Спосіб синтезу івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Реферат: Спосіб синтезу івабрадину формули (І) OCH3 CH3O CH3 CH3O N N OCH3 O та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою. (I) ФАРМАЦЕВТИЧНО UA 106386 C2 (12) UA 106386 C2 UA 106386 C2 Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І): 5 10 15 або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та його гідратів. Івабрадин та його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і, зокрема, його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардічні властивості, що робить такі сполуки придатними для лікування або профілактики в різноманітних клінічних ситуаціях ішемії міокарду, таких як стенокардія, інфаркт міокарду та супровідні порушення ритму, а також при різноманітних патологіях, що включають порушення ритму, зокрема суправентрикулярні порушення ритму, та при серцевій недостатності. Спосіб одержання і терапевтичне застосування івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і, зокрема, його гідрохлориду, подано в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859. В описі зазначеного патенту описано синтез івабрадину гідрохлориду, починаючи зі сполуки формули (II): 20 яку вводять в реакцію зі сполукою формули (III): 25 30 35 з одержанням сполуки формули (IV): каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який далі перетворюють на його гідрохлорид. Недоліком даного шляху синтезу є те, що він приводить до одержання івабрадину із загальним виходом менше 17 % для 3-х стадій. З точки зору фармацевтичної цінності даної сполуки, важливою була б можливість одержувати її за допомогою ефективного способу синтезу, в ході якого івабрадин утворювався б із високим виходом. В міжнародній заявці WO 2008/065681 розкритий спосіб одержання івабрадину 1 UA 106386 C2 гідрохлориду, в якому сполуку формули (II): 5 10 15 20 вводять в реакцію з 1-бром-3-хлорпропаном у присутності калію карбонату, з одержанням сполуки формули (V): яку без додаткового очищення вводять в реакцію зі сполукою формули (VI): у присутності калію трет-бутилату в диметилсульфоксиді, з одержанням івабрадину формули (І), який без додаткового очищення перетворюють на гідрохлорид. Загальний вихід для вказаного шляху синтезу не згадується в заявці WO 2008/065681. Однак, заявником виявлено, що неможливо одержати івабрадину гідрохлорид шляхом відтворення методики, описаної в заявці WO 2008/065681. Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І), його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та його гідратів: де спосіб відрізняється тим, що сполуку формули (VIII): 25 де X являє собою атом галогену, мезилатну групу або тозилатну групу, піддають реакції алкілування зі сполукою формули (IX): 30 2 UA 106386 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де А являє собою Н2С-СН2 або НС=СН, у присутності основи в органічному розчиннику, з одержанням сполуки формули (VII): де А є таким, як визначено в даному описі вище, і далі: - якщо А являє собою Н2С-СН2, івабрадин формули (І), конкретний випадок сполук формули (VII) та продукт реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), виділяють та очищують, після чого він може бути перетворений на його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти та їх гідратів, - якщо А являє собою СН=СН, сполуку формули (IV), продукт реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), піддають реакції каталітичної гідрогенізації з одержанням івабрадину формули (І), який виділяють та очищують, після чого він може бути перетворений на його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти та їх гідратів. Серед основ, які можуть бути використані для здійснення реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), можна згадати, не обмежуючись ними, натрію гідрид, калію тpeт-бутилат, натрію метанолят, калію гідроксид, натрію гідроксид, калію карбонат або цезію карбонат. Переважно, основа, яку використовують для здійснення реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), являє собою калію трет-бутилат. Серед розчинників, які можуть бути використані для здійснення реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), можна згадати, не обмежуючись ними, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, диметилсульфоксид, тpeт-бутанол, N,N-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід або N-метилпіролідон. Переважно, розчинник, який використовують для здійснення реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), являє собою диметилсульфоксид. Сполуки формули (VIIIa), конкретний випадок сполук формули (VIII), де X являє собою атом брому або йоду, мезилатну групу або тозилатну групу, являють собою нові продукти, які є придатними як проміжні продукти для синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо для синтезу івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та його гідратів і, таким чином, вони є невід'ємною частиною даного винаходу. Наведені нижче Приклади ілюструють винахід. 3 UA 106386 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перелік використаних скорочень: ДМФ: N,N-диметилформамід ДМСО: диметил сульфоксид ІЧ: інфрачервоний Температуру плавлення (Тпл) визначали з використанням блоку Кофлера. ПРИКЛАД 1: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону гідрохлорид Стадія 1: 3-хлор-N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-Nметилпропан-1-амін. Калію карбонат (9,9 г; 72 ммоль) додають до розчину (1S)-4,5-диметокси-1(метиламінометил)бензоциклобутану (10 г; 48 ммоль) в 1-бром-3-хлорпропані (30 мл). Після забезпечення контакту протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у суміш дистильованої води (30 мл) та дихлорметану (30 мл). Після розділення органічну фазу екстрагують 2 N НСІ, і потім рН водної фази доводять до 9-10 після обробки 28 % водним розчином аміаку. Органічну фазу, одержану після екстракції основної водної фази дихлорметаном, промивають дистильованою водою, потім сушать над MgSO4- Залишок, одержаний після упарювання при зниженому тиску, очищують хроматографією на кремнію діоксиді (дихлорметан/етилацетат, 80:20) з одержанням 7,7 г названого в заголовку продукту у формі кристалів. Вихід = 56 % Тпл = 42-45 °C Стадія 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он. Калію тpeт-бутилат (1,49 г; 13,3 ммоль) додають до розчину 7,8-диметокси-1,3,4,5тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону (2,6 г; 11,75 ммоль) в ДМСО при кімнатній температурі. Після забезпечення контакту протягом 1 год. при кімнатній температурі додають розчин 3,5 г (12,3 ммоль) продукту, одержаного на попередній стадії, в ДМСО (4,7 мл). Після забезпечення контакту протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у дистильовану воду (100 мл), потім водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають дистильованою водою, після чого сушать над MgSO4. Після упарювання при зниженому тиску одержаний залишок очищують хроматографією на кремнію діоксиді (дихлорметан/етанол/NН4ОН 28 %: 95:5:0,5) з одержанням 3,65 г названого в заголовку продукту у формі масла (чистота за даними ВЕРХ: 98 %), який використовують на наступній стадії. Вихід = 66 % -1 ІЧ (чистий продукт): n = 2787, 1645, 1246-1206, 832 см . Стадія 3: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону гідро хлорид. 1Ν ефірний розчин хлороводню (12 мл) додають до розчину продукту, одержаного на попередній стадії (3,6 г; 7,6 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл). Після забезпечення контакту протягом ночі суспензію охолоджують до 0 °C і далі фільтрують. 3 г названого в заголовку продукту одержують у формі білих кристалів. Вихід = 78 % Тпл = 125-128 °C ПРИКЛАД 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону гідрохлорид Стадія 1: 3-хлор-N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-Nметилпропан-1 -амін Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної для Стадії 1 Прикладу 1. Стадія 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он Калію трет-бутилат (1,7 г; 15,15 ммоль) додають до розчину 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-3бензазепін-2-ону (2,94 г; 13,4 ммоль) в ДМСО (12 мл) при кімнатній температурі. Після забезпечення контакту протягом 30 хв. при кімнатній температурі додають розчин 4 г (14,1 ммоль) продукту, одержаного на попередній стадії, в ДМСО (10 мл). Після забезпечення контакту протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у дистильовану 4 UA 106386 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 воду (100 мл), потім водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають дистильованою водою, потім сушать над MgSO4. Після упарювання при зниженому тиску 6,2 г названого в заголовку продукту одержують у формі масла (чистота за даними ВЕРХ: 88 %) та використовують на наступній стадії. Вихід = 87 % -1 ІЧ (чистий продукт): n = 2788, 1656, 1510-1401, 836-760 см Стадія 3: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он В автоклаві об'ємом 250 мл 4 г продукту, одержаного на попередній стадії, і 2 г Pd(OH)2 (20 %, 50 % вологість) додають до суміші етанолу (90 мл) та оцтової кислоти (10 мл). Після забезпечення контакту протягом 5 год. при кімнатній температурі і тиску водню 5 бар реакційну суміш фільтрують через Целіт. Залишок, одержаний після упарювання при зниженому тиску, переносять в дихлорметан (100 мл), потім промивають насиченим водним розчином натрію бікарбонату. Масло, одержане після висушування органічної фази над MgSO4, упарюють під тиском та очищують хроматографією на кремнію діоксиді (дихлорметан/етанол/NН4ОН 28 %, 95:5:0,5) з одержанням 2,6 г названого в заголовку продукту у формі масла. Вихід = 74 % -1 ІЧ (чистий продукт): n = 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 см . Стадія 4: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону гідрохлорид 2,9 N етанольний розчин хлороводню (3 мл) додають до розчину продукту, одержаного на попередній стадії (2,6 г; 5,5 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл). Після забезпечення контакту протягом ночі суспензію фільтрують з одержанням 2,2 г названого в заголовку продукту у формі білих кристалів. Вихід = 79 % Тпл= 123-125 °C ПОРІВНЯЛЬНИЙ ПРИКЛАД: Відтворення методики, описаної в заявці WO 2008/065681 Стадія 1: 3-хлор-N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-N-метил пропан-1 -амін Калію карбонат (9,9 г; 72 ммоль) додають до розчину (1S)-4,5-диметокси-1(метиламінометил)-бензоциклобутану (10 г; 48 ммоль) в 1-бром-3-хлорпропані (30 мл). Після забезпечення контакту протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш виливають в суміш дистильованої води (30 мл) та дихлорметану (30 мл). Після розділення органічну фазу екстрагують 2 N НСІ, потім рН водної фази доводять до 9-10 після обробки 28 % водним розчином аміаку. Органічну фазу, одержану після екстракції основної водної фази дихлорметаном, промивають дистильованою водою, потім сушать над MgSO4. Після упарювання при зниженому тиску одержують названий в заголовку продукт в неочищеному вигляді з виходом 82 %, масою і чистотою 56 %. Неочищений продукт реакції містить 40 % (1S)4,5-диметокси-1-(метиламінометил)-бензоциклобутану. Стадія 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он Калію трет-бутилат (1,49 г; 13,3 ммоль) додають до розчину 7,8-диметокси-1,3,4,5тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону (2,6 г; 11,75 ммоль) в ДМСО при кімнатній температурі. Після забезпечення контакту протягом 1 год. при кімнатній температурі додають розчин 3,5 г (12,3 ммоль) продукту, одержаного на попередній стадії, в ДМСО (4,7 мл). Після забезпечення контакту протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у дистильовану воду (100 мл), після чого водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають дистильованою водою, потім сушать над MgSO4. Після упарювання при зниженому тиску одержують названу в заголовку сполуку в неочищеному вигляді з виходом 96,8 % та чистотою 55 %. Стадія 3: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону гідрохлорид До розчину 5 г неочищеного продукту, одержаного на попередній стадії в ацетонітрилі (15 мл), додають 6N розчин хлористоводневої кислоти в ізопропанолі. Після забезпечення контакту протягом ночі при кімнатній температурі гідрохлорид названої сполуки не осаджується і, таким чином, не може бути виділений. Розпочинаючи з неочищеної сполуки, одержаної на попередній стадії, було неможливим одержати названий в заголовку продукт шляхом відтворення методики, описаної в заявці WO 2008/065681. 5 UA 106386 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Спосіб синтезу івабрадину формули (І), його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та його гідратів: OCH3 CH3O CH3 CH3O N N OCH3 O , (I) який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули (VIII): OCH3 CH3 X N OCH3 10 , (VIII) де X являє собою атом галогену, мезилатну групу або тозилатну групу, виділяють і вводять в реакцію алкілування зі сполукою формули (IX): A CH3O NH CH3O 15 O , (IX) де А являє собою Н2С-СН2 або НС=СН, у присутності основи в органічному розчиннику, з одержанням сполуки формули (VII): CH3O CH3O OCH3 A N CH3 N OCH3 O 20 25 30 35 , (VII) де А є таким, як визначено тут вище, і далі - якщо А являє собою Н2С-СН2, івабрадин формули (І), конкретний випадок сполук формули (VII) та продукт реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), виділяють та очищують, після чого його можуть перетворювати на його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти та їх гідратів, - якщо А являє собою СН=СН, сполуку формули (IV), продукт реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), піддають реакції каталітичної гідрогенізації з одержанням івабрадину формули (І), який виділяють та очищують, після чого його можуть перетворювати на його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти та їх гідратів. 6 UA 106386 C2 5 10 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що основу, яку використовують для здійснення реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), вибирають з натрію гідриду, калію трет-бутилату, натрію метаноляту та калію гідроксиду, натрію гідроксиду, калію карбонату і цезію карбонату. 3. Спосіб синтезу або за п. 1, або за п. 2, який відрізняється тим, що основа, яку використовують для здійснення реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), являє собою калію трет-бутилат. 4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що розчинник, який використовують для здійснення реакції алкілування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX), вибирають з тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, диметилсульфоксиду, третбутанолу, N,N-диметилформаміду, N,N-диметилацетаміду та N-метилпіролідону. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7