Спосіб визначення ефективності курсу хіміотерапії остеогенної саркоми

СПОСІБ ВИЗНАЧЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ КУРСУ ХІМІОТЕРАПІЇ ОСТЕОГЕННОЇ САРКОМИ Заявка належить до галузі медицини, зокрема до комбінованих та комплексних меюдів в лікуванні злоякісних пухлин. На основі гістодосліджеикя інтраоперащйного матеріалу після закінчення неоад'ювантної хіміотерапії ( XT ) ВИЯЕЯЄНО закономірність в виживаємості хворих: при високому ( 95% ї більше ) відсотку некрозу пухлини висока ймовірність у хворого прожити 5 і більше років. Спроба вчених покращили результати лікування у хворих з низьким медикаментозним патоморфозом шляхом інтенсифікацій зміни набору препаратів в адкжангній XT виявилась мізерною - вдалось підвищити виживання не більше, ніж на 5%. Тому основна увага XT при лікуванні остеогенної саркоми ( ОС ) надається передопераційному етапу: яка тривалість XT, які комбінації препаратів, режими і дози введення, щоб викликати максимальний некроз пухлини. В 90-х роках Rosen, проводячи неоад'ювантну XT в рамках протоколу Щ *& Т-10, мав можливість оцінювати ефект хіміотерапії на повюрні ЕВЄДЄННЯ одного й того ж препарату - метотрексату. вперше застосував поняття "здатність пухлини пацієнта до ВІДПОВІДІ' [1]. Протокол Т-10 в передопераційному етапі лікування складався з 8-ми кратного введення високодозового метогрексагу ( 8 г/м3 ) з вінкрнстином ( 2 мг/м2), блоку BCD на 6 тижні лікування ( блеомщин - 15 MTW 1, 2 день; цикяофосфан - 600 мг/м3 1, 2 день; дакпшоміцин - 0,6 мг/м'' 2, 2 день ) та доксорубицину ( ЗО мг/м21-3 день ) на 11 тижні лакування. При неефективності 1-2 блоків ( немає відповіді ) метотрексат в подальшому лікуванні не використовувався, змінювався на інший препарат. Сучасні методи діагностики - комп'ютерна томографія ( КТ \ магнітно-резонансна томографія ( NIPT ) з контрастуванням парамагнетиком, сіпнтіграфія з Тс" дають при постійному зменшенні об'єму пухлини на хіміотерапію достовірну корреляцию з ступенем медикаментозного патоморфозу При стабільному об'ємі t іцо частіше, при його збільшенні дані обстежень стають досить приблизні, а то й протнрічливі Так в статті Holscher [2] описується випадок, коли при збільшенні об'єму пухлини при дослідженні пстопрепарату виявився високий медикаментозний патоморфоз З використанням в медицині Дошыер-УЗД почалося вивчення можливості прогнозування ефекту XT ОС Б роботах Woude [3, 4] показано, що при дослідженні магістральних судин живлячих пухлину, можна з високим ступенем вірогідності спрогнозуватн ефект теля 2 курсів XT Прототипом поданої заявки є метод спостереження за судинами в товші пухлини та магістральними артеріями, харчуючими пухлину, за даними Дошшер-УЗД [4J Обстеження виконувалось протягом 15 хвилин в положенні пацієнта лежачи, датчиком 5 МГц, розміщеним Епоперек до довжини кінцівки Хворі отримували лоліхіміотерагаю ( ПХТ ), яка включала. метотрексат, доксорубщнн. іщеплатня мікроциркуляція судин пухлини та Допплер-аіектри Вивчалась ЖИЕЛЯЧИХ пухлину судин При зникненні шксеяел в товщі пухлини та зменшенні індексу опору в ЖИЕЛЯЧИХ пухлину судинах реєстрували добрий ефект на XT Недоліком прототипу є пізня оцінка ефективності дд хіміопрепаратів - через 2 курси хшютераті ( 6 ТИЖНІВ } Динаміка росту пухняня не завжди дає можливість утримуватись пухлнщ в межах стабілізації протягом такого часу, часто розвивається прогресування хвороби з швидким місцевим розростанням пухлини або віддаленим метастазуванням Це потребує радикальної операції, в більшості випадків - ампутації враженої кінцівки Ступінь патоморфозу пухлини, оперованої на фош прогресування, а також вяживаєшсхь хворих в таких випадках буде низькою Б роботах Полонськоі Н Ю. [5], Carrasco [б], Кшпрап [?] ДОЕЄДЄНО. що найперше зміни гаслі проведеної XT спостерігаються в мілких судинах. Тому в нашому дослідженні більша увага була приділена шкросудинному артеріальному руслу в говіщ пухлини - кольорове доптшеровське картування В ОСНОЕУ винаходу поставлено задачу покращити найближчі результати лікування хворих на ОС шляхом коррекщ курсу хшюіерагш з допомогою Дояплер-УЗД за реакцією глжросудия пухлини Поставлена задача вирішується вибором ефективних хіміопрепаратів, які через 3 тижні після їх застосування викликали зміни в мжросудинах пухлини, ідо фіксували на Доітлер-скануванні. , При визначенні неефективності використаного препарату, в подальшому лікуванні він не застосовувався. Перед початком лікування хворого комплексно обстежували КТ чн МРТ, рентгенографія в 2-х проекціях враженої КІНЦІВКИ, рентгенографія органів грудної клітки, тотальна сіщггіграфія з Тс 55, Допшіер-УЗД враженого сегменту для визначення форми ОС ( моно- чи мультифокальне враження, класична пері- чи параостальна форма \ об^єму пухлини, напряму нашнтенснЕНішого росту, кут Еідшар^твання періосту, мшроанпоархітекгоніку судин пухлини та надйстя Допплер-УЗД проводіоги в положенні лежачи протягом щонайменше 15 хвилин датчиком 7,5 МГц, якого розміщували вздовж та впоперек довжини кшшвки. Сканування проводили по всій навкружносп враженого сегменту, починаючи від зони трепан-бюпсії. Через 3 тижні теля проведеного курсу XT ( писшіатина - 40 мг/м2 1-3 день в/в чи в/а, доксорубідин - 20 мг/W 1-3 день в/в ) проводили оцінку ефективності XT за даними Допплер-УЗД. При зменшенні кількості мікросуднн діаметру 0,1-0,01 см ( які ЕНЯВЛЯЛНСЬ за током крові 3-15 см/с ) в товщі пухлини в 2 І більше разав. при переважному розміщенні мікросуднн по межі зони росту пухлини, реваскуляризацд періосту зони відшарування, замкнутості ясевдо-капсуяи пухлини - діагностували ефективність проведеного курсу XT. Таких ефекптних курсів XT проводили п'ять, при неефективності використаної комбінації хіміопрепаратів замінював на інший -іфосфамід ( 14-15 т/ш1 за 5 або 7 днів ). Прикладом впровадженного заявленого методу в клінічну практику можуть бути виписки з історій хвороб 2 патентів. Приклад 1. Хвора М, б років, поступила в відділення дитячої онкології УЦЦІОР ( первинна історія хвороби .№5064 ) з діагнозом остеогенна саркома лівої СТЄІНОЕОІ КІСТКИ, стадш ІШ, юшачна група II ( пат. гістологічне заключення №02910/97 ). Після проводення 3 курав стандартної ПХТ ( цисшіатина в в •+ доксорубіцин в/в ) по даним ДопплерУЗД відмічалось прогресування захворювання Це виражалось у ВІДНОЕЛЄННІ ваекулярнзащї іовші пухлини судгшамн діаметру 0,06-0,1ш7 розривів псевдокапез'ли пухлинні відсутності переважного розлшпення мікросудни по межі зони росту пухлини ( Фіг 1 ) Шсля заміни хіміопрепаратів на іфосфашд, кількість судин в товщі пухлини зменшились до одиничних, сформувалась замкнута псевдокапсула пухлини з розміщенням по периферії новоутворених судин ( Фіг. 2 ). 4 При морфологічному дослідженні резлкованої СТЄГНОБОЇ КІСШИ З пухлиною досотгуто III ступеня патоморфозу пухлини, проведено органозоерігаючу операцію. Зараз дитина закінчує прогогояьне лікування без ознак рецидиву хвороби. Приклад 2. Хворий Г., 8 p. поступив у відділення дитячої онкології УНДІОР ( первинна історія хвороби №4476 ) з діагнозом остеогенна саркома лівої стегнової кістки, стадія ІШ, клінічна група II (пат. гістологічне заключения №10316-17 ). Після проведення 3 курсів стандартної ПХТ ( цнсплапш в/а + доксорубіцин Е/Е ) перерва в лікуванні на 2 місяці із-за гострого вірусного гепатіту В. При черговому постугшені ло даним Дошшер-УЗД відмічалось прогресування захворювання, яке Еиражалось у збільшенні кількості шкросудин у ТОЕГЩ пухлини, розривів псевдокапсули пухлини, хаотичного розміщення судин по периферії псевдокапсули. Після замши препаратів на БИСОКОДОЗОБИЙ іфосфамід ЕЖЬЖІСТЬ мікросуднн зменшилась до одиничних, формувалась замкнута псевдокапсула з впорядкованим розміщенням судин по периферії. При морфологічному дослідженні резикованої СТЄГНОЕОЇ КІСТКИ З пухлиною, досягнуто III ступеня патоморфозу пухлини. Проведено оргаяозберігаючу операцію. Зараз пацієнт закінчує протокольне лікування без ознак рецидиву хвороби. В роботі використовувався Допплер-УЗД аппарат AT НДІ 3000. В заявці використано 2 фотографії ( фіг. 1 та фіг. 2 ), що ілюструють реакцію судин пухлини на проведений курс хіміоіерзіш. * Так. на фігурі 1 зображено кольорову Дотшлер-УЗД карту зони трепан-біопсії пухлини після 3 курсів ПХТ ( цисллатин в/в + доксорубіцин в/в ). Відмічаються бататочнсленні ( більше 10 ) пікселі товщі пухлини судин діаметром 0,06-0,1 см, розрив псевдокапсули пухлини, відсутність переважного розміщення шсросуднн по межі зони росту isvanum. 'і На фіг^^рі 2 зображено кольорову Дошшер-УЗД карту зони трепанбіопсії пухлини пісня проБеденоі коррекціі курсу хіміотерапії. Після заміни хіміопрепаратів на іфосфашд відмічалась додатна динаміка Допплер-УЗД даних, кількість судин в товщі пухлини зменшились до одиничних, сформувалась замкнута псевдокапсуда пухлини з розміщенням по периферії новоутворених судин Джерела інформації і Cancer medicine / ed by Dennis A. Casdato, Bane Б. Lowitz-3rd ed. - 1996. P. 319. 2. Holscher H C, Bloem J.L., van der Woude H.J., et al. Can MRI predict the histopathoiogical response in patients with osteosarcoma after the first cycle of chemotherapy? //' Clinical Radiology. - 1995. - V. 50, N 6. - P/ 384-90. 3. Henk-Jan van der Woude, Johan L. Bloem, Jaap Schipper, et al. Changer in Tumor Perfusion Induced by Chemotherapy in Bone Sarcomas" Color Doppler Flow Imaging Compared with Contrast-enhanced MR Imaging and Three-Phase Bone Sdntigraphy // Radiology - 1994. - V. 191. - P. 421-431. 4. Henk-Jan van der Woude. Johan L Bloem, Jacques A. Van Oostayen, et al. Treatment of High-Grade Bone Sarcomas with Neoadmvant Chemotherapy: The Utility of Sequential Color Doppler Sonography in Predicting HistopathQiogic Response //A.J.R. - 1995. - V. 165. - P. 125433 (прототип). 5. Полонская НЮ. // Мед. радиол. - 1987. - № 4. - С. 11-13. 6. Carrasco C.H., Charnsangavej С, Raymond A.R., et al. Osteosarcoma: angiographic assessment of response to preoperative chemotherapy // Radiology. - 1989. - V. 170. -P. 839-842. 7 Кшпрэп W, Lechner G, Wittich GR, et al The angjogiapluc response of osteosarcoma following pre-operative chemotherapy >' Skeletal Radiol 1986 -V 15 -P 96-103 Фіг.1. Спосіб Еизначешш ефективності курсу хіміотерапії остеогенної саркоми КобисьВ.Л. Головко ТС. Дикая ЇМ Климнюк Г.І S Фіг 2. Спосіб визначеная ефекшЕносіі курсу хіміотераїш осхеогенноі саркоми Кобись В Л Головко Т С. Дикан ІМ. Климнюк Г.1