Фармацевтична композиція, яка містить налбуфіну гідрохлорид, її застосування для лікування больового синдрому середньої і високої інтенсивності та спосіб одержання фармацевтичної композиції (варіанти)

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості. Пропонується застосування гідрохлориду налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності. UA 108307 C2 (12) UA 108307 C2 UA 108307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, конкретно до створення, виробництва і застосування лікарського засобу для лікування (купірування) больового синдрому середньої і високої інтенсивності в різних областях медицини, зокрема в онкології. Біль - інтегративна функція багатьох систем організму для захисту від шкідливого чинника. Вони включають свідомість, відчуття, пам'ять, мотивацію, вегетативні механізми, поведінкові реакції і емоції. В онкологічних хворих цей феномен зазвичай проявляється у вигляді хронічного больового синдрому. Біль, який обтяжує життя онкологічного хворого, являє собою серйозну медичну та соціальну проблему. Якість життя та результати будь-якого лікування в онкології неможливо оцінити без урахування динаміки хронічного больового синдрому. За даними ВООЗ, у світі щорічно виявляють 7 млн. онкологічних хворих, 5 млн. помирають від прогресування пухлини. У Росії реєструють більше 450 тис. хворих на злоякісні новоутворення щороку. У великих містах близько 14 % помирають в строки до 1 місяця, а 40 % - протягом 1 року після підтвердження діагнозу у зв'язку з занедбаністю захворювання. Більше 70 % хворих у термінальному періоді вважають біль основним симптомом пухлини. Статистичні дослідження болю у онкологічних хворих (характер, частота, локалізація, інтенсивність з урахуванням стадії) організувати дуже важко. Відомі лікарські засоби системної дії, що містять опіоїдні анальгетики (бупренорфін, трамадол, налбуфін), для лікування (купірування) болю середньої і високої інтенсивності. Бупренорфін виробляють і застосовують у формі розчинів для ін'єкцій і трансдермальних терапевтичних систем, трамадол - у формі розчинів для ін'єкцій, крапель для прийому внутрішньо, капсул, таблеток і супозиторіїв. Налбуфін виробляють і застосовують тільки у формі розчинів для ін'єкцій, яким властиві недоліки: травматизація хворого при введенні препарату, необхідність наявності стерильного шприца і медичного персоналу, можливість зараження хворого інфекціями, пов'язаними з наданням медичної допомоги, особливо у випадку порушення шкірних покривів та ін. Налбуфін гідрохлорид являє собою (5, 6)-17-(циклобутилметил)-4,5-епокси-морфінан3,6,14-тріол гідрохлорид і є агоністом-антагоністом опіатних рецепторів. Налбуфін був синтезований на основі сильного анальгетика оксиморфона і антагоніста налоксона. Має сильну анальгетичну дію, зумовлену агоністичним впливом на k-рецептори. Разом з тим препарат є антагоністом -рецепторів, у зв'язку з чим не створює вираженої ейфорії і лікарської залежності. За загальним характером дії налбуфін близький до пентазоцину, але надає більш сильну болезаспокійливу дію при менших побічних ефектах і меншій здатності до розвитку толерантності та фізичної залежності (Лебедева Р.Н., Никода В.В., Сандриков В.А. Оценка эффективности и безопасности применения налбуфина гидрохлорида у больных в раннем послеоперационном периоде. "Анестезиология и реаниматология", 1994, № 2, С. 31-34) [1]. При внутрішньом'язовому введенні налбуфіну порівняємо його за аналгезуючою активністю з морфіном. На відміну від морфіну і фентанілу налбуфін не здійснює істотного впливу на тиск у жовчних протоках і не пригнічує моторику шлунково-кишкового тракту. Налбуфін є ненаркотичним анальгетиком і має вкрай низький ступінь розвитку звикання. Відома лікарська форма налбуфіну гідрохлориду у вигляді розчину для ін'єкцій в ампулах, що містять по 10 і 20 мг препарату в 1 мл (див., наприклад, Інтернет, http://rlsm.ru/ls/7538/10087, роздруковано 19.11. 2012) [2]. В ін'єкціях налбуфін застосовується внутрішньовенно і внутрішньом'язово. При внутрішньом'язовому застосуванні час дії препарату близько 3-4 годин, при внутрішньовенному болюсному - близько 1,5-2 годин. Були спроби створити лікарські форми налбуфіну для орального застосування. Однак при оральному застосуванні біодоступність налбуфіну виявляється дуже низькою (16,4-17,7 %) (Lo MW, Senary WL, Whitney CC Jr. The disposition and bioavailability of intravenous and oral nalbuphine in healthy volunteers. At J. Clin. Pharmacol. 1987, Nov 27 (11): 866-73) [3], що пояснюється авторами дослідження його сильним системним преметаболізмом і внутрішньопечінковою циркуляцією. Раніше було показано, що налбуфін всмоктується в системний кровотік при ректальному застосуванні, однак при цьому не було виявлено посилення ефективності або пролонгування анальгетичної дії (Bessard G, Alibeu JP, Cartal M, Nicolle E, Serre Debeauvais F, Devillier P. Pharmacokinetics of intrarectal nalbuphine in children undergoing general anaesthesia. At Fundam Clin Pharmacol. 1997; 11 (2):133-7) [4]. У той же час ректальні супозиторії як лікарська форма мають певні переваги: високу відносну біодоступність лікарської речовини, що обумовлює ефективність фармакотерапевтичної дії, зіставну з її ефективністю при ін'єкційному введенні; простоту і можливість застосування в амбулаторних умовах, відсутність впливу на діючу речовину 1 UA 108307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кишкового соку, можливість застосування у хворих з блювотним рефлексом, відсутність травматизації при введенні. Таким чином, існує потреба в болезаспокійливому лікарському засобі системної дії, що має сильну анальгетичну активність, застосування якого не було б ускладнене в амбулаторних умовах і не було обмежене у пацієнтів з блювотним рефлексом і дистрофією м'язів. Для цього як технічне рішення можуть бути запропоновані фармацевтичні композиції у формі ректальних супозиторіїв. Ректальні супозиторії - тверді однодозові лікарські засоби, які за формою, об'ємом і консистенцією повинні відповідати ректальному застосуванню. Супозиторії мають тверду консистенцію при кімнатній температурі і плавляться при температурі тіла (Додаток 1 до Галузевого стандарту ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарти якості лікарських засобів. Основні положення") [5]. Супозиторії готують на ліпофільних або гідрофільних основах. У переважній більшості випадків як ліпофільних основ застосовують твердий жир, а як гідрофільних основ використовують сплави поліетиленоксидів (ПЕО) з різними молекулярними масами. Останні мають суттєвий недолік, пов'язаний з їх високою осмотичною активністю, яка обумовлює дегідратуючу дію на слизову оболонку прямої кишки з проявом вираженого послаблюючого ефекту аж до діареї, що запобігає всмоктуванню лікарських речовин в системний кровотік. Супозиторії готують пресуванням або литтям, яке є основним методом їх одержання при промисловому виробництві. Метод включає такі стадії, як: 1) приготування супозиторної основи при підвищеній температурі, що забезпечує її рідку консистенцію; 2) введення в основу лікарських речовин і гомогенізацію; 3) дозування отриманої супозиторної маси в осередкові контурні упаковки та охолодження; 4) упаковка і маркування готової продукції. Лікарські речовини в супозиторну основу можна вводити у вигляді суспензії або у вигляді розчину. Відомі ректальні супозиторії з трамадолом, що містять трамадолу гідрохлорид (100 мг) і як допоміжну речовину твердий жир, в якому суспендований трамадол, а також гліцерол (моно-, ди-, три-)алканоат (див. Медична енциклопедія VIDAL, http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/tramadol~19014.htm, роздруковано 20.11.2012). Вони призначені для застосування при гострому та хронічному больовому синдромі помірного ступеня вираженості (перед- і післяопераційні періоди, злоякісні пухлини, травми, невралгія). Проте ефективність трамадолу обмежена його токсичністю і вираженими побічними ефектами. Максимальна добова доза - 400 мг. Крім того, трамадол ефективний тільки при помірному болю. Найбільш близьким аналогом запропонованих винаходів є фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість опіоїдного анальгетика, з'єднаного з полімером з утворенням матриці (US 7201920 В2, опуб. 10.04.2007). Як один з варіантів опіоїдного анальгетика згаданий налбуфін, і як одна з можливих лікарських форм - супозиторії. Проте в патенті відсутня характеристика супозиторної основи при використанні налбуфіну у формі супозиторіїв, а також анальгезуючої здатності і побічних ефектів цих супозиторіїв. Задача даної групи винаходів полягає у створенні нових фармацевтичних композицій у формі ректальних супозиторіїв, що містять налбуфін або його сіль на різних супозиторних основах, призначених для лікування (купірування) нападів болю від середньої до високої інтенсивності, а також у розробці способів одержання цих композицій. Технічний результат групи винаходів полягає в забезпеченні ефективної та пролонгованої анальгетичної дії ректальних супозиторіїв за відсутності послаблюючого ефекту. Для вирішення поставленої задачі пропонується застосування солі налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності. Для вирішення поставленої задачі також пропонується фармацевтична композиція для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності у формі супозиторіїв, що включає як діючу речовину налбуфіну гідрохлорид і гідрофільну емульсійну основу при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 гідрофільна емульсійна основа до 100 г. Крім того, гідрофільна емульсійна основа переважно включає формоутворювачі, полоксамер, наповнювач, емульгатор, пропіленгліколь і поліетиленоксид 400 як розчинник при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 формоутворювачі 30,0-90,0 полоксамер 1,0-61,0 2 UA 108307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 наповнювач 0,5-8,5 комплексний емульгатор 1,0-10,0 пропіленгліколь 2,0-25,0 поліетиленоксид 400 5,0-28,0. При цьому як формоутворювач композиція переважно містить поліетиленоксид 4000 і поліетиленоксид 1500, а полоксамер являє собою полоксамер 188 при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: ПЕО 4000 1,0-61,0 ПЕО 1500 29-89 Полоксамер 188 1,0-61,0. При цьому як наповнювач композиція переважно містить твердий жир. Крім того, як емульгатор композиція переважно містить комплексний емульгатор, що являє собою суміш емульгатора 1 роду і емульгатора 2 роду. В окремому випадку як емульгатор 1 роду композиція містить макроголу 20 цетостеариловий ефір, а як емульгатор 2 роду - цетостеариловий спирт при їх масових співвідношеннях від 0,5: 5,5 до 2,0:4,0. Для вирішення поставленої задачі також пропонується спосіб одержання вищеописаної фармацевтичної композиції, за яким налбуфіну гідрохлорид розчиняють у пропіленгліколі, розчин змішують з розплавленою гідрофільною емульсійною супозиторною основою і гомогенізують; супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні осередкові упаковки і охолоджують. Співвідношення налбуфіну і допоміжних речовин (цільових добавок) у варіанті складу фармацевтичної композиції з багатокомпонентною супозиторною основою, що заявляється, було винайдено експериментально і є оптимальним. Суміш поліетиленоксиду (ПЕО) з різною молекулярною масою і полоксамер використовують як формоутворювач (фактор консистенції). Полоксамер виконує також роль змочувача і сприяє ефективному розтіканню розплавленої супозиторної маси по слизовій оболонці прямої кишки. Бажано використовувати суміш ПЕО 1500 і ПЕО 4000, а також полоксамер 188, що має молекулярну масу 7680-9510, в якій молекулярна маса оксіетильних ланцюгів становить 79,983,7 %. Переважне співвідношення ПЕО 1500, ПЕО 4000 і полоксамеру 188 становить, г/100 г композиції: ПЕО 4000 1,0-61,0 ПЕО 1500 29-89 полоксамер 188 1,0-61,0. Поліетиленоксид 400 (ПЕО 400) і пропіленгліколь використовують як гідрофільні неводні розчинники. У пропіленгліколі при температурі 25 °C розчинно 12,7 % налбуфіну гідрохлориду. При перевищенні концентрації пропіленгліколю понад 25 % стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою. У суміші пропіленгліколю і ПЕО 400 6 г: 4 г при температурі 25 °C розчинно 12,8 % налбуфіну гідрохлориду. При перевищенні сумарної концентрації розчинників понад 30 % стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою; з урахуванням мінімальної концентрації пропіленгліколю 2,0 % максимальна концентрація ПЕО 400 повинна бути не більше 28,0 %. За наявності пропіленгліколю і ПЕО 400 налбуфіну гідрохлорид знаходиться в композиції у вигляді розчину, а не суспензії. Як наповнювач використовується твердий жир, який не має осмотичну активність. Внаслідок цього твердий жир знижує дозу гідрофільних компонентів і осмотичну активність супозиторної маси. При концентрації твердого жиру понад 8,5 г/100 г стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою. Для емульгування твердого жиру застосовується комплексний емульгатор у концентрації до 10,0 г/100 г. Бажано, щоб він містив неіоногенний емульгатор 1 роду (наприклад, макроголо 20 цетостеариловий ефір) і емульгатор 2 роду (наприклад, цетостеариловий спирт) при їх масових співвідношеннях від 0,5:5,5 до 2,0:4,0 і при сумарному вмісті від 1,0 % до 10,0 %. При інших співвідношеннях погано емульгується твердий жир і свічка стає крихкою. При концентрації комплексного емульгатора понад 10 % стійкість супозиторіїв до роздавлювання падає. Комплексний емульгатор знижує ступінь і швидкість абсорбції води супозиторною масою, у зв'язку з чим зменшує дегідратуючу дію на слизову оболонку і усуває проносний ефект. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. У вакуумний реактор-гомогенізатор завантажують попередньо відважений і розплавлений твердий жир, а потім налбуфіну гідрохлорид, який суспендують та гомогенізують у розплавленій гідрофобній основі. Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і 3 UA 108307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 охолоджують. Проводять термозварювання верхньої частини стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку. Отриманий лікарськмй засіб має таке співвідношення компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,10 твердий жир до 100 г. Приклад 2. У вакуумний реактор-гомогенізатор завантажують попередньо відважений і розплавлений поліетиленоксид 1500, а потім поліетиленоксид 400, перемішують і завантажують налбуфіну гідрохлорид, який суспендують та гомогенізують в розплавленій гідрофільній основі. Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і охолоджують. Проводять термозварювання верхньої частині стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку. Отриманий лікарський засіб має таке співвідношення компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,10 поліетиленоксид 400 20,0 поліетиленоксид 1500 до 100 г. Приклад 3. У пропіленгліколі при нагріванні і перемішуванні розчиняють налбуфіну гідрохлорид. У вакуумний реактор-гомогенізатор послідовно завантажують попередньо відважені твердий жир, цетостеариловий спирт, макроголу 20, цетостеариловий ефір, полоксамер 188, ПЕО 4000, ПЕО 1500 і ПЕО 400. Масу в реакторі перемішують при нагріванні до розплавлення всіх компонентів і гомогенізують для емульгування твердого жиру. Супозиторну основу охолоджують під вакуумом при перемішуванні до температури 40-45 °C, після чого змішують з розчином налбуфіну гідрохлориду в пропіленгліколі і гомогенізують. Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки та охолоджують. Проводять термозварювання верхньої частини стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку. Отриманий лікарський засіб має таке співвідношення компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,10 поліетиленоксид 4000 11,00 поліетиленоксид 1500 37,00 полоксамер 188 17,90 твердий жир 4,50 макроголу 20 цетостеариловий ефір 1,10 цетостеариловий спирт 5,50 пропіленгліколь 14,00 поліетиленоксид 400 8,90. Були проведені дослідження анальгетичної активності налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні супозиторіїв на моделі запальної гіперальгезії (карагенінового набряку) у щурів. Попередньо у всіх щурів проводили визначення вихідних показників порогу больової чутливості (ПБЧ) за допомогою анальгезиметра Ugo Basile 37215, стимулюючи больову реакцію на правій задній лапі. Після цього, не менш ніж через 30 хвилин, у всіх щурів відтворювали асептичне ексудативне запалення на правій задній лапі шляхом субплантарного введення 0,1 мл 1 % розчину карагеніну. Через 1 годину після відтворення патології в 3- х групах щурів за допомогою зонда одноразово ректально вводили налбуфіну гідрохлорид у відповідних дозах у вигляді свічкових мас на трьох різних основах, що містять 0,10 мг / г діючої речовини. У 4- й групі щурів налбуфіну гідрохлорид у формі розчину для ін'єкцій вводили внутрішньом'язово в стегновий м'яз задньої лівої лапи. Через 0,5, 1, 2, 3 та 4 години після введення налбуфіну у всіх щурів визначали поріг больової чутливості (ПБЧ) і розраховували анальгетичну активність (АА) за рівнем зниження ступеня гіперальгезії в порівнянні з контрольними тваринами, виражаючи АА у відсотках: ПБЧк  ПБЧо AA  х100 %, де ПБЧк ПБЧо - відсоток зміни рівня больової чутливості у дослідній групі до і після відтворення запальної гіперальгезії і введення досліджуваного засобу; ПБЧк - відсоток зміни рівня больової чутливості у групі контрольних тварин до і після відтворення запальної гіперальгезії. 4 UA 108307 C2 Таблиця 1 Анальгетична активність (АА) налбуфіну гідрохлориду в супозиторіях на різних типах основ порівняно з АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій АА (%) після введення препарату через: 0,5 год. 1 год. 2 год. 3 год. 4 год. Об'єкт Налбуфін у вигляді суспензії на основі твердого жиру ректально в дозі 1,0 мг/кг (приклад 1) Налбуфін у вигляді суспензії на ПЕО основі ректально в дозі 1,0 мг/кг (приклад 2) 30,1±3,4 58,2±4,5 17,8±2,2 0 0 21,6±3,2 34,5±6,5 23,4±3,5 0 0 Налбуфін у вигляді розчину на гідрофільній емульсійній основі ректально в дозі 1,0 мг/кг (приклад 3) Налбуфін у вигляді розчину внутрішньом'язово в дозі 1,0 мг/кг 5 10 15 20 50,8±2,6 128,4±3,1 122,2±1,9 70,6±3,2 31,3±2,8 109,6±6,4 136,6±4,8 67,0±4,4 33,3±2,2 0 Налбуфіну гідрохлорид чинить анальгетичну дію при ректальному введенні щурам у формі супозиторіїв на всіх трьох типах основ: твердому жирі (гідрофобна основа), поліетиленоксидній основі (гідрофільна водорозчиннаоснова) і гідрофільній емульсійній основі (таблиця 1). Однак по ефективності і тривалості дії супозиторії на основі твердого жиру і ПЕО основі, в яких налбуфіну гідрохлорид був введений у формі суспензії, поступалися дії налбуфіну гідрохлориду при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій (таблиця 1). Несподівано було виявлено, що налбуфіну гідрохлорид має найбільш ефективну і пролонговану дію при ректальному введенні на гідрофільній емульсійній основі, до якої налбуфіну гідрохлорид був введений у формі розчину (таблиця 1). У складі гідрофільної емульсійної основи налбуфіну гідрохлорид показав не тільки найвищий рівень активності в порівнянні з основами інших типів, але і за сукупністю спостережень перевершив рівень активності ін'єкційної форми. При цьому через 1 годину після введення рівень активності налбуфіну гідрохлориду в складі гідрофільної емульсійної основи наближався до показника при внутрішньом'язовому введенні і далі через 2, 3 і 4 години перевершував цей показник приблизно в 2 рази. Також слід зазначити більшу тривалість анальгетичної активності, статиститично значимий рівень якої спостерігався впродовж 4 годин (таблиця 1). Виходячи з отриманих результатів, для визначення анальгетичної активності налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні в різних дозах була використана гідрофільна емульсійна основа. Отримані результати досліджень представлені в таблиці 2. Таблиця 2 Анальгетична активність (АА) різних доз налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні у формі супозиторіїв на гідрофільній емульсійної основі, яка містить його різні концентрації, порівняно з АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій Об'єкт мг / кг живої ваги Налбуфін ректально в дозі 0,125 мг/кг Налбуфін ректально в дозі 0,25 мг/кг Налбуфін ректально в дозі 0,5 мг/кг Налбуфін ректально в дозі 1,0 мг/кг Налбуфін ректально в дозі 1,5 мг/кг Налбуфін внутрішньом'язово в дозі 1,0 мг/кг 25 Час спостереження після введення препарату 0,5 год. 1 год. 2 год. 3 год. 4 год. 0 18,0±2,1 10,8±1,7 0 0 11,0±1,9 25,7±2,8 20,6±2,3 0 0 19,7±2,5 44,8±1,6 33,4±1,7 10,4±2,1 0 50,8±2,6 128,4±3,1 122,2±1,9 70,6±3,2 31,3±2,8 81,1±5,2 135,1±2,9 148,0±3,4 89,3±3,3 42,5±2,4 109,6±6,4 136,6±4,8 67,0±4,4 33,3±2,2 0 Налбуфіну гідрохлорид чинить анальгетичну дію при ректальному введенні щурам у формі супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі в дозах від 0,125 мг/кг і вище (табл. 2). Найвищий рівень анальгетичної активності було зареєстровано через 1-2 години після ректального введення супозиторної маси, що містить налбуфіну гідрохлорид. Далі активність 5 UA 108307 C2 5 10 15 препаратів або зникала (дози 0,125-0,25 мг/кг), або поступово знижувалася (дози 0,50-1,50 мг/кг) (табл. 2). У дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетична активність зберігається протягом 4 годин, тоді як при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій АА зберігається тільки протягом 3 годин при максимумі АА, що випадає на 1 годину. У період з 2 до 4 годин після ректального введення налбуфіну гідрохлориду в дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетична активність істотно перевершує АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій у дозі 1,00 мг/кг. Розроблена композиція при ректальному введенні дозволила достатньо довго підтримувати у щурів високий рівень анальгетичної активності (на 1 годину довше, ніж при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій), що, можливо, дозволить при застосуванні у людей досягти більш тривалого інтервалу між прийомами препарату і більш високого анальгетичного ефекту. У дослідах in vitro методом діалізу через напівпроникну целофанову мембрану була досліджена кінетика абсорбції води супозиторіями на різних основах (табл. 3). Чим більше маса абсорбованої води в перші години експерименту, тим сильніше буде дегідратуюча дія супозиторіїв на слизову оболонку прямої кишки і тим імовірніше виникнення послаблюючого ефекту або діареї. Таблиця 3 Маса (m) води (у відсотках до маси супозиторія), абсорбована в часі розплавленими супозиторними масами при температурі 37 °C в дослідах in vitro методом діалізу через напівпроникну мембрану Приклади ПЕО основа ГЕО k=m2:m3 20 25 30 35 40 0,5 год. 116,0 38,5 :3,0 1 год. 203,0 67,3 :3,0 m (%) через: 3 год. 4 год. 280,0 298,0 106,9 134,3 :2,6 :2,2 2 год. 260,0 83,0 :3,1 5 год. 323,0 164,0 :2,0 6 год. 348,0 181,8 :1,9 24 год. 505,0 355,0 :1,4 Супозиторії на ПЕО основі в перші 2 години експерименту абсорбують значні кількості води до 260 %, що може призводити з великою імовірністю до виникнення діареї. Супозиторії на гідрофільній емульсійній основі (ГЕО), завдяки оптимальному підбору допоміжних речовин, в перші 2 години абсорбують води в 3 рази менше, що практично виключає виникнення діареї (табл. 3). Таким чином, доклінічні дослідження підтвердили, що лікарські засоби відповідно до винаходу надають різну за ефективністю анальгетичну дію при ректальному застосуванні, а при використанні гідрофільної емульсійної основи мають пролонговану анальгетичну активністю за відсутності умов для виникнення дегідратуючої дії та діареї. Різна ефективність і тривалість анальгетичної дії дає можливість вибрати оптимальну дозу і супозиторну основу препарату для застосування в різних клінічних ситуаціях. Ректальне застосування лікарських засобів атравматичне, не ускладнене в амбулаторних умовах і не обмежене у пацієнтів з блювотним рефлексом і дистрофією м'язів. Отримані композиції, що містять налбуфіну гідрохлорид на різних супозиторних основах, відповідають нормативним вимогам щодо фармако-технологічних випробувань супозиторіїв і однорідності вмісту діючої речовини і мають термін придатності більше 2 років. Обґрунтовано способи отримання цих композицій. Все вищевикладене підтверджує виконання поставленої у винаході задачі - створення нових фармацевтичних композицій у формі ректальних супозиторіїв, що містять налбуфін або його сіль на різних супозиторних основах, призначених для лікування (купірування) нападів болю від середньої до високої інтенсивності, що мають ефективною і пролонгованою анальгезуючою дією при відсутності послаблюючого ефекту, а також у розробці способів отримання цих композицій. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Застосування солі налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності. 2. Фармацевтична композиція для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності у формі супозиторіїв, що включає як діючу речовину налбуфіну гідрохлорид і гідрофільну емульсійну основу при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: 6 UA 108307 C2 5 10 15 налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 гідрофільна емульсійна до 100 г. основа 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що гідрофільна емульсійна основа включає формоутворювачі, полоксамер, наповнювач, емульгатор, пропіленгліколь і поліетиленоксид 400 як розчинник при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 формоутворювачі 30,0-90,0 полоксамер 1,0-61,0 наповнювач 0,5-8,5 комплексний емульгатор 1,0-10,0 пропіленгліколь 2,0-25,0 поліетиленоксид 400 5,0-28,0. 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що як формоутворювачі містить поліетиленоксид 4000 і поліетиленоксид 1500, а полоксамер являє собою полоксамер 188 при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: ПЕО4000 1,0-61,0 ПЕО1500 29-89 полоксамер 188 1,0-61,0. 5. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що як наповнювач містить твердий жир. 6. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що як емульгатор містить комплексний емульгатор, що являє собою суміш емульгатора 1 роду і емульгатора 2 роду. 7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що як емульгатор 1 роду містить цетостеариловий ефір, а як емульгатор 2 роду - цетостеариловий спирт при їх масових співвідношеннях від 0,5:5,5 до 2,0:4,0. 8. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 2-6, за яким налбуфіну гідрохлорид розчиняють у пропіленгліколі, розчин змішують з розплавленою гідрофільною емульсійною основою і гомогенізують; супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і охолоджують. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7