малат стронцію, малеат стронцію, метансульфонат стронцію, нітрат стронцію, оксалат стронцію, фосфат стронцію, пропансульфонат стронцію, сукцинат стронцію, сульфат стронцію, тартрат стронцію, а також його гідрати. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу особливо можуть бути згадані ті, які придатні для орального введення, і більш конкретно таблетки і драже для ковтання, жувальні таблетки, шипучі таблетки, таблетки, які диспергуються, під'язикові таблетки, капсули і гранули для саше. В доповнення до солі стронцію, вітаміну D і циклодекстрину, фармацевтичні композиції за даним винаходом містять один або більше наповнювачів або носіїв, таких як розріджувачі, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, агенти дезінтеграції, барвники, підсолоджувачі, смакові речовини. З метою прикладу наступні наповнювачі або носії можуть бути згадані: - як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, - як змащувальні речовини: кремнезем, тальк, стеаринова кислота і її магнієва і кальцієва солі, поліетиленгліколь, - як зв'язувальні речовини: силікат алюмінію, силікат магнію, крохмаль, желатин, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон, мальтодекстрин, - як агенти дезінтеграції: альгінова кислота і її натрієва сіль, шипучі суміші, карбоксиметилцелюлоза, кроскармелоза натрію, - як підсолоджувані: аспартам, ацесульфам, сукралоза. Процентний вміст солі стронцію у фармацевтичній композиції переважно складає від 40 % до 99,9 % за вагою включно. Кількість солі стронцію у фармацевтичній композиції переважно складає від 200 мг до 2 г включно. Кількість вітаміну D3 у фармацевтичній композиції переважно складає від 5 мкг (200 МО) до 175 мкг (7000 МО) включно. Кількість циклодекстрину у фармацевтичній композиції переважно складає від 200 мкг до 140 мг, більш переважно від 2 мг до 70 мг включно. 1 UA 105766 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Вагове співвідношення між кількістю вітаміну D і кількістю циклодекстрину складає переважно від 1/40 до 1/800 включно. Даний винахід стосується також застосування фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу у лікуванні захворювання кісток, більш конкретно - остеопенії і остеопорозу, і у лікуванні артрозу. АБРЕВІАТУРИ/АКРОНІМИ DIMEB гептакис(2,6-ди-О-метил)-  -циклодекстрин. Ступінь заміщення DIMEB складає 14 метильних груп/циклодекстрин. HPBCD гідроксипропіл-  -циклодекстрин. ВВ відносна вологість. RAMEB неупорядковано метильований  -циклодекстрин. Ступінь заміщення RAMEB складає 12,6 метильних груп/циклодекстрин. SBECD сульфобутилефір  -циклодекстрин. МО міжнародні одиниці. 1000 МО = 25 мкг вітаміну D. TRIMEB (гептакис(2,3,6-три-О-метил)-  -циклодекстрин. Ступінь заміщення TRIMEB складає 21 метильна група/циклодекстрин. Викладені нижче приклади ілюструють даний винахід. ПРИКЛАД 1: Комплекс вітаміну D3 i RAMEB: Приклад 1А 25 мкг холекальциферолу вмішують у 0,975 мг RAMEB у воді або трет-бутанолі; потім розчинник видаляють шляхом розпилення або ліофілізації. Приклад 1В 25 мкг холекальциферолу вмішують у 9,975 мг RAMEB у воді або трет-бутанолі; потім розчинник видаляють шляхом розпилення або ліофілізації. Приклад 1С 25 мкг холекальциферолу вмішують у 19,975 мг RAMEB у воді або трет-бутанолі; потім розчинник видаляють шляхом розпилення або ліофілізації. ПРИКЛАД 2: Фармацевтична композиція для саше, яка містить 2 г ранелату стронцію і 1000 МО вітаміну D3 Приклад 2А Комплекс вітаміну D3 і RAMEB Прикладу 1А вмішують у 4 г гранул Protelos®, які містять 2 г безводного ранелату стронцію. Безводний ранелат стронцію 2г Холекальциферол 25 мкг RAMEB 0,975 мг Аспартам 20 мг Мальтодекстрин 400 мг Маніт 948 мг Приклад 2В Комплекс вітаміну D3 і RAMEB Прикладу 1В вмішують у 4 г гранул Protelos®, які містять 2 г безводного ранелату стронцію. Безводний ранелат стронцію 2г Холекальциферол 25 мкг RAMEB 9,975 мг Аспартам 20 мг Мальтодекстрин 400 мг Маніт 948 мг Приклад 2С Комплекс вітаміну D3 і RAMEB Прикладу 1С вмішують у 4 г гранул Protelos®, які містять 2 г безводного ранелату стронцію. Безводний ранелат стронцію 2г Холекальциферол 25 мкг RAMEB 19,975 мг Аспартам 20 мг Мальтодекстрин 400мг Маніт 948мг ПРИКЛАД 3: Таблетка, яка містить 600 мг малонату стронцію і 500 МО вітаміну D3 Приклад 3А Безводний малонат стронцію 600 мг 2 UA 105766 C2 Холекальциферол RAMEB Мікрокристалічна целюлоза Полівідон Безводний колоїдний кремнезем Стеарат магнію 12,5 мкг 487,5 мкг 87 мг 24 мг 5 мг 5 мг Приклад 3В Безводний малонат стронцію 600 мг Холекальциферол 12,5 мкг RAMEB 9,9875 мкг Мікрокристалічна целюлоза 87 мг Полівідон 24 мг Безводний колоїдний 5 мг кремнезем Стеарат магнію 5 мг 5 10 15 20 25 Приготування таблетки Прикладу 3. Для приблизно 5000 таблеток: Обережно змішують 3000 г малонату стронцію і 170 г мікрокристалічної целюлози. Суміш просівають і потім додають 120 г полівідону і очищеної води (кількість, достатня для одержання гомогенного грануляту, - близько 375 г). Гранулят просівають, висушують при 40 °C протягом від 2,5 до 3 годин і потім знову просівають. 25 г безводного колоїдного кремнезему і 265 г мікрокристалічної целюлози обережно змішують і просівають і потім додають до вже приготованого грануляту і комплексу Прикладу 1 (2,5 г комплексу 1А, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 3А; 50 г комплексу 1С, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 3В). 300 г одержаної в результаті суміші додають до 25 г просіяного стеарату магнію і потім, коли одержують гомогенну суміш, додають залишок суміші. Остаточну суміш спресовують. ПРИКЛАД 4: Таблетка, яка містить 798 мг ацетату стронцію і 500 МО вітаміну D3 Приклад 4А Безводний ацетат стронцію 798 мг Холекальциферол 12,5 мкг RAMEB 487,5 мкг Мікрокристалічна целюлоза 116 мг Полівідон 32 мг Безводний колоїдний 6,66 мг кремнезем Стеарат магнію 6,66 мг Приклад 4В Безводний ацетат стронцію 798 мг Холекальциферол 12,5 мкг RAMEB 9,9875 мкг Мікрокристалічна целюлоза 116мг Полівідон 32 мг Безводний колоїдний 6,66 мг кремнезем Стеарат магнію 6,66 мг Приготування таблетки Прикладу 4. Для приблизно 5000 таблеток: Обережно змішують 3990 г ацетату стронцію і 227 г мікрокристалічної целюлози. Суміш просівають і потім додають 160 г полівідону і очищеної води (кількість, достатня для одержання гомогенного грануляту, - близько 500 г). Гранулят просівають, висушують при 40 °C протягом від 2,5 до З годин і потім знову просівають. 33,3 г безводного колоїдного кремнезему і 353 г мікрокристалічної целюлози обережно змішують і просівають і потім додають до вже приготованого грануляту і комплексу Прикладу 1 3 UA 105766 C2 5 10 15 20 (2,5 г комплексу 1А, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 4А; 50 г комплексу 1С, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 4В). 400 г одержаної в результаті суміші додають до 33,3 г просіяного стеарату магнію і потім, коли одержують гомогенну суміш, додають залишок суміші. Остаточну суміш спресовують. ПРИКЛАД 5: Таблетка, яка містить 790 мг сукцинату стронцію і 500 МО вітаміну D3 Приклад 5А Безводний сукцинат стронцію 790 мг Холекальциферол 12,5 мкг RAMEB 487,5 мкг Мікрокристалічна целюлоза 114,5 мг Полівідон 31,6 мг Безводний колоїдний 6,6 мг кремнезем Стеарат магнію 6,6 мг Приклад 5В Безводний сукцинат стронцію 790 мг Холекальциферол 12,5 мкг RAMEB 9,9875 мкг Мікрокристалічна целюлоза 114,5 мг Полівідон 31,6 мг Безводний колоїдний 6,6 мг кремнезем Стеарат магнію 6,6 мг Приготування таблетки Прикладу 5. Для приблизно 5000 таблеток: Обережно змішують 3950 г сукцинату стронцію і 224 г мікрокристалічної целюлози. Суміш просівають і потім додають 158 г полівідону і очищеної води (кількість, достатня для одержання гомогенного грануляту, - близько 500 г). Гранулят просівають, висушують при 40 °C протягом від 2,5 до 3 годин і потім знову просівають. 33 г безводного колоїдного кремнезему і 348 г мікрокристалічної целюлози обережно змішують і просівають і потім додають до вже приготованого грануляту і комплексу Прикладу 1 (2,5 г комплексу 1А, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 5А; 50 г комплексу 1С, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 5В). 400 г одержаної в результаті суміші додають до 33 г просіяного стеарату магнію і потім, коли одержують гомогенну суміш, додають залишок суміші. Остаточну суміш спресовують. ПРИКЛАД 6: Таблетка, яка містить 900 мг кетоглутарату стронцію і 500 МО вітаміну D3 Приклад 6А Безводний кетоглутарат 900 мг стронцію Холекальциферол 12,5 мкг RAMEB 487,5 мкг Мікрокристалічна целюлоза 130,5 мг Полівідон 36 мг Безводний колоїдний 7,5 мг кремнезем Стеарат магнію 7,5 мг 25 Приклад 6В Безводний кетоглутарат 900 мг стронцію Холекальциферол 12,5 мкг RAMEB 9,9875 мкг Мікрокристалічна целюлоза 130,5 мг Полівідон 36 мг Безводний колоїдний 7,5 мг кремнезем Стеарат магнію 7,5 мг 4 UA 105766 C2 5 10 15 Приготування таблетки Прикладу 6. Для приблизно 5000 таблеток: Обережно змішують 4500 г кетоглутарату стронцію і 255 г мікрокристалічної целюлози. Суміш просівають і потім додають 180 г полівідону і очищеної води (кількість, достатня для одержання гомогенного грануляту, - близько 560 г). Гранулят просівають, висушують при 40 °C протягом від 2,5 до 3 годин і потім знову просівають. 37,5 г безводного колоїдного кремнезему і 397 г мікрокристалічної целюлози обережно змішують і просівають і потім додають до вже приготованого грануляту і комплексу Прикладу 1 (2,5 г комплексу 1А, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 6А; 50 г комплексу 1С, коли бажано приготувати таблетки відповідно до Прикладу 6В). 525 г одержаної в результаті суміші додають до 37,5 г просіяного стеарату магнію і потім, коли одержують гомогенну суміш, додають залишок суміші. Остаточну суміш спресовують. ПРИКЛАД 7: Стабільність комплексу вітамін D3+RAMEB Прикладу 1В. Стабільність комплексу вітамін D3+RAMEB Прикладу 1В при 40 °C/75 % ВВ досліджують і порівнюють із: 1) чистим вітаміном D3, 2) концентратом вітаміну D3 у порошковій формі (DSM). Дослідження проводять у контейнерах для пігулок із герметичного жовтого скла (заглушка як для антибіотиків, хлорбутил, сірий, D13-обтискна кришка D20 мм, оболонка, що зривається). % вітамін D3 t чистий вітамін D3 вітамін D3 концентрат t0 t0+3тижні 40 °C/75 % ВВ t0+6тижнів 40 °C/75 % ВВ 98,0 92,7 комплекс вітамін D3+RAMEB (Приклад 1 В) 94,3 20,3 87,4 93,6 23,1 88,1 94,3 20 25 Наведена вище таблиця показує, що стабільність комплексу вітаміну D3 і RAMEB відповідно до даного винаходу покращується. ПРИКЛАД 8: Стабільність фармацевтичної композиції Прикладу 2В. Стабільність фармацевтичної композиції Прикладу 2В відповідно до даного винаходу у саше досліджують у різних умовах температури і вологості. Саше складаються із мультишарового комплексу (папір/поліетилен/алюміній/поліетилен). t 25 °C/60 % ВВ t0 t0+6 тижнів t0+3 місяці t0+6 місяців 30 35 40 997,6 983,6 1017,9 Саше вміст вітаміну D3 (МО) 30 °C/65 % ВВ 1011,8 999,3 1000,0 998,2 40 °C/75 % ВВ 1014,9 986,1 998,0 Наведена вище таблиця показує, що вітамін D, який міститься у саше композиції ранелату стронцію, вітаміну D і циклодекстрину, відповідно до даного винаходу, має відмінну стабільність, навіть в умовах високої температури і вологості (40 °C/75 % ВВ). ПРИКЛАД 9: Однорідність вмісту (вітаміну D3) фармацевтичної композиції Прикладу 2В. Дослідження проводять на 10 саше. Вміст кожного саше переносять у конічну колбу і потім додають 25 мл метанолу. Суміш перемішують протягом 1години і потім центрифугують протягом 10 хвилин при 4000 обертах на хвилину. Також готують еталонний розчин вітаміну D3 в метанолі (концентрація 1 мкг/мл). Досліджувані розчини аналізують, використовуючи методику рідинної хроматографії зворотної фази із детектуванням шляхом УФ спектрометрії. Вміст Хі вітаміну D3 і-го саше (і є від 1 до 10) підраховують наступним чином: Хі = АТі/АR, де ATj являє собою площину під піком вітаміну D3 для і-го саше; і AR являє собою площину під піком вітаміну D3 у хроматограмі еталонного розчину. Середній вміст Хm виражають наступним чином: 5 UA 105766 C2 Xm  i  / 10 . 5 10 Приймальне число (AV), виражене як процент від теоретичного значення, одержують відповідно до наступної формули: AV = (M-Xm) + k х s, де: Хm являє собою середній вміст, виражений як процент від теоретичного значення; М являє собою еталонне значення, виражене як процент від теоретичного значення: М = 98,5, якщо Хm 101,5; k являє собою константу прийнятності (k=2,4 для 10 саше); s являє собою середньоквадратичне відхилення значень вмісту Х i. Результати: Параметри однорідності вмісту (вітамін D3) Партія L0027602 (саше) відповідно до Прикладу 2В Середній вміст 94,4 % Коефіцієнт варіації 2,3 % Приймальне число (AV) 9,4 15 20 25 30 35 40 45 50 Відповідно до Європейської Фармакопеї, Стаття 2.9.40, приймальне число менше ніж 15 означає, що однорідність вмісту задовольняє вимогам (рівень L1). Наведена вище таблиця показує, що вітамін D як саше композиція ранелату стронцію, вітаміну D і циклодекстрину за даним винаходом має однорідність вмісту, що задовольняє нормативним вимогам. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Фармацевтична композиція, яка містить, як активні інгредієнти, сіль стронцію і вітамін D і, як наповнювачі, циклодекстрин, а також один або більше інших інертних, нетоксичних, фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв, в якій масове співвідношення між кількістю вітаміну D і кількістю циклодекстрину становить від 1/40 до 1/800. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій вітамін D являє собою холекальциферол (вітамін D3). 3. Фармацевтична композиція за п. 2, в якій дозування вітаміну D 3 складає 1000 МО. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій циклодекстрин являє собою заміщений β-циклодекстрин. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, в якій β-циклодекстрин є заміщеним однією або більше метильною, гідроксипропільною або сульфобутилефірною групами. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, в якій β-циклодекстрин вибирають з HPBCD (гідроксипропіл-β-циклодекстринів), SBECD (сульфобутилефір β-циклодекстринів) і метильованих або частково метильованих β-циклодекстринів. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, в якій заміщений β-циклодекстрин являє собою RAMEB. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, в якій сіль стронцію вибирають з ранелату стронцію, малонату стронцію, ацетату стронцію, L-аскорбату стронцію, аспартату стронцію, борату стронцію, камфорату стронцію, карбонату стронцію, кетоглутарату стронцію, цитрату стронцію, етансульфонату стронцію, форміату стронцію, фумарату стронцію, глюконату стронцію, глутамату стронцію, гідрофосфату стронцію, лактату стронцію, L-лактату стронцію, Lмалату стронцію, малеату стронцію, метансульфонату стронцію, нітрату стронцію, оксалату стронцію, фосфату стронцію, пропансульфонату стронцію, сукцинату стронцію, сульфату стронцію, тартрату стронцію, а також його гідратів. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8 у формі таблеток для ковтання, жувальних таблеток, шипучих таблеток, таблеток, які диспергуються, або гранул для саше. 10. Фармацевтична композиція за п. 8, в якій сіль стронцію являє собою ранелат стронцію. 11. Фармацевтична композиція за п. 10 у формі гранул для саше. 12. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-11 у лікуванні захворювань кісток або артрозу. 6 UA 105766 C2 Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7