Препарат, що містить аморфний емодепсид

Реферат: Винахід стосується препарату, що містить аморфний емодепсид в полівінілпіролідоновій матриці, фармацевтичного препарату, що містить такий препарат, та їх застосування проти ендопаразитів у тварин або людей. UA 115232 C2 (12) UA 115232 C2 UA 115232 C2 5 10 15 20 25 30 Винахід відноситься до препаратів, що містять аморфний емодепсид в полівінілпіролідоновій матриці, до фармацевтичних препаратів, що містять такі препарати, та до їх застосування проти ендопаразитів у тварин або людей. Циклічний емодепсид із класу депсипептидів, який має антигельмінтну дію, відомий із WO 93/19053. Багато форм його застосування вже були описані, наприклад, екструдати, засновані на крохмалі (WO 02/00202), або тверда лікарська форма із уповільненим вивільненням (WO 2009/135593 A2). Kachi та інш. (Jpn. J. Pharmacol. 77 (1998) 235-245) описують аморфні та поліморфні кристалічні форми циклооктадепсипептиду PF1022A. Schütte (PhD thesis, Bonn 2004) описує “Unterтакіungen zur Komplexierbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Amylose durch Extrusion mit Hochamylosestärken” [Вивчення здатності до утворення комплексів фармацевтичних активних речовин із амілозою за допомогою екструзії крохмалів із високим вмістом амілози]. Також в цьому документі описані екструдати емодепсиду, в яких крохмаль застосовували в якості основи. Емодепсид представляє собою помірно розчинну лікарську речовина із низькою проникністю. Розчинність у воді у діапазоні значення pH 4-10 становить 5-7 мг/л. Вказані активні речовини часто мають низьку біодоступність. Із цієї причини існує потреба в препаратах емодепсиду із покращеною біодоступністю. Наразі було виявлено, що аморфний емодепсид в певних матрицях має кращу розчинність у воді та дуже добру біодоступність, в порівнянні із кристалічним емодепсидом. Винахід відноситься до препаратів, що містять емодепсид в аморфному вигляді в полівінілпіролідоновій матриці. Крім того, винахід відноситься до фармацевтичних препаратів, що містять такі препарати. Крім того, винахід відноситься до застосування препаратів відповідно до винаходу або фармацевтичних препаратів, що містять препарати відповідно до винаходу, для боротьби з ендопаразитами у людей або тварин. МНН емодепсид представляє сполука із систематичною назвою: цикло[(R)-лактоїл-N-метилl-лейцил-(R)-3-(п-морфолінофеніл)лактоїл-N-метил-l-лейцил-(R)-лактоїл-N-метил-l-лейцил-(R)3-(п-морфолінофеніл)лактоїл-N-метил-l-лейцил. Емодепсид описаний у WO 93/19053 та має наступну формулу: O O N N O O O O O N N O O O O N O 35 40 45 O N O В принципі, препарати відповідно до винаходу можуть містити додаткові активні речовини. В залежності від структури, активні речовини можуть бути представлені в стереоізомерних формах або в якості стереоізомерних сумішей, наприклад, в якості енантіомерів або в якості рацемату. Активна речовина емодепсид має в загальному 8 хіральних C атомів - 4 ланки Lлейцину, 2 ланки D-молочної кислоти та 2 ланки D-полімолочної кислоти. При цьому, синтез є енантіоселективним, таким чином, що процес ферментації створює лише один енантіомер PF1022A. В препаратах відповідно до винаходу, емодепсид присутній в аморфному стані. Аморфний означає, що атоми представлені у вигляді невпорядкованої структури. У випадку кристалічної речовини, або в кристалічних зонах, атоми мають як ближній порядок так і дальній порядок. Аморфний матеріал, на противагу від цього, має лише ближній порядок. Ступінь кристалізації активної речовини може бути визначена, наприклад, із допомогою динамічної диференціальної калориметрії або рентгенівської дифрактометрії. 1 UA 115232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У випадку калориметричного аналізу, ступінь кристалізації представляє собою ентальпію плавлення, іншими словами енергію, необхідну для розплавлення кристалів, яку встановлюють. Якщо активна речовина присутня в повністю аморфному стані, то в результаті нагрівання може бути встановлена відсутність змін у ендотермічній ентальпії. Коли в якості методу аналізу застосовують рентгенівську дифракцію, то ступінь кристалізації представляє собою відстані між молекулярними ланцюгами, які визначають. В аморфному стані, постійних відстаней не існує, що призводить до широкого розподілу та відсутності чітких піків на дифрактограмі. Інші можливості перевірки аморфного стану представляють собою встановлення густоти, рентгенівську дифракцію, інфрачервону спектроскопію та спектроскопію ядерно-магнітного резонансу. В препаратах відповідно до винаходу, пропорція емодепсиду, присутнього в аморфному стані, становить принаймні 50 % від маси, переважно принаймні 70 % від маси, особливо переважно принаймні 80 % від маси, дуже особливо переважно принаймні 90 % від маси, при цьому відсотки засновані на загальній кількості емодепсиду. У разі сумнівів, вміст аморфного емодепсиду визначають за допомогою динамічної диференціальної калориметрії. Емодепсид присутній в полівінілпіролідоновій матриці. Підходящі “полівінілпіролідони” представляють собою не тільки чисті полівінілпіролідони, але також їх похідні або суміші полівінілпіролідонів та похідних полівінілпіролідонів. Полівінілпіролідони (повідони, ПВП) представляють собою комерційно доступні гідрофільні полімери. Доступні різні типи ПВП. ПВП із відносно низькою молекулярною масою традиційно застосовують в якості зв’язуючих речовин для таблеток. У водному середовищі, ПВП розбухають та руйнуються. Полівінілпіролідони або похідні полівінілпіролідонів, які застосовують, переважно є розчинними у воді. Як правило, вони представляють собою прямі, незшиті полівінілпіролідони або похідні полівінілпіролідонів. Чисті полівінілпіролідони або похідні полівінілпіролідонів, які застосовують у відповідності із винаходом, звичайно мають значення K у діапазоні, що становить від 12 до 90, переважно 1230. Значення K полівінілпіролідонів або похідних полівінілпіролідонів знаходиться у взаємозв’язку із в’язкістю та молекулярною масою, та може бути визначене за допомогою методів, відомих як такі. У разі сумнівів, можна використати інформацію стосовно значення K, знайдену в Європейській Фармакопеї (Ph. Eur.). Переважно, чисті полівінілпіролідони мають значення K, що становить від 12 до 90, особливо переважно від 12 до 25, дуже особливо переважно від 12 до 17. Похідні полівінілпіролідонів звичайно представляють собою coполімери полівінілпіролідонів. У випадку coполімерів полівінілпіролідонів, переважно будуть застосовуватись полімери із значенням K, що становить 25-30. Переважне похідне полівінілпіролідону представляє собою коповідон (наприклад, Kollidon VA 64 від компанії BASF). Він представляє собою coполімер вінілпіролідону та вінілацетату у співвідношенні, що становить 6:4 із значенням K, що становить приблизно 30. Препарат звичайно містить принаймні 50 % від маси, переважно принаймні 66 % від маси, особливо переважно 75 % від маси полівінілпіролідону Деталі стосовно згаданих вище полівінілпіролідонів, похідних полівінілпіролідонів та деяких сумішей можуть бути знайдені в наступній книзі: V. Bühler, “Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry”, 9-е переглянуте видання, компанія BASF Pharma Ingredients, Німеччина, 2008. Для виготовлення препаратів відповідно до винаходу існує принаймні два способи, які відомі як такі: одночасне осадження розчинника та екструзія розплаву. У випадку одночасного осадження розчинника, емодепсид разом із полімером розчиняють у розчиннику, та розчинник далі видаляють знову, наприклад, із застосуванням пониженого тиску та, необов’язково, підвищеної температури. Підходящими є розчинники та суміші розчинників, в яких розчиняються як активна речовина, так і полімер. Речовини, які є підходящими для препаратів відповідно до винаходу, представляють собою, наприклад, етанол, ацетонітрил, метанол, ацетон та ізопропанол або їх суміші. Полімери, які застосовують для одночасного осадження розчинника, переважно представляють собою полівінілпіролідони із значенням K, яке знаходиться в діапазоні між 12 та 30, переважно в діапазоні між 12 та 17, так як легше видалити розчинник із вказаних полівінілпіролідонів, ніж із полівінілпіролідонів із більшим значенням K. 2 UA 115232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У випадку екструзії розплаву, активну речовину змішують із полімером та передають у екструдер. Температура екструзії є нижчою температури плавлення активної речовини. У випадку емодепсиду, екструзія може проводитись у діапазоні температур між 80 та 190 °C, переважно між 140 та 180 °C. Температура плавлення найбільш стійкої термодинамічно модифікації емодепсиду становить 192 °C. Під час екструзії, емодепсид розчиняється в полімері, та в результаті охолодження він осідає в аморфному стані. Як правило, переважні полівінілпіролідони представляють собою полівінілпіролідони із низькою температурою склування, так щоб не становити небезпеку для стійкості активної речовини. На додаток, температура склування повинна бути не надто низькою, так щоб забезпечити певний ступінь стійкості при зберіганні. Полімери, які можуть бути рекомендовані, становлять собою ті полімери, температура склування яких становить принаймні 80 °C, але повинна бути помітно нижчою від температури плавлення емодепсиду, а саме 80 °C - 160 °C, переважно 80 °C - 140 °C. Температура склування полівінілпіролідону із значенням K 12, становить приблизно 90 °C та із значенням K 25 становить приблизно 155 °C. У випадку екструзії розплаву, є можливим додатково у суміш додавати поверхнево-активні речовини. Поверхнево-активні речовини, які є підходящими в принципі, представляють собою звичайні фармацевтично прийнятні порошкоподібні або рідкі поверхнево-активні речовини. Приклади, які можуть бути згадані, представляють собою: поліоксиетиленгліцерин рицинолеат 35, макроголгліцерин гідроксистеарат 40, а також солі жовчних кислот, лектини та неіонні поверхнево-активні речовини, такі як додецилсульфат натрію. Інші приклади, які можуть бути згадані, представляють собою полісорбат 20, 60 або 80 та полоксамери. Препарати відповідно до винаходу можуть бути застосовані безпосередньо як такі, або, крім того, їх обробляють із додаванням інших ад’ювантів. У цьому контексті, вони присутні у вигляді гранул або у вигляді порошку, переважно із подальшою стадією розмолу, як для безпосереднього застосування, так і для обробки. “Фармацевтичні препарати” для цілей цього винаходу можуть представляти собою препарати самі по собі або, крім того, композиції, які на додаток до препаратів, також містять фармацевтично прийнятні ад’юванти. Пероральні лікарські форми, які є підходящими, представляють собою порошки, гранули, суспензії, капсули або таблетки, де таблетки є переважними. Можливі ад’юванти, які можуть бути згадані, представляють собою: наповнювачі, гліданти, ковзні речовини, розпушувачі, поверхнево-активні речовини та подібні. Наповнювачі, які є підходящими, представляють собою наповнювачі, які традиційно застосовують для твердих препаратів (наприклад, таблетки), такі як, наприклад, фармацевтично застосовувані крохмалі, наприклад, картопляний, пшеничний, кукурудзяний та рисовий крохмаль, різні моно- та дисахариди, наприклад, глюкоза, лактоза та сахароза, та цукрові спирти манітол та сорбітол. Колоїдні карбонати, такі як карбонати кальцію, гідрокарбонати, хлорид натрію, оксиди алюмінію, оксиди кремнію, глини та фосфати (особливо фосфати кальцію) можуть також бути застосовані, також є можливим для різних наповнювачів бути скомбінованими один з одним. Наповнювачі, що мають додаткові зв’язуючі властивості у сухому вигляді, які застосовують, представляють собою целюлози, переважно мікрокристалічну целюлозу. Загальна кількість наповнювача(ів) звичайно становить 5-80 % (м/м), переважно 1070 % (м/м), особливо переважно 20-50 % (м/м). Крім того, тверді фармацевтичні препарати відповідно до винаходу можуть, крім активної речовини(н) та інших згаданих вище складових, додатково містити додаткові ад’юванти. Гліданти, які застосовують, представляють собою, наприклад, колоїдний оксид кремнію, гідрогенізовані рослинні олії, стеаринову кислоту, тальк або їх суміші, необов’язково у кількості, що звичайно становить від 0,1 до 2 %, переважно 0,5-1,5 % (м/м). Ковзні речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, необов’язково присутні в кількості, що звичайно становить від 0,3 до 2 % (м/м), переважно 0,5-1,5 (м/м). На додаток, є можливим додавати до складу розпушувачі, такі як, наприклад, кроскармелоза натрію, у кількості, що звичайно становить 1-10 % (м/м). При цьому, більш високі концентрації, такі як 10-40 % також можуть бути застосовані. Поверхневоактивні речовини, наприклад, додецилсульфат натрію, звичайно у кількості 0,1-1 % (м/м), переважно 0,5-1 % (м/м), можуть бути додані для того, щоб покращити змочування. Додаткові поверхнево-активні речовини, які можуть бути включені, представляють собою неіонні поверхнево-активні речовини поліоксиетиленгліцерин рицинолеат 35, макроголгліцерин гідроксистеарат 40, поліоксилований сорбітан моноолеат, сорбітан моностеарат, етиловий спирт, гліцерин моностеарат, поліоксиетил стеарат та алкілфенолпропілгліколевий ефір, амфолітні поверхнево-активні речовини динатрій N-лаурил--імінодипропірнат та лектин, та 3 UA 115232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аніонні поверхнево-активні речовини лаурилсульфат натрію, сульфат простого ефіру жирного спирту та моно/діалкілполігліколевий простий ефір моноетаноламінових солей складних ефірів ортофосфорної кислоти. Для того, щоб покращити смакові якості, до складу також можуть бути додані ароматичні та/або смакові речовини. Препарати відповідно до винаходу можуть бути виготовлені, наприклад, за допомогою змішування або гранулювання компонентів та подальшого пресування продукту до отримання таблеток. Переважним у цьому контексті є безпосереднє таблетування вихідних матеріалів, вказане означає, що всі вихідні матеріали змішують та суміш пресують безпосередньо до отримання таблеток, без додаткових стадій процесу, таких як гранулювання або подібні. Препарати відповідно до винаходу, або фармацевтичні препарати відповідно до винаходу є підходящими для боротьби з патогенними ендопаразитами, які виявляють у людей та у тварин, зокрема у тварин, яких тримають та розводять у тваринництві, у племінної худоби, у тварин зоопарку, лабораторних тварин, піддослідних тварин та домашніх тварин, які при цьому мають сприятливу токсичність до теплокровних видів. Вони можуть бути застосовані проти всіх або окремих стадій розвитку шкідливих організмів, а також проти стійких та нормально сприйнятливих ізолятів ендопаразитів. Борючись із патогенними ендопаразитами, знижують захворювання, загибель та зменшену продуктивність (наприклад, у виробництві м’яса, молока, шерсті, шкур, яєць, меду та подібного), так що за допомогою застосування вказаних активних речовин, стало можливим більш вигідне, простіше та здоровіше утримання тварин. Патогенні ендопаразити включають гельмінти, такі як Platyhelmintha (зокрема Моноgenea, Cestoda та Trematoda), Nematoda, Pentastoma та Acanthocephala. Приклади, які можуть бути згадані, представляють собою: Моноgenea: наприклад: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.. Cestoda: Із загону Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.. Із загону Cyclophyllida, наприклад: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosoma spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., таyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.. Trematoda: із класу Digenea, наприклад: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.. Nematoda: Із загону Trichinellida, наприклад: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.. Із загону Tylenchida, наприклад: Micronema spp., Strongyloides spp.. Із загону Rhabditina, наприклад: Strongylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.. Із загону Spirurida, наприклад: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.; Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Baylisascaris spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.; Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.. Acanthocephala: Із загону Oligacanthorhynchida, наприклад: Macracanthorhynchus spp., 4 UA 115232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Prosthenorchis spp.; із загону Polymorphida, наприклад: Filicollis spp.; із загону Moniliformida, наприклад: Moniliformis spp.. Із загону Echinorhynchida, наприклад: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.. Pentastoma: Із загону Porocephalida, наприклад: Linguatula spp.. У відповідності з переважним варіантом здійснення, препарати відповідно до винаходу, або фармацевтичні препарати відповідно до винаходу застосовують для боротьби з філярією, Dirofilaria immitis. Тварини можуть представляти собою рибу, рептилій, птахів, або зокрема ссавців. Худоба та племінна худоба включають ссавців таких як, наприклад, велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, вода буйволи, мавпи, кролі, лані, північні олені, хутрові тварини, такі як, наприклад, норка, шиншила, єнот, птахи, такі як, наприклад, кури, гуси, індики, качки, страуси, риба, така як форель, лосось, карп, окунь, щуки, вугри. Лабораторні тварини та піддослідні тварини включають мишей, щурів, морських свинок, золотистих хом’ячків, собак та котів. Домашні тварини включають собак та котів. Переважним у відповідності із винаходом є застосування у тварин, але застосування у людей є також в принципі можливим. Застосування може бути або профілактичним або також терапевтичним. Препарати відповідно до винаходу із аморфним емодепсидом мають добру біодоступність. Вони показують високий рівень концентрації у плазмі крові та гарні данні стосовно площі під кривою залежності концентрації емодепсиду в крові від часу. Приклади 1. Продукт одночасного осадження, виготовлений за допомогою способу із застосуванням розчинника Під час виготовлення продукту одночасного осадження розчинника, емодепсид та полівінілпіролідон із значенням K, що становить 12, 17 або 25, змішують та розчиняють в етанолі або в суміші розчинників ацетону та ізопропанолу. Після того, як все розчиниться, розчин переносять на лист, та розчинник відганяють при підвищеній температурі та пониженому тиску у вакуумній сушильній камері. Після цього, продукт одночасного осадження, одержаний таким чином, відривають від листа та мелють. Порошок, одержаний таким чином, наразі або може бути застосований безпосередньо, наприклад, наповнений у капсули, або, після відповідний обробки, застосований у вигляді таблеток. Були виготовлені продукти одночасного осадження наступних композицій, де у кожному випадку композиції були перетворені на теоретичну загальну масу 100 г продукту одночасного осадження. У кожному випадку, для кожного прикладу були виготовлені три композиції із полівінілпіролідоном-12, -17 та -25: Приклад 1: 25 г Емодепсиду 75 г Полівінілпіролідону-12, -17 або -25 Ізопропанол/ацетон 1:1 (до тих пір, поки все розчиниться) Приклад 2: 50 г Емодепсиду 50 г Полівінілпіролідону-12, -17 або -25 Ізопропанол/ацетон 1:1 (до тих пір, поки все розчиниться) Приклад 3: 9,09 г Емодепсиду 90,91 г Полівінілпіролідону-12, -17 або -25 Ізопропанол/ацетон 1:1 (до тих пір, поки все розчиниться) Приклад 4: 25 г Емодепсиду 75 г Полівінілпіролідону-12, -17 або -25 Етанол (до тих пір, поки все розчиниться) Приклад 5: 33,33 г Емодепсиду 66,67 г Полівінілпіролідону-12, -17 або -25 Етанол (до тих пір, поки все розчиниться) Приклад 6: 9,09 г Емодепсиду 90,91 г Полівінілпіролідону-12, -17 або -25 5 UA 115232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Етанол (до тих пір, поки все розчиниться) 2. Склад таблеток: Коли продукт одночасного осадження обробляють до отримання таблеток, його змішують із допоміжними речовинами для складання таблеток, такими як мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, дрібнодиспергований оксид кремнію, додецилсульфат натрію та стеарат магнію, та суміш пресують до отримання таблеток. Наступний склад таблеток може бути згаданий в якості прикладу: Приклад 7: (100 г порції складається із) 21,3 г продукт одночасного осадження розчинник згідно Прикладу 1 із полівінілпіролідоном12 32 г Мікрокристалічної целюлози 42,6 г Кроскармелози натрію 0,8 г Додецилсульфату натрію 1,6 г Дрібнодиспергованого оксиду кремнію 1,6 г Стеарату магнію. 3. Продукт одночасного осадження, виготовлений за допомогою екструзії розплаву У випадку препарату, який виготовляють за допомогою екструзії розплаву (екструдований продукт одночасного осадження), емодепсид та coполімер полівінілпіролідону (коповідон, наприклад, Kollidon VA 64 від компанії BASF) змішують та передають у екструдер. Якщо необхідно, може бути введена поверхнево-активна речовина, наприклад, поліоксиетиленгліцерин рицинолеат 35, за допомогою рідкого дозування. Вказану суміш екструдують при температурі 160 °C. Екструзія при температурі 180 °C є також можливою. Одержані екструдати емодепсиду/полівінілпіролідону охолоджують та розмелють. Знову ж таким, у цьому випадку порошок може бути застосований як такий, або оброблений до отримання таблеток. Були виготовлені екструдований продукти одночасного осадження із наступними композиціями, при цьому у кожному випадку композиції були перетворені на теоретичну загальну масу 100 г екструдованого продукту одночасного осадження: Приклад 8: 20 г Емодепсиду 70 г Коповідону 10 г Поліоксиетиленгліцерин рицинолеату 35 Приклад 9: 9,09 г Емодепсиду 80,91 г Коповідону 10 г Поліоксиетиленгліцерин рицинолеату 35 Приклад 10: 20 г Емодепсиду 80 г Коповідону 4. Склад таблеток Композиція, яку одержують за допомогою екструзії розплаву, також може бути так само оброблена до отримання таблеток. Приклад який може бути згаданий, представляє собою наступну суміш: Приклад 11 (100 г порції складається із): 25,3 г Екструдованого продукту одночасного осадження відповідно до Прикладу 8 30,4 г Мікрокристалічної целюлози 40,5 г Кроскармелози натрію 0,8 г Додецилсульфату натрію 1,5 г Дрібнодиспергованого оксиду кремнію 1,5 г Стеарату магнію. Біологічний приклад A. Дослідження фармакокінетики: Таблетки Прикладу 7 (із 10 мг емодепсиду та загальною масою 187,5 мг) були застосовані до 10 собак, і таблетки Прикладу 11 (із 10 мг емодепсиду та загальною масою 197,5 мг) були застосовані до 4 собак, у кожному випадку перорально. В якості порівняння, до 4 собак застосовували розчин солкеталю емодепсиду (10 % м/м), у кожному випадку перорально. Для всіх лікарських форм, доза становила 1 мг/кг маситіла. Після цього, від собак брали проби крові через однакові проміжки часу до 72 годин після застосування препарату. Значення максимального рівня концентрації у плазмі крові Cmax було помітно покращено в результаті застосування активної речовини в аморфному стані: від 93 мкг/л у випадку розчину солкеталю 6 UA 115232 C2 емодепсиду до 187 мкг/л у випадку таблеток Прикладу 11 та 246 мкг/л у випадку таблеток Прикладу 7. Значення ППК(0-24 годин) становили замість 508 мкг/л у випадку розчину відповідно 825 мкг/л у випадку таблеток Прикладу 11 та 1129 мкг/л у випадку таблеток Прикладу 7. 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 1. Препарат, що містить емодепсид в аморфному вигляді в полівінілпіролідоновій матриці. 2. Препарат за пунктом 1, що додатково містить поверхнево-активну речовину. 3. Препарат за пунктом 1, який відрізняється тим, що він являє собою екструдат розплаву. 4. Препарат за пунктом 1, який відрізняється тим, що він являє собою продукт одночасного осадження. 5. Фармацевтичний препарат, що містить препарат за одним із попередніх пунктів та фармацевтично прийнятні ад'юванти. 6. Препарат за одним із пунктів 1-4 для застосування для боротьби з ендопаразитами у людей або тварин. 7. Препарат за пунктом 6 для застосування для боротьби з Dirofilaria immitis. 8. Застосування препарату за одним із пунктів 1-4 для виготовлення фармацевтичного препарату. 9. Застосування за пунктом 8 для виготовлення фармацевтичного препарату для боротьби з ендопаразитами у людей або тварин. 10. Застосування за пунктом 9, де ендопаразити являють собою Dirofilaria immitis. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7