Спосіб профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних, хворих на цукровий діабет

А6Ж-5//00, A61K35/02 СПОСІБ ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ВАГІТНИХ, ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ Винахід відноситься до галузі медицини, зокрема акушерства, і може бути використаний для профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних, хворих на цукровий діабет. Для лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних жінок застосовуються традиційні фармакологічні засоби з використанням антигіпоксантів (етимізол, хлорфіліпт, гутимін) у поєднанні з препаратами, які стимулюють окислення (цитохром «С», кокарбоксилаза, АТФ (піроксин), препаратами, спрямованими на нормалізацію метаболічних процесів (галаскорбін, натрію гідрокарбонат, трисамін, унітіол, глютамінова кислота) та покращання реологічних властивостей крові (глюкоза, реополіглюкін, курантил, трентал, гепарин). Останніми роками широко використовують р-адреноміметики [И.П.Иванов. Недостаточность фетоплацентарной системы.- М.: Медицина, 1987; И.Ю.Кузьмина. Современные методы диагностики и лечения фетоплацентарной недостаточности//Харьковский медицинский журнал.— 1997.- №1.- С. 33—36]. Застосовуються також естрогени та немедикаментозні методи лікування (електрорелаксація матки, електрофорез магнію, гіпербарична оксигенація, ультрафіолетове опромінювання шкіри та аутокрові, діатермія та ультразвук на ділянку нирок вагітної). Враховуючи особливості патогенезу цукрового діабету, перебігу його під час вагітності та характер патофізіологічних процесів, які формуються в материнськоплодовому комплексі за цієї патології, використання деяких препаратів (естрогени) є небажаним при цукровому діабеті, а інших (глюкоза, р-адреноміметики) — взагалі протипоказано. Найближчим за технічною суттю до запропонованого способу профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних, хворих на цукровий діабет є спосіб, запропонований І. Ьввсюковою 1 Н.Г.Кошелевою [Сахарный диабет: бере менные и новорожденные.— Санкт-Петербург: Специальная литература, 1996.— С. 8688]. У цьому способі лікування застосовуються препаратн,які поліпшують матковоплацентарний кровообіг (естрогени та сигестин), вазоактивні препарати (еуфілін, теофілін, трентал, компламін, дицинон, продектин, доксіум), антиоксиданти - вітаміни, естрогени та нестероїдні анаболічні препарати (калію оротат, рибоксін), антагоністи кальцію (верапаміл, фіноптин, ізоптин). Недоліком використання вказаного способу лікування фетоплацентарної недостатності є те, що застосування більшості із цих ліків не дозволяє розірвати коло патофізіологічних змін, які виникають при цукровому діабеті на рівні матки та плаценти у зв'язку з вузькоспрямованою дією більшості з них на окремі ланки в ланцюзі уражуючих факторів. Застосування деяких медикаментів при цукровому діабеті є небажаним взагалі (естрогени) через те, що вони підвищують потребу в інсуліні. Окрім цього, відсутні дані щодо можливості профілактики виникнення фетоплацентарної недостатності за цієї патології, а лікування проводиться без урахування ступеня вираженості діабетичної ангіопатії у вагітної, яка є одним з провідних патогенетичних факторів, що сприяють розвитку фетоплацентарної недостатності. До того ж, на фоні глибоких морфологічних змін у стінках мікросудин, що мають місце при діабетичній ангіопатії, повноцінної дії призначених ліків досягти неможливо. В основу винаходу покладена задача створення способу профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних, хворих на цукровий діабет, з урахуванням ступеня вираженості діабетичної ангіопатії, застосовуються медичні препарати, під впливом яких нормалізуються показники системи гемостазу та поліпшується кровообіг на рівні мікросудин, особливо матки та плаценти, забезпечуючи таким чином адекватну доставку кисню та поживних речовин плоду, що приводить до підвищення ефективності, попередження розвитку та лікування фетоплацентарної недостатності у таких хворих. Поставлена задача способу профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних, хворих на цукровий діабет, вирішується за допомогою комплексу медикаментозного лікування, яке проводять у певні терміни, згідно з винахо дом додатково застосовуються такі препарати, як^кверцетин та нікотинова кислота в серєдньотерапевтичній лікувальній дозі. Актуальність проблеми зумовлена тим, що цукровий діабет займає перше місце серед усіх екстрагенітальних захворювань у вагітних, які сприяють значним перинатальним втратам, сягаючим 300%о. У структурі перинатальної смертності за цієї патології до 50% припадає на мертвонародження, а в останніх - 2/3 займає антенатальна загибель плода, причиною якої і є виникнення декомпенсованої фетоплацентарної недостатності. Основним ускладненням цукрового діабету є системне ураження судин, так звана діабетична ангіопатія, яка відіграє провідну роль у виникненні тромбогеморагічних ускладнень за цієї патології. Послаблення судинної ланки в системі антикоагуляції, порушення синтезу факторів системи згортання крові та інші фактори при цукровому діабеті призводять до глибоких змін у системі гемостазу, які носять ознаки хронічного дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Зниження антиагрегаційної активності стінки судин поряд з гіперкоагуляцією та пригніченням фібринолізу на фоні зміни пружно-в'язних властивостей плазми, призводять до сповільнення плину крові на рівні мікросудин, а це, в свою чергу, сприяє тромбоутворенню за цієї патології. Глибина порушень у системі гемостазу залежить від ступеня вираженості діабетичної ангіопатії. Виходячи із цього, можна стверджувати, що зміни в системі гемостазу у вагітних, хворих на цукровий діабет, відіграють далеко не другорядну роль у формуванні фетоплацентарної недостатності за цієї патології, тому що вони є провідними факторами у розвитку патогенетичних механізмів хронічного тромбоутворення та тромбування мікросудин плаценти. Порушення морфо-функціональних властивостей судин матки та плаценти, зниження матково-плацентарного плину крові на фоні гемостазіологічних зрушень, в свою чергу, веде до порушення перфузії амніотичної рідини, виникнення та наростання багатоводдя, прогресування гіпоксії плода, що в кінцевому результаті може закінчитися антенатальною загибеллю плода. Слід враховувати також те, що у 90% вагітних зустрічається цукровий діабет першого типу, причому у переважної більшості жінок термін захворювання пере вищує 10 років, і вони вже мають значні ураження судин. Таким чином, хворі на цукровий діабет уже в період планування сім'ї (передгестаційний період) мають досить помітні зрушення в системі гемостазу, які прогресивно зростають упродовж вагітності. Враховуючи вищесказане, є актуальним створення способу профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності для вагітних, хворих на цукровий діабет. В основу такого способу слід, перш за все, покласти своєчасне призначення цілеспрямованих медичних препаратів, дія яких направлена на нормалізацію показників системи гемостазу, що, в кінцевому результаті, буде сприяти створенню оптимальних умов для розвитку ембріона та поліпшенню матково-плацентарного кровотоку впродовж вагітності. З цією метою визначено оптимальні терміни проведення профілактичних заходів та складено комплекс препаратів, які впливають на стан різних ланок системи гемостазу, не мають негативної дії на організм вагітної та плода. Традиційний комплекс лікування (реополіглюкін, гепарин, трентал, курантил, вітаміни Е, А) вперше доповнено призначенням есенціале, кверцетину та нікотинової кислоти. Таким чином, досягається комплексна дія на усі ланки гемостазу. Есенціале є складною сполукою, яка містить «есенціальні» фосфоліпіди, піридоксину гідрохлорид, ціанокоболамін, рибофлавін, нікотинамід, токоферолу ацетат і тіаміну мононітрат. Головною діючою речовиною препарату є «есенціальні» фосфоліпіди — провідний елемент у структурі оболонки клітин і клітинних органел печінки, в якій синтезується переважна більшість факторів згортувальної-антизгортувальної системи крові. Кверцетин є біологічно активною сполукою, яка має антиоксидантну дію, сповільнюючи швидкість вільнорадикальних реакцій, чим сприяє збереженню архітектоніки та фізико-хімічних властивостей клітинних мембран в організмі. Нікотинова кислота є найбільш поширеним препаратом, який підвищує фібринолітичну активність крові, активує ендогенний гепарин, розширює судини мікроциркуляторного русла та знижує адгезивно-агрегаційну функцію тромбоцитів. Доповнюючи традиційну терапію есенціале, кверцетином та нікотиновою кислотою, ми сприяємо поліпшенню синтезу факторів згортуючої та антизгортуючої систем крові, гальмуванню агрегації тромбоцитів, поліпшенню пружно-в'язних властивостей крові, відновленню плину крові на рівні мікросудин (у тому числі і в колатеральній судинній мережі плаценти). В свою чергу це збільшує постачання кисню та поживних речовин плоду. При доборі препаратів враховано як можливість їх використання у вагітних,так і ймовірність їх фізико-хімічної та фармакологічної взаємодії при одночасному застосуванні. Усі застосовані препарати дозволені до використання в акушерській практиці. Застосування патогенетичної терапії дозволяє зменшити медикаментозне навантаження та негативний вплив на організм матері та плода. Спосіб профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних, хворих на цукровий діабет, здійснюється таким чином. Проводять 3 курси лікування по 2 тижні кожний - в період підготовки до вагітності, в 22-24 тижні та після ЗО тижнів вагітності: хворим без наявності діабетичної ангіопатії призначають вітамін Е по 200 мг на добу, вітамін А по 6000 МО на добу, кверцетин по 0,02 г тричі на добу та нікотинову кислоту по 0,015 г двічі на добу та есенціале по 2 капсули тричі на добу; хворим з діабетичною ангіопатією лікування доповнюють призначенням реополіглюкіну 200 мл з гепарином 2500 ОД внутрішньовенно 1 раз на добу, тренталу по 0,2 г двічі на добу та курантилу — по 0,025 г тричі на добу. Критеріями ефективності профілактики та лікування були їх вплив на клінічний стан хворої, перебіг діабетичної ангіопатії під час вагітності, стан фетоплацентарного комплексу та плода протягом гестації, зміна показників системи гемостазу. Визначали також частоту ускладнень вагітності. Суть способу, що заявляється, підтверджується наступними прикладами. Приклад 1. Хвора Шкурська В.В., 21 рік, м.Київ. Клінічний діагноз: вагітність І, 34-35 тижнів, головне передлежання. Цукровий діабет, І тип, тяжкий ступінь, стан субкомпенсації. Універсальна діабетична ангіопатія (мікромакроангіопатія судин нижніх кінцівок II ступеня; ретинопатія II ступеня, плазморагічна форма, початкова катаракта обох очей; діабетична нефропатія II ступеня), діабетичний поліневрит. Поєднаний пізній гестоз І—II ступеня. Хронічний пієлонефрит у стадії загострення. Хронічна фетоплацентарна недостатність. Виражена внутрішньоутробна гіпоксія плода. Багатоводдя. Скарги при надходженні до стаціонару на періодичну сухість у роті, емоційну лабільність, швидку втомлюваність, набряки нижніх кінцівок та обличчя, слабкі рухи плода, кількість яких — до 8-Ю за 1 год. Дані об'єктивного обстеження: загальний стан порушений. Виразні набряки на нижніх кінцівках, одутлість обличчя, шкірні покриви бліді. При обстеженні серцево-судинної системи — пульс 86 ударів за хвилину, артеріальний тиск - 160/100 мм рт.ст., тони серця приглушені. Печінка + 1 см, неболюча при пальпації. Симптом Пастернацького слабко позитивний з обох боків. У загальному аналізі крові: Нв — 110 г/л, ШОЕ — 28 мм/год. При дослідженні системи гемостазу було виявлено: протромбіновий час - 27 с протромбіновий індекс — 84% тромбіновий час — 20 с фібриноген — 10,4 г/л фібриноген «В» - (+++) Хагеман-залежний лізис — 50 хв потенціальна активність плазміногену - 240,0% наявність розчинних фібринмономірних комплексів - (++) кількість тромбоцитів - 19510 9/л час рекальцифікації плазми - 125 с Антитромбін-Ш — 43%. При дослідженні цукру крові фракційним методом максимальний показник — 12 ммоль/л. У загальному аналізі сечі: цукор — 15 г/л, загальний білок — 1,3 г/л. При кардіотокографічному дослідженні серцевої діяльності плода у даної хворої стан плода оцінювався у 4-5 балів за шкалою Апгар. При ультразвуковому дослідженні плода було виявлено: виражене багатоводдя; подвійний контур голівки та животика плода; кількість рухів плода (за ЗО хвилин) — 2; кількість дихальних рухів плода (за ЗО хвилин) - 3; плацента III ступеня зрілості з деструктивними змінами. Естріол сечі — 56 мкмоль/л. Хвора отримувала традиційне лікування, яке включало дієтотерапію, інсулінотерапію, гліцерофосфат кальцію, метіонін, продектин, ліпамід, есенціале, гіпотіазид, панангін, унітіол, еуфілін та розроблене нами лікування згідно із схемою для хворих на цукровий діабет з наявністю ангіопатій протягом 14 днів. Останнє включало: реополіглюкін по 200 мл з гепарином 2500 ОД внутрішньовенно 1 раз на добу, трентал - по 0,2 г двічі на добу, курантил - по 0,025 г тричі на добу, вітамін Е — по 200 мг на добу, вітамін А - по 6000 МО на добу, кверцетин — по 0,02 г тричі на добу, нікотинову кислоту — по 0,015 г двічі на добу та есенціале по 2 капсули тричі на добу. У результаті проведеного лікування за розробленою нами схемою отримані позитивні результати: значно покращився загальний стан хворої, зникли скарги, знизився артеріальний тиск, значно зменшились набряки нижніх кінцівок. Покращились показники гемостазу (зокрема, продукти паракоагуляції зникли з кровотоку). Рівень цукру в крові нормалізувався, загальний білок у сечі знизився. Стан серцевої діяльності плода поліпшився і став оцінюватись у 6—7 балів за шкалою Апгар. При ультразвуковому контролі стану плода ми також отримали покращання: зросла кількість рухів плода до 5 за 30 хвилин, кількість дихальних рухів зросла до 6 за 30 хвилин. Самою ж жінкою було відмічено значне покращання інтенсивності рухів плода та підвищення їх кількості протягом доби. Таким чином, комплексне лікування на основі розробленого нами способу привело до значного покращання або нормалізації багатьох показників стану різних систем організму матері і, що найголовніше, — до покращання стану плода. 8 Приклад 2. Хвора Крошкіна Є.Ю., 25 рік, м.Бровари. Клінічний діагноз: вагітність II, 26-27 тижнів, головне передлежання. Цукровий діабет, І тип, тяжкий ступінь, стадія компенсації. Діабетична катаракта обох очей. Діабетична мікро-макроангіопатія судин нижніх кінцівок І-ІІ ступеня. Діабетичний поліневрит. Пролапс задньої стулки морального клапану. Хронічна фетоплацентарна недостатність. Скарги при надходженні до стаціонару на емоційну лабільність, швидку втомлюваність, періодичні пітливість і запаморочення, погане відчуття рухів плода. Дані об'єктивного обстеження: шкірні покриви бліді, нормальної вологості. Пульс — 84 удари за хвилину, артеріальний тиск — 110/70 мм рт.ст., тони серця приглушені. Набряків немає. Цукор крові — 5,6 ммоль/л У загальному аналізі крові: Нв - 116 г/л, ШОЕ — 20 мм/год. При дослідженні системи гемостазу було виявлено: протромбіновий час - 19 с протромбіновий індекс - 92% тромбіновий час — 17 с фібриноген — 6,6 г/л фібриноген «В» ~ (++) Хагеман-залежний лізис - 39 хв потенціальна активність плазміногену — 233,3% наявність розчинних фібрин-мономірних комплексів - (++) кількість тромбоцитів - 2151О9/л час рекальцифікації плазми - 116 с Антитромбін—III — 57,5%. У загальному аналізі сечі: цукор - 10 г/л, загальний білок — сліди. Кардіотокографічний метод оцінки стану серцевої діяльності плода в даному випадку не використовувався, оскільки цей метод стає інформативним з 30 тижнів вагітності. При ультразвуковому дослідженні плода було виявлено: розміри плода відстають на 2 тижні від відповідних за даного строку гестації; кількість навколоплідних вод зменшена; кількість рухів плода (за ЗО хвилин) — 7; кількість дихальних рухів плода (за ЗО хвилин) — 4; плацента II ступеня зрілості без деструктивних змін. Естріол у сечі відповідав строку вагітності. Хвора отримувала традиційне лікування, яке включало дієтотерапію, інсулінотерапію, пармідин, ліпоєву кислоту, гліцерофосфат кальцію, метіонін, есенціале, еуфілін, рибоксин та розроблене нами лікування згідно із схемою для хворих на цукровий діабет з наявністю ангіопатій протягом 2 тижнів, яке включало: реополіглюкін по 200 мл з гепарином 2500 ОД внутрішньовенно 1 раз на добу через день, курантил - по 0,025 г тричі на добу, вітамін Е - по 200 мг на добу, трентал - по 0,2 г на добу, вітамін А — по 6000 МО на добу, кверцетин — по 0,02 г тричі на добу, нікотинову кислоту — по 0,015 г двічі на добу та есенціале по 2 капсули тричі на добу. У результаті проведеного лікування значно покращився загальний стан хворої, зникли скарги, нормалізувались показники системи гемостазу. Значно покращився стан плода — збільшилась кількість рухів та дихальних рухів плода. Жінка відмітила, що краще почуває рухи плода протягом доби. Таким чином, у даному випадку ми також спостерігали позитивний вплив розробленого нами способу профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності на організм матері і плода. Отже, запропонований спосіб профілактики та лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних з цукровим діабетом, завдяки доповненню традиційного лікування есенціале, кверцетином та нікотиновою кислотою дозволяє підвищити ефективність лікування цієї патології у таких хворих. Лікування слід проводити при планових госпіталізаціях хворих на цукровий діабет до акушерського стаціонару.