Альфа-кристалічна форма ранелату стронцію, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить, і її застосування у виробництві ліків

1. Альфа-кристалічна форма ранелату стронцію формули (І): CN -OC 2Sr2+ UA (21) a200505970 (22) 17.06.2005 (24) 10.08.2007 (31) 04.10335 (32) 30.09.2004 (33) FR (46) 10.08.2007, Бюл. № 12, 2007 р. (72) Орват Стефан, FR, Демюінк Ізабель, FR, Дам'єн Жерар, FR (73) ЛЕ ЛАБОРАТУ АР СЕРВЬЄ, FR (56) Mosekilde l., ET AL "Strontium ranelat: et nyt princip til behandling af postmenopausal osteoporose", Ugeskr Lueger, 2005; vOL. 167 (37), P.3485-3487 Reginster J.Y., Lecart M.P., Deroisy R., Lousberg C. "Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis" Expert Opin Investig Drugs. 2004; Vol. 13(7), P.857-864 SORBERA L.A. ET AL: "STRONTIU M R ANELATE TREATMENT AND PREVENTION OF OSTEOPOROSIS BONE RESORPTION INHIBITOR BONE FOR MATION STIMULANT" DRUGS OF THE FUTURE, 2003; Vol. 28, no. 4, P.328-335 Rudolph L.A."Anabolic Therapy for Osteoporosis" by ed. Lewiecki M.E, Mike’s Manual, Albuquerque: New Mexico Clinical Research Промінь № Кут 2 те та (градуси) І (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 14,9 15,8 16,0 16,7 17,3 17,6 18,0 19,2 19,8 20,3 20,6 21,1 21,7 22,3 22,7 23,0 23,5 24,0 24,7 25,1 25,6 25,9 26,3 26,6 27,0 27,6 28,0 28,4 29,1 29,6 30,1 30,5 30,9 31,8 32,0 32,5 32,9 33,4 80008 1346 1556 3339 1845 2835 1252 2183 2303 1298 788 1039 882 390 1919 1805 4043 650 8677 229 1246 1659 1773 695 401 2800 1415 3250 1513 1456 1943 3637 707 596 577 1080 512 1268 1180 2. Спосіб одержання альфа-кристалічної форми ранелату стронцію, визначеного в п. 1, який відрізняється тим, що розчин ранелату стронцію або його гідрату у воді нагрівають зі зворотним холодильником і потім охолоджують доти, доки не буде завершена кристалізація, і продукт збирають фільтруванням. 3. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт альфа-кристалічну форму ранелату стронцію за п. 1 у поєднанні з одним або бі Даний винахід відноситься до альфа кристалічної форми ранелату стронцію, до способу її одержання і до фармацевтичних композицій, які її містять. Ранелат стронцію, представлений формулою (І): 4 178 154 441 183 281 124 216 228 128 78 103 116 38 253 179 467 86 1002 30 164 219 175 69 46 370 140 429 250 144 192 540 117 59 76 107 51 167 117 0,1338 0,1004 0,1338 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 0,1338 0,1004 0,1171 0,1338 0,1171 0,1338 0,1338 0,1338 0,1004 0,1004 0,1171 0,1338 0,1004 0,1338 0,1673 0,1004 0,1004 0,1506 0,1673 0,1004 0,1338 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 5,942 5,613 5,527 5,308 5,127 5,049 4,939 4,622 4,475 4,373 4,317 4,211 4,103 3,990 3,923 3,861 3,792 3,711 3,600 3,543 3,473 3,442 3,385 3,355 3,300 3,230 3,186 3,144 3,068 3,022 2,967 2,929 2,897 2,816 2,796 2,756 2,726 2,685 льше фармацевтично прийнятним, інертним і нетоксичним носієм. 4. Застосування альфа-кристалічної форми ранелату стронцію, визначеного в п. 1, у виробництві ліків для застосування у лікуванні або запобіганні остеопорозу. 5. Застосування альфа-кристалічної форми ранелату стронцію, визначеного в п. 1, у виробництві ліків для застосування у лікуванні або запобіганні артрозу. CN -O C 2 -O C 2 S N 2Sr 2+ CO2 CO 2 (I) , або сіль дистронцію 5[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбоциклічної кислоти, і його гідрати 5 80008 володіють дуже цінними фармакологічними і терапевтичними властивостями, особливо вираженими антиостеопорозними властивостями, що робить ці сполуки корисними у лікуванні і запобіганні захворювань кісток. Ранелат стронцію і його гідрати також володіють властивостями, які роблять їх корисними у лікуванні і запобіганні артрозу. Одержання і терапевтичне застосування ранелату стронцію і його тетрагідрату, гептагідрату і октагідрату були розкриті в описі європейського патенту [ЕР 0415850]. Застосування ранелату стронцію у запобіганні і лікуванні артрозу було розкрите в описі європейського [патенту ЕР 0813869]. Заявник в даний момент виявив, що ранелат стронцію може бути одержаний у чіткій кристалічній формі, яка є відмінно відтворюваною і яка, за Промінь № Кут 2 те та (градуси) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 7,6 8,0 8,3 8,6 8,9 11,0 11,3 12,0 13,2 13,5 14,1 14,7 14,9 15,8 16,0 16,7 17,3 17,6 18,0 19,2 19,8 20,3 20,6 21,1 21,7 22,3 22,7 23,0 23,5 24,0 24,7 25,1 25,6 25,9 26,3 26,6 27,0 27,6 28,0 28,4 29,1 Висота (імп.) 4527 1438 3522 11347 7332 1047 1655 2186 2887 1705 154 803 1346 1556 3339 1845 2835 1252 2183 2303 1298 788 1039 882 390 1919 1805 4043 650 8677 229 1246 1659 1773 695 401 2800 1415 3250 1513 1456 6 допомогою цього факту, має цінні характеристики відносно фільтрування і легкості формування у композицію. Більш конкретно, даний винахід відноситься до альфа кристалічної форми ранелату стронцію, яка відрізняється тим, що вміст води складає від 22 до 24% і вона має наступну порошкову рентгеноструктурн у дифракційну діаграму, виміряну з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і виражену в одиницях положення променя (брегівський кут 2 тета, який виражається в градуса х), висоти променя (вираженої в імпульсах), області променя (вираженої в імпульсах ´ градуси), ширини променя в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в Å): Область (імп. ´ градуси) 448 142 349 1123 726 104 164 216 381 169 30 79 178 154 441 183 281 124 216 228 128 78 103 116 38 253 179 467 86 1002 30 164 219 175 69 46 370 140 429 250 144 FWHM (градуси) 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 0,2007 0,1004 0,1338 0,1004 0,1338 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 0,1338 0,1004 0,1171 0,1338 0,1171 0,1338 0,1338 0,1338 0,1004 0,1004 0,1171 0,13380,1004 0,1338 0,1673 0,1004 Міжплощинна відстань (Å) 11,649 11,069 10,642 10,272 9,889 8,072 7,840 7,355 6,703 6,557 6,275 6,035 5,942 5,613 5,527 5,308 5,127 5,049 4,939 4,622 4,475 4,373 4,317 4,211 4,103 3,990 3,923 3,861 3,792 3,711 3,600 3,543 3,473 3,442 3,385 3,355 3,300 3,230 3,186 3,144 3,068 7 42 43 44 45 46 47 48 49 50 29,6 30,1 30,5 30,9 31,8 32,0 32,5 32,9 33,4 80008 1943 3637 707 596 577 1080 512 1268 1180 Винахід відноситься також до способу одержання альфа кристалічної форми ранелату стронцію, який відрізняється тим, що розчин ранелату стронцію або його гідрату у воді нагрівають зі зворотним холодильником і потім охолоджують доти, доки не буде завершена кристалізація, і продукт збирають фільтруванням. - У способі одержання за даним винаходом можна застосовувати ранелат стронцію або його гідрат, одержаний згідно з будь-яким способом, наприклад октагідрат ранелату стронцію, одержаний згідно зі способом одержання, розкритим в [описі патентну ЕР 0415850]. - Перевагою одержання згаданої кристалічної форми є забезпечення особливо швидкого і ефективного фільтрування, а також одержання фармацевтичних складів стійкої і відтворюваної композиції, яка є особливо переважною, коли склади призначені для орального введення. - Форма, одержана таким чином, є достатньо стійкою, щоб забезпечити її зберігання протягом тривалого періоду без особливих умов температури, світла, вологості або рівнів кисню. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт альфа кристалічну форму ранелату стронцію разом з одним або більше відповідним, інертним і нетоксичним ексципієнтом. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані, більш конкретно, ті, які придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, гранули, під'язикові таблетки, капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єктовані препарати, придатні для пиття суспензії і жувальні гумки. Корисне дозування може змінюватись відповідно до природи і тяжкості розладу, шляху введення, віку і ваги пацієнта. Дозування змінюється від 0,2 до 10г на день за одне або більше введень. 8 192 540 117 59 76 107 51 167 117 0,1004 0,1506 0,1673 0,1004 0,1338 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 3,022 2,967 2,929 2,897 2,816 2,796 2,756 2,726 2,685 Наступні приклади ілюструють винахід. Рентгеноструктурний порошковий дифракційний спектр був виміряний за наступних експериментальних умов: - дифрактометр PANalytical X'Pert Pro, детектор X'Celerator, - напруга 45кВ, сила струму 40мА, - розміщення q-q, - фільтр Кb (Ni), - щілина Soller падаючого променя і дифрагованого променя: 0,04рад, щілини дивергенції: автоматична, випромінювана довжина: 10мм, - маска: 10мм, - протирозсіювальна щілина: 1/2°, - діапазон вимірювання: безперервний від 3° до 34°, з приростом 0,017°, - час вимірювання на етап: 31,1сек., - загальний час: 8хв. 07сек., - швидкість вимірювання: 0,068°/сек., - лічильник: обертання при 1 оберт/сек. - температура вимірювання: температура навколишнього середовища. Приклад 1: Альфа кристалічна форма ранелату стронцію 200г октагідрату ранелату стронцію, одержаного відповідно до способу, розкритого в [описі патенту ЕР 0415850], змішують з 2 літрами води і нагрівають зі зворотним холодильником. Суміш потім охолоджують до 20°С. Одержану тверду речовину збирають фільтруванням. Вміст води одержаного продукту, визначений втратами при сушінні, складає від 22 до 24%, що відповідає від 8,1 до 9 молекул води на молекулу ранелату стронцію. Рентгеноструктурна порошкова дифракційна діаграма: Рентгеноструктурний порошковий дифракційний профіль (кути дифракції) альфа форми ранелату стронцію має вигляд суттєвих променів, які розглядаються в наступній таблиці: 9 80008 10 Таблиця Промінь № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 Кут 2 те та (градуси) 7,6 8,0 8,3 8,6 8,9 11,0 11,3 12,0 13,2 13,5 14,1 14,7 14,9 15,8 16,0 16,7 17,3 17,6 18,0 19,2 19,8 20,3 20,6 21,1 21,7 22,3 22,7 23,0 23,5 24,0 24,7 25,1 25,6 25,9 26,3 26,6 27,0 27,6 28,0 28,4 29,1 29,6 30,1 30,5 30,9 31,8 32,0 32,5 32,9 33,4 Висота (імп.) 4527 1438 3522 11347 7332 1047 1655 2186 2887 1705 154 803 1346 1556 3339 1845 2835 1252 2183 2303 1298 788 1039 882 390 1919 1805 4043 650 8677 229 1246 1659 1773 695 401 2800 1415 3250 1513 1456 1943 3637 707 596 577 1080 512 1268 1180 Область (імп. ´ градуси) 448 142 349 1123 726 104 164 216 381 169 30 79 178 154 441 183 281 124 216 228 128 78 103 116 38 253 179 467 86 1002 30 164 219 175 69 46 370 140 429 250 144 192 540 117 59 76 107 51 167 117 Приклад 2: Фармацевтична композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 0,5г активного інгредієнта: Сполука Прикладу 1 658г Крохмаль карбоксиметил натрію 25,5г FWHM (градуси) 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 0,2007 0,1004 0,1338 0,1004 0,1338 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 0,1338 0,1004 0,1171 0,1338 0,1171 0,1338 0,1338 0,1338 0,1004 0,1004 0,1171 0,1338 0,1004 0,1338 0,1673 0,1004 0,1004 0,1506 0,1673 0,1004 0,1338 0,1004 0,1004 0,1338 0,1004 Міжплощинна відстань (Å) 11,649 11,069 10,642 10,272 9,889 8,072 7,840 7,355 6,703 6,557 6,275 6,035 5,942 5,613 5,527 5,308 5,127 5,049 4,939 4,622 4,475 4,373 4,317 4,211 4,103 3,990 3,923 3,861 3,792 3,711 3,600 3,543 3,473 3,442 3,385 3,355 3,300 3,230 3,186 3,144 3,068 3,022 2,967 2,929 2,897 2,816 2,796 2,756 2,726 2,685 Мікрокристалічна целюлоза Повідон Безводний колоїдний кремнезем Стеарат магнію 119,4г 38г 1,5г 7,6г. 11 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 80008 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601