Таблетка кветіапіну з пролонгованим вивільненням і спосіб її отримання

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості та стосується фармацевтичної композиції у вигляді таблетованої форми, яка характеризується тим, що вона має покриття, яке включає співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1) і триетилцитрат, нанесений на ядро, що складається з внутрішньої фази, яка містить кветіапіну фумарат або кветіапін, співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1), лактозу безводну, кристалічну мальтозу, і зовнішньої фази, що містить тальк і магнію стеарат; та способу отримання, який включає подвійне вологе гранулювання, сушіння, додавання змащуючого і ковзаючого компонентів, пресування і нанесення покриття на готову таблетку. UA 113683 C2 (12) UA 113683 C2 UA 113683 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід належить до галузі медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості. Лікування хворих на шизофренію пов'язане з низкою труднощів, серед яких треба відзначити відсутність вираженого терапевтичного впливу класичних нейролептиків на негативну симптоматику, досить високу частоту випадків резистентності при їх застосуванні та наявність виражених побічних ефектів. Багато проблем в останні роки вдалося вирішити за рахунок впровадження в практику психіатрії так званих атипових нейролептиків, до яких належить препарат Сероквель або кветіапін (http://conmed.ru/magazines/psikhiatriya_і_psikhofarmakoterapiyaim_рbganushkina/psikhiatriyaі_psikhofarmak oterapiya_im_p_b_ganushkіnа_Приложение-2/novyy_atipichnyy_antipsikhotik_ serokvelrezultaty rossiyskikhklinicheskikh ispytaniy/). Кветіапін та його активний метаболіт N-дезалкілкветіапін взаємодіють з нейротрансмітерними рецепторами головного мозку. Кветіапін і N-дезалкілкветіапін проявляють високу спорідненість до серотонінових рецепторів типу 5-НТ2- і допамінових D1- і D2-рецепторів головного мозку. Кветіапін добре всмоктується при пероральному прийомі, з максимальною концентрацією в плазмі (tmax) через 6 годин після прийому. Для кветіапіну швидкого вивільнення цей час становить 1,5 години після застосування. Кветіапін легко метаболізується і швидко виводиться. У той же час для лікування психічних захворювань потрібна тривала терапія. Тому кращими є форми з пролонгованою дією. Зараз у продажу є таблетки кветіапіну Сероквель® Пролонг (http://www.vidal.ru/drugs/seroquel prolong 24541). Таблетки покриті плівковою оболонкою і містять кветіапіну фумарат 57,56 мг, як допоміжні речовини: лактози моногідрат - 125,72 мг, целюлозу мікрокристалічну - 125,72 мг, натрію цитрату дигідрат - 36 мг, гіпромелозу (2208) - 150 мг, магнію стеарат - 5 мг. Склад плівкової оболонки: гіпромелоза (2910) - 7,35 мг, макрогол 4002,21 мг, титану діоксид (Е171) - 2,72 мг, заліза оксид червоний (Е172) - 110 мкг, заліза оксид жовтий (Е172) - 110. Відомий фармацевтичний склад уповільненого виділення, який призначений для лікування психотичних станів або гіперактивності у теплокровної тварини (патент РФ 2201754, опубл. 10.04.2003). Склад включає 11-[4-[2-(2-гідроксіетоксі)етил]-1-піперазиніл]дибензо[b, f] [1, 4] тіазепін або фармацевтично прийнятну сіль, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів і гідроксипропіл метилцелюлозу як гелеутворюючий агент. Уповільнене виділення забезпечує однакову і постійну швидкість виділення протягом тривалого періоду часу. Відомі таблетки кветіапіну з уповільненим вивільненням, що містять матрицю з активним агентом, карнаубським воском, колоїдним діоксидом кремнію, стеаратом магнію і покриття на основі опадрай (WO2005041935 (А1), опубл. 2005-05-12). Як найближчий аналог може бути вказаний документ WO2010028794 (А2), опубл. 2010-0318. У зазначеній міжнародній заявці розкриті лікарські форми, які являють собою матриці у формі ретард таблетки або вкриті плівковою оболонкою таблетки ретард, що містять кветіапін або фармацевтичні сумісні солі їх як активний інгредієнт, щонайменше однієї матриці з нерозчинних у воді, допоміжних агентів, що не набухають, і, принаймні, одного водорозчинного в'яжучого агента. Задача винаходу - розробити нову ефективну лікарську форму кветіапіну з пролонгованою дією. Задача вирішується новою фармацевтичною композицією у вигляді таблетованої форми, яка характеризується тим, що вона має покриття, що включає співполімер метакрилової кислоти і етил акрил ату (1:1) і триетилцитрат, нанесене на ядро, що складається з внутрішньої фази, що містить кветіапіну фумарат або кветіапін, співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1), лактозу безводну, кристалічну мальтозу, і зовнішньої фази, що містить тальк і магнію стеарат, при наступному вмісті компонентів в мас. %: кветіапіну фумарат або кветіапін 35-45 співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1) 10-14кристалічна мальтоза 27-30 тальк 2-2,5 магнію стеарат 1,5-2,5 триетилцитрат 0,02-0,03 лактоза безводна решта, за умови, що вміст співполімеру кислоти метакрилової і етилакрилату в покритті становить від 2 до 3 мас. % від його загального вмісту у композиції. 1 UA 113683 C2 5 10 Спосіб отримання композиції полягає в тому, що попередньо змішують кветіапіну фумарат або кветіапін, безводну лактозу, співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1) і кристалічну мальтозу, просівають суміш, проводять вологе гранулювання з додаванням очищеної води, висушують гранули до вологості 1-3 %, просівають через сито, додають тальк, перемішують, додають магнію стеарат, перемішують, пресують і наносять методом розпилення, покриття, отримане шляхом змішування етанолу та триетилцитрату, додавання в отриманий розчин співполімеру кислоти метакрилової і етилакрилату (1:1) і перемішування до повного розчинення компонентів. Приклади таблеток з пролонгованим вивільненням кветіапіну SR/Фармат 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг і 400 мг представлені нижче. Приклад 1. Склад таблеток з пролонгованим вивільненням Кветіапіну SR/Фармат 50 мг Назва інгредієнта Внутрішня фаза Кветіапіну фумарат, еквівалентний кветіапіну Співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Лактоза, безводна (SD 250) Кристалічна мальтоза (Адвантоза 100) Очищена вода* Зовнішня фаза Тальк Магнію стеарат, рослинний Разом, непокрита таблетка Покриття Співполімер кислоти метакрилової і етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Триетилцитрат (CITROFOL®) Етанол * Загальна маса покритої таблетки Кількість (мг/таблетка) 57,560 50,000 16,250 14,210 37,500 12,550 3,290 2,500 131,310 0,370 0,037 25,000 131,717 Функція Стандарт Активна речовина зв'язувальна речовина Наповнювач Наповнювач Розчинник Внутрішній стандарт Лубрикант Лубрикант Євр. Фарм Євр. Фарм Матеріал покриття Пластифікатор Розчинник Євр. Фарм. Євр. Фарм Фарм. США Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм • Етанол (96 відсотків) і очищена вода, що використовуються випаровуються як розчинники, в процесі і відсутні в кінцевому продукті. Приклад 2. Склад таблеток з пролонгованим вивільненням Кветіапіну SR/Фармат 150 мг 15 Назва інгредієнта Кількість (мг/таблетка) Внутрішня фаза Кветіапіну фумарат, еквівалентний 172,680 150,000 кветіапіну Співполімер метакрилової кислоти і 48,750 етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Лактоза, безводна (SD 250) 42,630 Кристалічна мальтоза (Адвантоза 100) 112,500 Очищена вода* 37,650 Зовнішня фаза Тальк 9,870 Магнію стеарат, рослинний 7,500 Разом, непокрита таблетка 393,930 Покриття Співполімер метакрилової кислоти і 1,110 етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Триетилцитрат (Цитрофол) 0,111 Етанол* 75,000 Загальна маса покритої таблетки 395,151 2 Функція Стандарт Активна речовина Зв'язувальна речовина Наповнювач Наповнювач Розчинник Внутрішній стандарт Лубрикант Лубрикант Євр. Фарм Євр. Фарм Матеріал покриття Пластифікатор Розчинник Євр. Фарм. Євр. Фарм Фарм. США Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм UA 113683 C2 • Етанол (96 відсотків) і очищена вода, що використовуються як розчинники, випаровуються в процесі і відсутні в кінцевому продукті. Приклад 3. Склад таблеток з пролонгованим вивільненням Кветіапіну SR/Фармат 200 мг Назва інгредієнта Кількість (мг/таблетка) Внутрішня фаза Кветіапіну фумарат, еквівалентний 230,240 200,000 кветіапіну Співполімер метакрилової кислоти і 65,000 етилакрилату (1: 1), тип А (Еудрагіт L100-55) Лактоза, безводна (SD 250) 56,840 Кристалічна мальтоза (Адвантоза 100) 150,000 Очищена вода* 1 50,200 Зовнішня фаза Тальк 13,160 Магнію стеарат, рослинний 10,000 Разом, непокрита таблетка 525,240 Покриття Співполімер метакрилової кислоти і 1,480 етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Триетилцитрат (Цитрофол) 0,148 Етанол* 100,000 Загальна маса покритої таблетки 526,868 Функція Стандарт Активна речовина Зв'язувальна речовина Наповнювач Наповнювач Розчинник Внутрішній стандарт Лубрикант Лубрикант Євр. Фарм Євр. Фарм Матеріал покрития Пластифікатор Розчинник Євр. Фарм. Євр. Фарм Фарм. США Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм • Етанол (96 відсотків) і очищена вода, що використовуються як розчинники і випаровуються в процесі і відсутні в кінцевому продукті. 5 Приклад 4. Склад таблеток з пролонгованим вивільненням Кветіапіну SR/Фармат 200 мг Назва інгредієнта Кількість (мг/таблетка) Внутрішня фаза Кветіапіну фумарат, еквівалентний 345,360 300,000 кветіапіну Співполімер метакрилової кислоти і 97,500 етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Лактоза, безводна (SD 250) 85,260 Кристалічна мальтоза (Адвантоза 100) 225,000 Очищенна вода* 75,300 Зовнішня фаза Тальк 19,740 Магнію стеарат, рослинний 15,000 Разом, непокрита таблетка 787,860 Покриття Співполімер метакрилової кислоти і 2,220 етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Триетилцитрат (Цитрофол) 0,222 Етанол* 150,000 Загальна маса покритої таблетки 790,302 Функція Стандарт Активна речовина Зв'язувальна речовина Наповнювач Наповнювач Розчинник Внутрішній стандарт Лубрикант Лубрикант Євр. Фарм Євр. Фарм Матеріал покриття Пластифікатор Розчинник Євр. Фарм. Євр. Фарм Фарм. США Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм • Етанол (96 відсотків) і очищена вода, що використовуються як розчинники, випаровуються в процесі і відсутні в кінцевому продукті. 3 UA 113683 C2 Приклад 5. Склад таблеток з пролонгованим вивільненням Кветіапіну SR/Фармат 400 мг Кількість (мг/таблетка) Назва інгредієнта Внутрішня фаза Функція Стандарт Активна речовина Зв'язувальна речовина Внутрішній стандарт 113,680 Наповнювач Євр. Фарм 300,000 100,400 Наповнювач Розчинник Фарм. США Євр. Фарм 26,320 20,000 1050,480 Лубрикант Євр. Фарм 460,480 400,000 Кветіапіну фумарат, еквівалентний кветіапіну Співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Лактоза, безводна (SD 250) Кристалічна мальтоза (Адвантоза 100) Очищена вода* Зовнішня фаза Тальк Магнію стеарат, розчинний 130,000 Покриття 2,960 Співполімер метакрилової кислоти і Лубрикант етилакрилату (1:1), тип А (Еудрагіт L100-55) Триетилцитрат (Цитрофол) Всього, непокрита Загальна маса покритої таблетки таблетка Матеріал покриття Пом'якшувач Євр. Фарм. Євр. Фарм Розчинник Євр. Фарм Євр. Фарм Євр. Фарм • Етанол (96 відсотків) і очищена вода, що використовуються як розчинники, випаровуються в процесі і відсутні в кінцевому продукті. 5 10 15 20 Приклад 6. Спосіб отримання таблеток Етап 1. Зважування Сировину згідно з виробничою картою зважують у приміщенні для зважування матеріалів. Зважують матеріали як для внутрішнього, так і для зовнішнього етапів. Етап 2: Попереднє змішування: кветіапіну фумарат, безводну лактозу, EUDRAGIT®, L100-55 (еудрагіт) і кристалічну мальтозу просівають через відповідні сита. Зазначені матеріали змішують. Етап 3. Волога грануляція Додають очищену воду і виконують змішування до отримання гомогенної суміші, з якої формують вологі гранули. Етап 4. Висушування Отримані вологі гранули висушують до вологості 1-3 %. Висушені гранули просівають через відповідне сито. Етап 5. Змазування Тальк в повному обсязі просівають через відповідне сито і додають у висушену суміш. Інгредієнти перемішують. Магнію стеарат також просівають через відповідне сито і додають в отриману раніше суміш. Отриману масу знову перемішують. Етап 6. Пресування Отриманий продукт пресують в таблетки за допомогою таблеткового преса. Зовнішній вигляд Вага таблетки Твердість Стирання Специфікація для таблетки за прикладом 1 Круглі двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням "50" на одному боці 131,3 мг ± 7,5 % (121,4-141,2 мг) >20Н 40Н 40Н 60Н 60Н 30Н Специфікація для покритої таблетки за прикладом 2 Довгасті двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням "150" на одному боці 395,2 мг ± 5 % (375,4-415,0 мг) >50Н Специфікація для покритої таблетки за прикладом 3 Довгасті двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням "200" на одному боці 526,9 мг ± 5 %(500,6-553,2мг) >50Н 5 UA 113683 C2 Зовнішній вигляд Вага таблетки Твердість Зовнішній вигляд Вага таблетки Міцність 5 10 15 20 25 30 Специфікація для покритої таблетки за прикладом 4 Довгасті двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням "300" на одному боці 790,3 мг ± 5 % (750,8-829,8 мг) >60Н Специфікація для покритої таблетки за прикладом 5 Овальні двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням "400" на одному боці 1053,7 мг ± 5 %(1001,0-1106,4 мг) >60Н Таблетки висушують. Підраховують кількість таблеток для визначення виходу продукту на етапі нанесення покриття. Таблетки поміщають у чисті, належним чином промарковані контейнери, вистелені подвійним поліетиленовим пакетом. Етап 8. Упаковування У пакувальній кімнаті виконують такі операції: Візуальна оцінка кожні 30 хвилин. З метою запобігання браку виконують перевірку якості блістерів і таблеток. Таблетки поміщають в білі непрозорі блістери з ПВХ/ПТФХЕ і алюмінієвої фольги та/або білі непрозорі ПВП флакони з поліпропіленовою (ПП) кришкою, що відкручується, з функцією захисту від дітей і вкладишем для індукційної запаювання. В кінці процесу упаковки таблеток у блістери та/або флакони, в кожному блістері та/або флаконі міститься необхідна кількість таблеток. Як випливає з таблиць, отримані таблетки мають вище стирання і міцність, що є важливим чинником при зберіганні та перевезенні препаратів і може розглядатися як один з технічних результатів. Запропонований склад нової лікарської форми кветіапіну може стати заміною оригінального препарату кветіапін. Ширше застосування аналогів оригінальних лікарських засобів, так званих дженериків, по праву вважається одним з ефективних методів для зниження витрат на проведення терапії. Як правило, вихідна вартість дженериків істотно нижче, ніж оригінальних препаратів, а їх ціна, на фармацевтичному ринку, збільшується набагато повільніше у порівнянні з оригінальними засобами. Для хворих, що страждають психічними розладами, відзначається поліморфізм клінічних проявів, а також значна варіабельність як терапевтичних відповідей, так і профілів перенесення при лікуванні. Результати проведеного дослідження нового дженерику показали, що біодоступність препарату не поступається прототипу, і в той же час несподівано було відзначено зниження варіабельності утворення активного метаболіту. Таким чином, препарат являє собою ефективний засіб, який може бути широко впроваджено в медичну практику. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 1. Фармацевтична композиція у вигляді таблетованої форми, яка характеризується тим, що вона має покриття, яке включає співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1) і триетилцитрат, нанесене на ядро, що складається з внутрішньої фази, яка містить кветіапіну фумарат або кветіапін, співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1), лактозу безводну, кристалічну мальтозу, і зовнішньої фази, що містить тальк і магнію стеарат, при наступному вмісті компонентів у мас. %: кветіапіну фумарат або кветіапін 35-45 співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1) 10-14 кристалічна мальтоза 27-30 тальк 2-2,5 магнію стеарат 1,5-2,5 триетилцитрат 0,02-0,03 лактоза безводна решта, за умови, що вміст співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату в покритті складає від 2 до 3 мас. % від його загального вмісту з композиції. 6 UA 113683 C2 5 2. Спосіб отримання композиції за п. 1, який характеризується тим, що попередньо змішують кветіапіну фумарат або кветіапін, безводну лактозу, співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1) і кристалічну мальтозу, просівають суміш, проводять вологе гранулювання з додаванням очищеної води, висушують гранули до вологості 1-3 %, просівають через сито, додають тальк, перемішують, додають магнію стеарат, перемішують, пресують і наносять методом розпилення покриття, отримане шляхом змішування етанолу та триетилцитрату, додають в отриманий розчин співполімер кислоти метакрилової і етилакрилату (1:1) і перемішують до повного розчинення компонентів. 10 Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7