Композиція на основі диклофенаку для місцевого лікування захворювань ротоглотки

Даний винахід стосується композиції на основі диклофенаку для місцевого лікування захворювань ротової та горлової порожнини. Відомо, що диклофенак [2-{2,6-дихлороаніліно)фенілоцтова кислота] є широко застосовуваним фармацевтичним продуктом з протизапальними, жарознижувальними та анальгетичними властивостями. Його зазвичай вводять системно у немодифікованій формі або у формі його солі з мінеральними або органічними основами. Однак ці солі є практично нерозчинними у воді. У [Прикладі 2 патенту US-4407324] описано одержання солі диклофенаку з трометаміном [трис(гідроксиметил)метиламін], але не вказано її розчинності у воді й не наведено прикладу будь-якої фармацевтичної форми, що містить вищезгадану сіль. Проблема нерозчинності у воді солей диклофенаку також визнається у [патенті ЕР-А-0521393], який пропонує розв'язувати цю проблему за допомогою солі холіну. Ця сіль описується як сполука, яка несподівано виявилася розчинною у воді і придатною, крім іншого, також для приготування рідин для полоскання ротової порожнини. Однак сіль холіну має типові недоліки холіну, який відомий своїм неприємним запахом та смаком. Ці недоліки є особливо відчутними, коли йдеться про композиції для місцевого лікування захворювань ротової та горлової порожнини, наприклад, рідини для полоскання ротової порожнини та аерозолі для ротової порожнини, які мають залишатись у контакті зі слизовими оболонками протягом відносно тривалого періоду часу для того, щоб мати терапевтичний ефект. Незважаючи на додавання великих кількостей інгредієнтів, здатних маскувати його смак [0,5% (маса/маса) ацесульфаму та 35% (маса/маса) сорбіту], композиції для місцевого лікування захворювань ротової та горлової порожнини на основі солі диклофенаку з холіном є відносно несмачними. Отже, продовжує існувати велика потреба в композиції на основі диклофенаку, яка б мала приємний або принаймні нейтральний смак, для місцевого лікування захворювань ротової та горлової порожнини. Хоча у [п ублікації A. Fini et al.] повідомлялося про те, що розчинність солі трометаміну у воді нібито становить 0,167г у 100мл [European J. Pharm. Sci. 4, 231, 1996], проведені авторами випробування показали, що кількість диклофенаку від 0,071 до 0,142г не розчиняється у 100мл води навіть у присутності стехіометричної кількості (від 0,029 до 0,058г, відповідно) трометаміну (Порівняльні приклади 1 та 2). Несподівано було виявлено, що ви щезгадані композиції, які містять від 0,071 до 0,142г диклофенаку зі стехіометричною кількістю (від 0,029 до 0,058г, відповідно) трометаміну у 100мл води стають прозорими і залишаються такими протягом тривалого часу, якщо їхній рівень рН довести до 7-8 (Приклади 1 та 2). Також несподівано було виявлено, що ці розчини є приємними на смак, його дуже легко можна поліпшити за допомогою помірної кількості стандартних ароматизаторів та підсолоджувачів. Таким чином, одним предметом даного винаходу є композиція для місцевого лікування захворювань ротової та горлової порожнини, яка відрізняється тим, що включає водний розчин солі диклофенаку з трометаміном, у якому кількість вищезгаданої солі становить від 0,1% до 0,2% (маса/маса), і рівень рН доведено до 7-8. Оптимальна концентрація солі диклофенаку з трометаміном у композиції згідно з даним винаходом становить 0,1% (маса/маса). В оптимальному варіанті вищезгадана рідина для промивання ротової порожнини може включати інші стандартні інгредієнти, наприклад, етанол, полігідроксиловані спирти, комплексоутворювачі, консерванти, зволожувачі, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та ін. Типовими прикладами цих інгредієнтів є: полігідроксиловані спирти: гліцерин, пропіленгліколь та поліетиленгліколь; комплексоутворювачі: ацетат натрію; консерванти: метил р-гідроксибензоат та пропіл р-гідроксибензоат, бензоат натрію; зволожувачі: гліцерил поліетиленгліколь рицинолеат; підсолоджувачі: сахаринат натрію, сорбіт, ацесульфам та ксиліт; гелеутворювальні речовини: блок-співполімери поліетиленгліколю та поліпропіленгліколю, такі як, наприклад, PoloxamerÔ 407; ароматизатори: м'ятний ароматизатор, природний багатокомпонентний ароматизатор та гвоздичний ароматизатор; барвники: хіноліновий жовтий Ε 104 та патентований синій Ε 131. Типовими прикладами захворювань ротової та горлової порожнини, пpи яких сприятливий вплив має лікування з застосуванням композиції згідно з даним винаходом, є: запалення ясен, запалення язика, стоматит, афти, пародонтоз, парадентит, ларингіт, фарингіт та мукозит, викликаний радіотерапією та хіміотерапією. Крім того, композиція згідно з винаходом є корисною для лікування наслідків стоматологічних та загальних хірургічних операцій. Оптимальними дозованими формами композиції згідно з даним винаходом є рідини для полоскання ротової порожнини та аерозолі для ротової порожнини. Ці дозовані форми можуть бути легко одержані згідно з технологіями, відомими спеціалістам з фармацевтичної хімії, включаючи такі етапи, як змішування, розчинення, стерилізація та ін. Представлені нижче приклади слугують для пояснення винаходу, але не обмежують його. Приклад 1 Рідина для полоскання ротової порожнини А 100г рідини для полоскання ротової порожнини А містять: сіль диклофенаку з трометаміном* ксиліт PoloxamerÔ 407 бензоат натрію природний м'ятний ароматизатор 0,104г 10,000г 0,500г 0,500г 0,500мл водний розчин Е 131 (1мг/мл) фосфа тний буфер, рН 7,3 ** qs рН 0,200мл 100г 7,6 * дорівнює 0,074 г кислотного диклофенаку ** один літр розвину з очищеній воді містить: безводний гідроортофосфат натрію (5,803г), безводний монокалійфосфат (3,522г) та 1N гідроксид натрію (18,70мл). Приклад 2 Рідина для полоскання ротової порожнини В - 100г рідини для полоскання ротової порожнини В мають такий самий склад, що й рідина для полоскання ротової порожнини А, за винятком того, що: - вона також містить природний багатокомпонентний ароматизатор (0,04мл) та природний гвоздичний ароматизатор (0,02мл), і - замість 0,2мл водного розчину Ε 131 (1мг/мл) вона містить 0,25мл водного розчину Ε 124 (10мг/мл). Порівняльний приклад 1 Рідина для полоскання ротової порожнини С Рідину для полоскання ротової порожнини приготовляли з того самого складу, що й у рідини для полоскання ротової порожнини А, за винятком того, що замість фосфатного буфера, рН 7,3, застосовували очищену воду. Порівняльний приклад 2 Рідина для полоскання ротової порожнини D Рідину для полоскання ротової порожнини приготовляли з того самого складу, що й у рідини для полоскання ротової порожнини В, за винятком того, що замість фосфатного буфера, рН 7,8, застосовували очищену воду. Стійкість Рідини для полоскання ротової порожнини А та В виявилися стійкими. На відміну від них. з рідин для полоскання ротової порожнини С та D з часом, зокрема, у холодних умовах, відокремлювався осад диклофенаку. Це явище було повністю непрогнозованим по відношенню до рідин для полоскання ротової порожнини, які містять кількість солі диклофенаку з трометаміном, що не перевищує межу розчинності, вказану у вищезгаданій [публікації Fini et al.].