Таблетка малеату тримебутину в оболонці

1 Таблетка для перорального призначення, яка складається з ядра, що містить малеат тримебутину як активний інгредієнт, принаймні один наповнювач, принаймні один зв'язуючий агент, принаймні, один підкислювальний агент і ад'юванти технологічного призначення, яка відрізняється тим, що ядро має водорозчинну оболонку в КІЛЬКОСТІ 1-5% від загальної маси ядра, яка містить, принаймні, один водонерозчинний плівкотвірний агент, вибраний із групи, що складається з акрилових і целюлозних полімерів, таких як пдроксипропілметилцелюлози в'язкістю 2,5-15000МПас, метилцелюлози, етилцелюлози, пдроксипропілцелюлози, і, принаймні, один агент, що надає непрозорість, вибраний із групи, що складається з оксиду заліза і дюксиду титану, причому вказані компоненти ядра взяті в наступному кількісному співвідношенні, % малеат тримебутину 30-60 наповнювач 15-45 зв'язуючий агент 2,5-25 кисла речовина 0,5-25 технологічні ад'юванти 0,75-7,5, де КІЛЬКІСТЬ агента, що надає плинності, складає 0,5-5%, а КІЛЬКІСТЬ мастильного агента - 0,25-2,5% 2 Таблетка за п 1, яка відрізняється тим, що ядро додатково містить 1-5% принаймні одного дезінтегратора 3 Таблетка за пп 1 або 2, яка відрізняється тим, що оболонка додатково містить, принаймні один пластифікатор, вибраний з групи, що включає макрогель з середньою молекулярною вагою 3000-6000, пропіленгліколь і полюксил-40-стеарат 4 Таблетка за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що оболонка додатково містить агент, що підвищує її адгезію до ядра, вибраний з групи, що складається з лактози і мікрокристалічної целюлози 5 Таблетка за будь-яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що як підкислювальний агент, вона містить винну кислоту в КІЛЬКОСТІ 0,5-2% для забезпечення швидкого вивільнення малеату триме-бутину, або в КІЛЬКОСТІ 10-20% для забезпечення пролонгованого вивільнення малеату тримебутину 6 Таблетка за будь-яким з пп 1-5, яка відрізняється тим, що оболонка містить суміш гід роксипропіл метил целюлози в'язкістю 2,517,5МПа с і дюксиду титану або суміш гідроксипропіл-метилцелюлози вказаної в'язкості, лактози або мікрокристалічної целюлози, поліетиленгліколя з молекулярною масою 4000 або полюксил-40-стеарату і дюксиду титану 7 Таблетка швидкого вивільнення, яка містить покрите оболонкою ядро масою 200 або 400мг, що складається з наступних компонентів у такому кількісному співвідношенні, % малеат тримебутину 50,00 монопдратна лактоза 36,00 кукурудзяний крохмаль 7,00 пдроксипропілметилцелюлоза (6 МПас) 1,00 карбоксиметилкрохмаль натрію 2,00 винна кислота 1,00 силікагель 2,00 стеарат магнію 1,00, причому, масова частка оболонки становить 2% від маси ядра і містить пдроксипропілметилцелюлозу (бМПас), лактозу, поліетиленгліколь 4000 і дюксид титану або пдроксипропілметилцелюлозу (бМПас), мікрокристалічну целюлозу, полюксил-40-стеарат і дюк О 00 (О ю 52682 9 Спосіб одержання таблеток для перорального сид титану введення, який полягає в перемішуванні малеату 8 Таблетка пролонгованої дії, яка містить покрите тримебутину та інертних компонентів у порошкооболонкою ядро масою 747 або 508 мг, вому змішувачі або апараті з псевдозрідженим що складається з наступних компонентів у такому шаром з подальшим гранулюванням гомогенної кількісному співвідношенні, % суміші з водним розчином підкислювального агенмалеаттримебутину 39,37 та з одержанням вологих гранул, в сушінні одермонопдратна лактоза 23,6 жаних гранул у псевдозрідженому шарі або у венгід роксипропіл метил целюлоза тильованій сушильній шафі при 60°С з подальшим (4000МПас) 15,75 калібруванням та перемішуванням у порошковому винна кислота 15,75 змішувачі разом з силікагелем та стеаратом магповідон 1,57 нію, і приготуванні ядер шляхом пресування грасилікагель 1,00 нул на ротаційній таблетковій машині з пуансонастеарат магнію 1,00, ми ВІДПОВІДНИХ розмірів, який відрізняється тим, причому, масова частка оболонки становить 2% що у центрифузі на ядра наносять суспензію вкавід маси ядра і містить пдроксипропілметилцелюзаного в пп 1-6 складу при температурі 35 - 45°С в лозу (бМПас) і дюксид титану або пдроксипропілумовах, що забезпечують отримання рівномірної метилцелюлозу оболонки в КІЛЬКОСТІ 2% від маси ядра (бМПа с), лактозу, поліетиленгліколь 4000 і дюксид титану Винахід стосується поліпшеної та оболонкової таблетки малеату тримебутину для перорального введення та способу її виготовлення Зокрема, винахід стосується нової таблетки, яка дозволяє використовувати ефективну з терапевтичної точки зору КІЛЬКІСТЬ малеату тримебутину у вигляді швидкого або пролонгованого вивільнення, але, у всякому випадку, не викликає відчуття постійної гіркоти, яке, на невизначений час, заважає пацієнту суворо додержуватися призначеного лікування Тримебутин, або 3,4,5-триметоксибензоат 2диметиламшо-2-феніл-п-бутилу, є першим відомим лікарським засобом, який діє на периферійні енкефалшерпчні рецептори, зокрема травні Це регулятор моторики шлунково-кишкового тракту У своїй природній формі, або у формі солей малеїнової кислоти, тримебутин пропонується у формі таблетки, розчину для ІН'ЄКЦІЙ, супозиторію та порошку для приготування питної суспензії Його різні фармацевтичні форми, які реалізуються в багатьох країнах світу, показані для зняття болю, пов'язаного з функціональними розладами травного тракту та жовчних каналів, і для зняття болю та дискомфорту, пов'язаних з кишковими функціональними розладами Форми, які вводяться перорально особливо придатні для амбулаторного лікування Це в основному таблетки, а також гранули або порошок, які можуть бути використовані для приготування питних суспензій Малеат тримебутину є активною речовиною, яку звичайно використовують для одержання зазначених пероральних форм із щоденним дозуванням 300-бООмг для дорослої людини Цей продукт, одержаний шляхом кристалізації у воді, плавиться при 105-106°С Його розчинність у воді при 25°С становить приблизно 1% (маса/об'єм), а основа тримебутину є нерозчинною у воді З хімічної точки зору тримебутин являє собою складний ефір типу бензоату, який є чутливим до агентів, що сприяють реакціям гідролізу або іншим подібним реакціям Такими агентами є, зокрема, вода та реакційне здатні розчинники, наприклад нижчі спирти, температура, світло та різні каталізатори, зокрема металеві, які можуть бути лужними або лужноземельними Гідроліз тримебутину приводить до утворення, крім інших побічних продуктів, 3,4,5-триметоксибензойноі кислоти, кількісне визначення якої дозволяє оцінювати його хімічну стабільність у різних умовах зберігання Таким же чином, малеїнова кислота є термочутливою із-за схильності до ізомеризації в фумаровій кислоті, константа кислотності якої є нижча, ніж відповідна константа малеїнової кислоти Ця кислота, завдяки утворенню солей з тримебутином, приводить до утворення фумарату тримебутину, який слабко розчиняється у воді Між ІНШИМ, ЯК І ЦІЛИЙ ряд сполук, заряджених позитивно у водному розчині з кислотністю, близькою до нейтральності, малеат тримебутину, який вводиться перорально, викликає в порожнині та на слизовій оболонці рота сильну гіркоту і тривале відчуття в'язкості, ЩО може на невизначений строк викликати у пацієнта бажання не дотримуватися лікування, для якого був призначений продукт Ця гіркота викликає, зокрема, ускладнення, оскільки необхідно досягти швидкого терапевтичного ефекту, який передбачає квазі швидкий контакт лікарського засобу з біологічною системою після того, як його проковтнули Для ілюстрації злободенності цієї проблеми для одних із двох лікарських засобів у формі таблеток, які продаються у Франції, вказується, що "таблетки необхідно ковтати, не розжовуючи їх, та запивати водою" (словник фармацевтичних лікарських засобів "Vidal" - видання 1996 року) Зараз можна сказати, що ВІДОМІ технічні засоби являють собою тільки недостатні спроби вирішити зазначені проблеми, а саме одночасне забезпечення стабільності малеату тримебутину під час приготування та зберігання лікарських засобів, а також маскування або усунення, зокрема у роті, стійкої гіркоти, яка викликається продуктом, без 52682 затримки терапевтичної дм Що стосується порошкової форми, то в патенті Франції 2 468 364, опублікованому 8 травня 1981 року, описується спосіб одержання мікрокапсул, що містять активну фармацевтичну сполуку, оболонки для якої являють собою етилцелюлозу, причому спосіб здійснюють в циклогексані і використовують агент-індуктор розділення фаз, переважно класу фосфоліпідів Наприклад, зазначену сполуку готують у формі мікрокапсул малеату тримебутину, для яких критерієм оцінюваної якості є відсутність смакового відчуття гіркоти Згідно із зазначеним способом, який здійснюють в циклогексані, ціллю наведених нижче патентів є покращання якості мікрокапсул В патенті Франції 2 506 613, опублікованому З грудня 1982 року, описуються мікрокапсули, оболонки яких виготовлені із етилцелюлози та полімеру, який не розчиняється у воді, але розчиняється у кислому середовищі, забезпечуючи швидке вивільнення продукту у середовище шлунка КІЛЬКІСТЬ вміщуваного малеату тримебутину не перевищує 15%, причому вивільнення 50% продукту у штучне середовище шлунка здійснюється через 17 хвилин Патент ЕР 0 076 515, опублікований 13 квітня 1983 року, стосується також мікрокапсул швидкого вивільнення в середовище шлунка, оболонки яких виготовлені із етилцелюлози та полімеру, що розчиняється у воді та/або у кислому середовищі КІЛЬКІСТЬ вміщуваного продукту становить принаймні 12%, причому вивільнення 50% цього продукту здійснюється через 10-20 хвилин Ціль патенту ЕР 0 076 428, також опублікованого 13 квітня 1983 року, відповідає цілям зазначених вище патентних документів оболонки виготовлені із етилцелюлози та полімеру, який може "набухати" у воді У цих оболонках міститься приблизно 10% активної речовини, вивільнення 50% якої у штучне середовище шлунка здійснюється через 4 - 25 хвилин В патенті ЕР 0 099 109, опублікованому 25 січня 1984 року, описується спосіб, проголошений корисним, одержання мікрокапсул, в яких міститься агент-індуктор відділення конкретної фази Зрозуміло, що у цьому послідовному переліку патентів заявники становлять ціль одержати порошок, що містить малеат тримебутину, покритий оболонкою, для того щоб забити гіркоту, забезпечуючи при цьому швидке вивільнення активної речовини із запропонованих мікрокапсул Здається, що зазначена ціль не досягається повністю, оскільки, з одного боку, для здійснення цього способу, що є складним та незадовільним з економічної точки зору, використовують циклогексан, який є горючим розчинником та важко видаляється, не відповідає, як залишковий розчинник, суворим нормам, встановленим органами охорони здоров'я, і що, з другого боку, він забезпечує одержання мікрокапсул, КІЛЬКІСТЬ малеату тримебутину у яких менше 20%, через що пацієнти вимушені приймати дуже велику КІЛЬКІСТЬ лікарського засобу, враховуючи зазначену щоденну дозу 300-600мг малеату тримебутину, оскільки засіб містить більш ніж в чотири рази більше наповнювачів, ніж активної речовини В заявці Японії 80 40 885, опублікованій 13 лютого 1996 року, описується рецептура, що складається із суміші гранул, у якій, незважаючи нате, що до складу гранул входить малеаттримебутину, смак гіркоти практично відсутній завдяки гранулюванню активної речовини разом з нерозчинним у воді полімером та гідрофобною сіллю Наприклад, гранули, до складу яких входить малеат тримебутину, містять 20% активної речовини, 3% полімеру, який не розчиняється у воді, та 5% гідрофобної солі, а саме стеарату магнію або стеарату кальцію В заявці не згадуються результати вивільнення та/або стабільності малеату тримебутину у цих гранулах Що стосується таблеток, призначених для перорального введення малеату тримебутину, то в патенті Франції 2 640 876, опублікованому 29 червня 1990 року, описується фармацевтична композиція у формі таблетки без оболонки, що містить у якості активної речовини малеат триметокси-3,4,5бензоат-диметиламшо-2-феніл-2-бутанол-1, яка характеризується тим, що активну речовину, яка становить масову долю 35-45% композиції, диспергують у гомогенний спосіб в пористій гідрофільній матриці із пдроксипропілметилцелюлози, що становить масову долю 15-20% композиції, яка також містить масову долю 20-25% водорозчинного розріджувача та масову долю 10-20% винної кислоти Згідно З ЦИМ винаходом кінетика розчинення активної речовини, яка протягом проміжку від тридцяти хвилин до восьми годин становить приблизно нуль, дорівнює приблизно 50% продукту, вивільненого після 8 годин Слід зазначити, що деякі пацієнти можуть проковтнути ці таблетки, зокрема сильно дозовані, з великим зусиллям, і що за цих умов подовжена тривалість мимовільного контакту з лікарським засобом в ротовій порожнині неминуче викликає неприємну та стійку гіркоту У заявці Японії № 73574/1990, опублікованій 6 грудня 1991 року, описується твердий препарат, дуже подібний до препарату, який описаний у патенті Франції 2 640 876, та таблетки малеату тримебутину для перорального введення, в яких органічна кислота, у розрахунку 0,1-20мг на ЮОмг малеату, суттєво інгібує розкладання продукту, причому у розкладанні частково приймає участь стеарат магнію Слід уточнити, що ВІДПОВІДНИМИ кислотами є винна або лимонна кислоти і що препарат містить стеарат металу (магнію або кальцію) у якості мастильного агента для стиснення Опис винаходу Для вирішення проблем, які не були вирішені за допомогою відомих технічних рішень, даний винахід пропонує рішення, що є простим з технічної точки зору, економічно вигідним та корисним для пацієнта, ціллю якого є одержання нової поліпшеної таблетки малеату тримебутину для перорального введення, яка відрізняється тим, що вона містить • ядро, до складу якого входить 30-60% малеату тримебутину та наповнювачі, що застосовуються для приготування зазначеного ядра і підібрані для стабілізації та вивільнення активної речовини, • водорозчинну оболонку, яка має тимчасову ефективність, але достатню, щоб утримати ядро 52682 від дезінтеграції та передчасного вивільнення активної речовини у ротову порожнину Як наведено в описі, у своєму основному аспекті, винахід стосується нової таблетки для перорального введення ефективної терапевтичної КІЛЬКОСТІ малеату тримебутину, доставка якого у біологічну систему може бути швидкою або пролонгованою, але, у будь-якому випадку, не викликає в ротовій порожнині ніякої стійкої гіркоти, що при прийманні викликає у пацієнта відчуття огиди Ці таблетки характеризуються стабільністю, що дозволяє розміщувати їх у різноманітних упаковках (прозорих упаковках, які піддаються витягуванню, навалом у флаконах тощо) за умов перевірного зберігання (температура, вологість, тощо) Не менш важливий аспект винаходу стосується хімічної стабільності малеату тримебутину у зазначеній формі таблеток, навіть якщо вони зберігаються за суворих умов, що забезпечує певну безпеку та користь пацієнту Ще один аспект винаходу стосується композиції, придатної для одержання ядер таблеток, яка характеризується тим, що кількісне та якісне пристосування основних інгредієнтів дозволяє здійснювати швидке або пролонговане вивільнення активної речовини Взагалі, нанесення оболонки на таблетки забезпечує перевагу як під час їх промислового виготовлення, так і при вживанні їх пацієнтом Таким чином, що стосується аспекту виготовлення, форми в оболонках визнаються менш чутливими до механічної ерозії, тобто менше утворюють пилу і тому зменшують у приміщеннях можливість забруднення одних лікарських засобів іншими, також визнають, що оболонка сприяє розміщенню таблеток у первинній упаковці, зокрема у прозорих упаковках, які піддаються витягуванню Що стосується вживання таблеток пацієнтами, то сатинована або блискуча структура, створена плівкотвірною сумішшю, дозволяє уникнути прилипання незахищеної таблетки до ротової порожнини і полегшує ковтання Крім цих відомих переваг поліпшення, внесені в таблетки згідно з винаходом, наведені далі в описі та ілюструються перевіркою вивільнення активної речовини та фізичної і хімічної стабільності у порівнянні з двома відомими лікарськими засобами, що є у продажу У самому широкому розумінні винаходу таблетки характеризуються тим, що їхні ядра містять масову долю 30-60% малеату тримебутину та, у якості наповнювачів, масову долю 15-45% одного або декількох розріджувачів, масову долю 2,5-25% однієї або декількох зв'язуючих речовин, масову 0,5-25% одного або декількох окисних агентів, факультативно масову долю 1-5% одного або декількох агентів дезагрегацм та речовин, корисних з технічної точки зору, а саме масову долю 0,5-5% агента плинності та масову долю 0,25-2,5% мастильного агента, а також тим, що зазначені ядра покриті плівкою, яка становить масову долю 1-5% таблетки, причому до складу плівки входить одна або декілька водорозчинних плівкотвірних речовин, одна або декілька речовин для надання непрозорості та, факультативно, один або декілька пластифікаторів 8 Більш ТОЧНО ДО складу ядра входять • із розрахунку 20-40% одного або декількох розріджувачів, які вибираються з целюлози у мікрокристалічній або порошковій формі, маніту, крохмалю і, зокрема, лактози, а саме пдратованої, якій надається перевага, • із розрахунку 2,5-25% однієї або декількох зв'язуючих речовин, які вибираються із мікрокристалічної целюлози, желатину фармацевтичне прийнятної якості, метилцелюлози, заздалегідь желатинованого крохмалю Перевага надається повідону, заздалегідь желатинованому кукурудзяному крохмалю та пдроксипропілметилцелюлозі, в'язкість якої становить 2,5-15000мПа с Зокрема, для швидкої дезагрегацм ядер використовують суміш, яка становить 5-10% таблетки і містить 5-10 частин кукурудзяного крохмалю та 0,5-2 частини пдроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої становить 2,5-17,5мПа с, а для пролонгованого вивільнення активної речовини із ядер використовують, із розрахунку 15-20% на таблетку, суміш, яка містить 5-15 частин пдроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої становить 1500-15000мПа с, та 0,5-1 частина повідону Для ядер швидкої дезагрегацм переважно використовують гідроксипропілметилцелюлозу в'язкість якої становить 5,2-7,0мПа с, а для ядер пролонгованого вивільнення активної речовини - гід роксипропіл метил целюлозу, в'язкість якої становить 4000 мПа с, • підкислювальна речовина вибирається із фармацевтичне прийнятних органічних кислот, які ВІДОМІ своїми властивостями утворювати внутрішні комплексні елементоорганічні сполуки металів та/або підвищують стабільність активної речовини, та/або дозволяють створювати кисле середовище, що сприяє вивільненню активної речовини із гідрофільних ядер пролонгованого вивільнення Такими кислотами є лимонна та винна кислоти, які, у ядрах швидкої дезагрегацм, використовуються із розрахунку 0,5-2%, а у ядрах пролонгованого вивільнення малеату тримебутину використовуються переважно із розрахунку 10-20%, зокрема для винної кислоти, якій надається перевага, • агент плинності являє собою дюксид кремнію, безводний або пдратований, який використовують із розрахунку 0,75-2,5%, • мастильній агент вибирається із солей металів стеаринової кислоти, за винятком інших агентів, які звичайно використовуються для цього Отже, мастильний агент вибирається із стеаратів кальцію або магнію Перевага надається стеарату магнію при концентраціях 0,5-1,5% і зокрема 1%, • агент дезагрегацм, який є факультативним, вибирається із кросповідону (структурованого перістону), натрієвої солі структурованої карбоксиметилцелюлози, яку також називають "натрійкроскармелозою", та карбоксиметилкрохмалю, якому надається перевага Факультативний характер цієї речовини відповідає можливій потребі швидкого вивільнення активної речовини, що забезпечується швидкою дезагрегацією ядер після проходження ковтальної ділянки рота Для цього в таблетках "швидкого вивільнення" використовують натрійкарбоксиметилкрохмаль, із розрахунку 1-5% та переважно 2%, щоб досягти очікуваної дезагрегацм Що стосується захисної оболонки, то вона 52682 10 люлоза, стеарат полюксилу 40 та дюксид титану складається в основному з водорозчинної плівкоТаблетки В, які називаються формами пролонтвірної речовини, яка вибирається із акрилових гованого вивільнення "FLP" полімерів або целюлозних полімерів, наприклад і) КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ядер 747,00 та 508,00мг пдроксипропілметилцелюлози, в'язкість якої стамалеаттримебутину 39,37% новить 2,5-17,5мПа с, метилцелюлози, етилцелюлози, пдроксипропілцелюлози, наповнювача, який лактоза монопдратна 23,6% забезпечує краще приставання плівки до ядра, гід роксипропіл метил целюлоза наприклад лактози або мікрокристалічної целюло(4000мПас) 15,75% зи Речовини для надання непрозорості та/або винна кислота 15,75% барвники вибираються із оксидів заліза або дюкповідон 01,57% сиду титану Використовувані пластифікатори висилікагель 01,00% бираються із макроголів, середня молекулярна стеарат магнію 01,00% маса яких становить 3000 - 6000, пропіленгліколю, м) захисна оболонка масова доля 2,00% ядра, гліцерину або стеарату полюксилу 40 Для нанедо складу якої входить пдроксипропілметилцелюсення оболонки на ядра згідно з винаходом можна лоза (бмПа с) та дюксид титану або, як альтернавикористовувати розчин або суспензії змішаних тива, пдроксипропілметилцелюлоза (бмПа с), лаксполук у воді або у таких фармацевтичне прийнятоза, поліетиленгліколь 4000 та дюксид титану тних розчинниках, як етанол, ацетон або їх суміЩо стосується способу виготовлення таблеток шах з водою Одначе перевага надається суміші, згідно з винаходом, то він полягає утому, що спощо містить водну суспензію пдроксипропілметилчатку готують відповідну сполуку, а потім піддають целюлози, в'язкість якої становить 2,5-17,5мПа с, и пресуванню з метою одержання ядер, на які ната дюксид титану, або також суміші, що містить носять оболонку водну суспензію пдроксипропілметилцелюлози, Отже, спосіб одержання таблеток "FLI", перев'язкість якої становить 2,5-17,5мПа с, лактозу або важні інгредієнти яких були описані вище для табмікрокристалічну целюлозу, поліетиленгліколь, леток А, полягає молекулярна маса якого становить 4000, або стеі) у приготуванні композиції арат полюксилу 40 та дюксид титану Зокрема - у порошковому змішувачі або змішувачі з перевага надається сумішам, в яких в'язкість пдпсевдозрідженим шаром шляхом змішування мароксипропілметилцелюлози становить 5,2леату тримебутину, монопдратної лактози, зазда7,0мПа с, такі суміші є особливо придатними і легідь желатинованого кукурудзяного крохмалю, продаються фірмою СоІогсоп під маркою ОРАпдроксипропілметилцелюлози та половини карбоDRY® або фірмою Seppic під маркою SEPIFILM®, ксиметилкрохмалю з подальшим гранулюванням вони дозволяють одержувати, із розрахунку масогомогенної суміші разом з винною кислотою у водва доля 1,5-3% відносно маси ядра та, зокрема, із ному розчині та калібруванням вологих гранул, розрахунку масова доля 2%, плівку тимчасової - у сушінні гранул в псевдозрідженому шарі стабільності у рото глотко во му середовищі, що або у вентильованій сушильній камері при 60°С з дозволяє приймати таблетку без відчуття гіркоти, подальшим калібруванням на барабані вічками 1забезпечуючи доведення активної речовини до 1,5мм та змішуванням у порошковому змішувачі з біологічної системи за умов вибраного вивільнендругою половиною карбоксиметилкрохмалю, силіня цієї речовини Між ІНШИМ, утворена плівкою кагелем та стеаратом магнію, оболонка за умов згідно з винаходом добре прилям) у приготуванні ядер шляхом пресування гає до елементів, заглиблених або виступаючих, гранул на таблетковій ротаційній машині за допоядер, вказівних елементів активної речовини та и могою пуансонів ВІДПОВІДНИХ розмірів для одердози, які, під час утворення оболонки за допоможання ядер, маса яких еквівалентна 200 або гою невідповідних сполук, могли б бути прикрити400мг, дозованих ВІДПОВІДНО ПО 100 та 200мг мами, розмитими або стертими і у всіх випадках моглеату тримебутину, а твердість становить 50-70Н, ли б стати нерозбірливими їм) у нанесенні у центрифузі оболонки на ядра Переважно винахід стосується таблеток, склад за допомогою плівкотвірної суспензії при темпераяких у відсотках наведений нижче Таблетки А турі 35-45°С та за умов, при яких плівка рівномірно швидкої дезагрегацм, які називаються формами покриває ядра із розрахунку 4мг для ядер 200мг та негайного вивільнення "FLI" 8мг для ядер 400мг і) КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ядер масою 200 та 400мг Спосіб одержання таблеток В, які називають малеаттримебутину 50,00% таблетки "FLP", що трохи відрізняється від описаного вище, полягає лактоза монопдратна 36,00% кукурудзяний крохмаль 07,00% і) у приготуванні композиції гід роксипропіл метил целюлоза • у порошковому змішувачі або змішувачі з псевдозрідженим шаром шляхом перемішування (бмПас) 01,00% малеату тримебутину, монопдратної лактози та натрійкарбоксиметил крохмаль 02,00% винної кислоти, з подальшим гранулюванням говинна кислота 01,00% могенної суміші разом з розчином крохмалю у воді силікагель 02,00% або етиловому спирті та калібруванням вологих стеарат магнію 01,00% гранул, м) захисна оболонка масова доля 2,00% ядра, до складу якої входить пдроксипропілметилцелю• у сушінні гранул у псевдозрідженому шарі лоза (бмПа с), лактоза, поліетиленгліколь 4000 та або у вентильованій сушильній камері при 45-60°С з подальшим їх калібруванням 1-1,5мм та змішудюксид титану або, як альтернатива, пдроксипрованням у порошковому змішувачі з пдроксипропіпілметилцелюлоза (бмПа с), мікрокристалічна це 11 52682 12 лметилцелюлозою, силікагелем та стеаратом магвитрата плівкотвірної суспензії, яку вводять нію, 30г/хв, 5 м) у приготуванні ядер шляхом пресування тиск розпилювання 2х 10 Па (2 бар), гранул на таблетковій ротаційному машині за дощо дозволяє підтримувати температуру 35помогою пуансонів ВІДПОВІДНИХ розмірів для одер45°С, наносити гомогенну захисну оболонку масою жання ядер, маса яких еквівалентна 747 або 4мг для кожної таблетки, середня кінцева маса 508мг, дозованих ВІДПОВІДНО ПО 300 та 200мг маякої становить 204мг±15,Змг, а одиничний склад є леату тримебутину, а твердість становить 80таким 200Н, їм) у нанесенні у центрифузі оболонки на ядра малеат тримебутину 100,0мг за допомогою плівкотвірної суспензії при темперамонопдратна лактоза 72,0мг турі 35-45°С та за умов, при яких плівка рівномірно попередньо желатинізований покриває ядра із розрахунку 15мг для ядер 747мг кукурудзяний крохмаль 14,0мг та 10мг для ядер 508мг пдроксипропіл метил целюлоГотові покриті оболонкою таблетки потім фаза 2,0мг сують у прозорі упаковки, які піддаються витягунатрійкарбоксиметил крохванню, у флакони із пропілену або поліетилену з маль 4,0мг високою питомою масою тощо винна кислота 2,0мг Винахід не обмежується наведеними нижче силікагель 4,0мг прикладами стеарат магнію 2,0мг Прикладі таблетки в оболонці швидкої дезагсуміш речовин для нанесення регацм дозовані по ЮОмг малеату тримебутину ПЛІВКИ 4.0мг форма, яка називається "FLI" У порошковий змішувач із турбулентним пеіз яких 0,93мг пдроксипропілметилцелюлози реміщенням та спонтанним виведенням вводять бмПа с, 1,4мг пдратованої лактози, 0,87мг дюкси• 10,400кг малеату тримебутину, ду титану та 0,80мг полиетиленгліколю 4000 • 7,488 монопдратної лактози, Первинну упаковку таблеток здійснюють у • 1,450кг попередньо желатинізованого кукутермоформовані пластинки (алюміній рудзяного крохмалю, полівінілхлорид) • 0,208кг карбоксиметилкрохмалю, що містить Ідентичний спосіб використовують для пригосоду, тування таблеток "FLI", які містять дозу 200мг ма0,208кг гід роксипропіл метил целюлози леату тримебутину Модифікація полягає в осна(6мПа с) щенні обертального преса для пресування Гомогенну суміш інгредієнтів одержують в реВІДПОВІДНИМИ штампами, придатними для одерзультаті перемішування протягом 3 хвилин, потім, жання ядер, середня маса яких становить 400мг, у тому ж змішувачі, використовуючи пристрій, прищо за умов даного прикладу відповідає штампам з значений для гранулювання, суміш зволожують діаметром 11мм Потім на ядра наносили оболонрозчином 0,208кг винної кислоти у 2,7л води ку за допомогою суміші плівкотвірних речовин із Гранули калібрують у вологому стані на каліброзрахунку 8мг на одне ядро з метою одержання рувальній машині, потім сушать на псевдорозрікінцевих таблеток з середньою масою 408мг дженому шарі при 50°С до тих пір, поки залишкова Приклад2 таблетки в оболонці пролонговановологість не стане меншою 1% го вивільнення, дозовані по ЗООмг малеату тримеГранули калібрують на барабані з вічками бутину - форма, яка називається "FLP" 1,5мм, після чого вводять в порошковий змішувач В пристрій з псевдозрідженим шаром типу типу контейнера Потім додають "Aeromatic" вводять • 0,208кг карбоксиметилкрохмалю, - 10,500кг малеату тримебутину, • 0,416кг силікагелю, - 2,100кг монопдратної лактози, • 0,208кг стеарату магнію - 4,200кг винної кислоти, Зазначені інгредієнти перемішують протягом після гомогенізації послідовно додають 2,000кг 20 хвилин з невеликою швидкістю (5-10об/хв), по21%-ого (маса/об'єм) водного розчину повідону і тім піддають пресуванню на таблетковій машині з продовжують перемішувати протягом 16 хвилин пуансонами діаметром 8мм Одержані гранули висушують при 60°С до тих пір, Одержані ядра мають такі характеристики поки залишкова сольватація, яка визначається за • середня маса 200мг±15мг допомогою термоваг, не стане меншою 0,6% • середня твердість 60±10Н Потім гранули калібрують на швидкодіючому • крихкість < 1% грохоті з вічками 1,5мм, а після цього вводять у • тривалість дезагрегацм у воді при 37°С макпорошковий змішувач з турбулентним переміщенсимально 8 хвилин ням та спонтанним виведенням У цьому випадку Потім ядра покривають оболонкою на центривводять 4,200кг розпиленої лактози, 4,200кг пдрофузі (наприклад на пристрої типу "ultra coater ксипропілметилцелюлози 4000мПа с, 262,5г силіaeromatic S2") шляхом розпилювання водної сукагелю та 262,5г стеарату магнію спензії, яка містить метилпдроксипропілцелюлозу Усе це перемішують протягом 2 хвилин і після (бмПа с), пдратовану лактозу, дюксид титану та цього піддають пресуванню на обертальній таблеполіетиленгліколь 4000 Робочі умови у зазначетковій машині Одержані ядра мають такі характеному вище пристрої є такими ристики температура повітря на вході 50°С, 13 середня маса середня твердість крихкість 52682 747мг±30мг 180Н±20Н Потім на ядра наносять оболонку на центрифузі, як описано у приклад 1, за допомогою водної суспензії, яка містить пдроксипропілметилцелюлозу (бмПа с) та дюксид титану, для одержання гомогенної плівки по 15мг на одну таблетку, середня остаточна маса якої становить 762мг±30мг, а до складу входять такі інгредієнти - малеаттримебутину - монопдратна лактоза - винна кислота - перистон пдроксипропіл метилцелюлоза - силікагель - стеарат магнію - суміш речовин для нанесення ПЛІВКИ 300,0мг 180,0мг 120,0мг 12,0мг 120,0мг 7,5мг 7,5мг 15.0мг із яких 11,5мг пдроксипропілметилцелюлози бмПа с та 3,5мг дюксиду титану Таблетки упаковують у термоформовані пластинки або у флакони згідно з їхнім використанням та умовами зберігання Один варіант такого способу полягає у оснащенні обертального пресу для пресування штампами, призначеними для одержання ядер, середня маса яких становить 508,0мг, з дозою 200,0мг малеату тримебутину Ці ядра покривають оболонкою із суміші плівкотвірних речовин із розрахунку 10,0мг на одне ядро з метою одержання кінцевих таблеток середня маса яких становить 518,0мг Дослідження Здійснювані дослідження включають - дослідження фізичної та хімічної стабільності покритих оболонкою таблеток із швидким або подовженим вивільненням згідно з винаходом, - порівняльне дослідження покритих оболонкою таблеток із швидким вивільненням згідно з винаходом та відомих таблеток, що випускаються промисловістю Крім оцінки зовнішнього вигляду, перевірку, - дослідження стабільності Упаковані у термоформовані пластинки (полівшилхлорид-алюміній) або у поліпропіленові флакони досліджувані таблетки "FLI" та "FLP" зберігалися протягом 6 МІСЯЦІВ у сушильних камерах при 40°С±4°С у безводному середовищі, в якому відносна вологість (HR) становила 75%±5% Результати досліджень наведені нижче в таблицях 1) Стабільність таблеток PLI Дослідження здійснювали через 6 МІСЯЦІВ зберігання таблеток при 40°С±4°С у середовищі з відносною вологістю 75%±5% Критеріями під час дослідження були - ЗОВНІШНІЙ вигляд, тривалість дезагрегацм, твердість, крихкість та, що стосується фізичної стабільності, перевірка активної речовини на розчинення, - доза 3,4,5-триметоксибензойноі кислоти (АТМВ) відносно хімічної стабільності активної речовини Тє (через 6 МІСЯЦІВ) 40°С+75% ВІДНОС То Фізична стабільність - ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД -твердість - крихкість -тривалість дезагрегацм - перевірка розчинення Юхв - перевірка розчинення 20хв - перевірка розчинення ЗОхв Хімічна стабільність - %, АТМВ 2) Стабільність таблеток FLP Дослідження здійснювали через 6 МІСЯЦІВ зберігання таблеток при 40°С±4°С у безводному середовищі та в середовищі з відносною вологістю 75%±5% Критеріями під час досліджень були 14 яка стосується фізичних критеріїв, здійснювали згідно з протоколами, затвердженими Фармацевтичним європейським кодексом (la Pharmacopee europee), стосовно - дезагрегацм (Фармацевтичний європейський кодекс, V 5 1 1), - розчинення (Фармацевтичний європейський кодекс, V 5 4 1), - крихкості (Фармацевтичний європейський кодекс, V 5 8 2 - 1 ) , - твердості (Фармацевтичний європейський кодекс, V 5 8 3 - 1 ) , Що стосується досліджень хімічної стабільності малеату тримебутину, то вони визначалися дозою 3,4,5-триметоксибензойноі кислоти, яка є характерною для гідролізу активної речовини Це дозування здійснюється шляхом рідинної хроматографії високого тиску (Рідинна хроматографія високого тиску - Фармацевтичний європейський кодекс, V 6 20 4) з застосуванням колонки діаметром 125мм та носія каталізатора типу Lichrospher 60 RP select В фірми Merck та здійсненням елюювання за допомогою буферного розчину, до складу якого входять фосфат з рНЗ,6 та ацетонітрил, причому спектрофотометрію виявлення здійснювали на 220нм НОЇ ВОЛОГОСТІ білий 79Н 1,27% 7-9 мн 25% 100,3% 100,9% 0,01% білуватий 82Н 0,69% 10-12мн 20,7% 96,6% 101,8% 0,10% - ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД та перевірка активної речовини на розчинення відносно фізичної стабільності, - доза АТМВ відносно хімічної стабільності активної речовини 15 52682 16 Тє (через 6 МІСЯЦІВ) То 40°С Фізична стабільність білий білуватий розчинення 1год 7,6% 7,3% розчинення 4год 25,8% 27,7% розчинення 8год Хімічна стабільність -%, ATM В 49,0% 54,8% 0,09% 0,10% 40°С+75% відносної вологості - ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД - перевірка на Ці перевірки, здійснювані за суворих умов зберігання, підтвердили задовільну стабільність таблеток згідно з винаходом Що стосується таблеток "FLI", то - фізична стабільність виявилася задовільною, зокрема враховуючи важливий критерій ЦІЛІ винаходу, який полягає в тому, щоб запобігти передчасної дезагрегацм таблетки та, ВІДПОВІДНО, розчинення активної речовини Фактично, відносно цих питань через 6 МІСЯЦІВ спостерігали незначне збільшення тривалості дезагрегацм (приблизно на З хвилини), що відповідає незначному зменшенню швидкості розчинення малеатутримебутину, - хімічна стабільність вважається також задовільною Утворення 0,09% АТМВ відповідає відношенням молекулярних мас до розкладання (0,09x503,5)/212,2=0,21% малеату тримебутину (АТМВ - молекулярна маса = 212,2, малеат тримебутину - молекулярна маса = 503,5) Що стосується таблеток "FLP", то - фізична стабільність виявилася задовільна, враховуючи критерій розчинення, який є основним для форм пролонгованого вивільнення, - хімічна стабільність також задовільна, враховуючи, що утворення 0,06% АТМВ відпові% розчинення -Юхв -20хв -ЗОхв -45хв -бОхв Прикладі 23,0% 101,2% 101,7% білуватий 0,15% дає розкладанню 0,14% малеатутримебутину - порівняльна перевірка Щоб довести значні покращання форм в оболонці згідно з винаходом, здійснювали порівняльні перевірки таблеток, одержаних у приклади, та відомих таблеток, які випускаються промисловістю, причому у таблетках знаходилися дози по 100,0мг малеатутримебутину Що стосується цих останніх, то якісна інформація про наповнювачі двох лікарських засобів наводиться у словнику фармацевтичних лікарських засобів "Vidal" -таблетки "D" лактоза, маніт, сахароза, поліетиленгліколь 6000, стеарат магнію, желатин, крохмаль зернових, силікагель, - таблетки "Т" лактоза, ппромелоза, кроскармелоза, стеарат магнію Таблетки прикладуі порівнювали з таблетками "D" та/або таблетками "Т", з одного боку, відносно вивільнення активної речовини та, з другого боку, відносно їх хімічної стабільності після зберігання при 40°С та 75% гігрометри протягом 6 МІСЯЦІВ стосовно гідролізу малеату тримебутину, який визначається дозою 3,4,5-триметоксибензойноі кислоти (АТМВ) Результати наведені нижче в таблицях Таблетка "D" 26,0% 50,4% 69,2% 92,9% 98,0% Таблетка "Т" 83,3% 89,7% 98,6% Порівняльне дослідження розчинення -% АТМВ -% розпад активної речовини (*) Дослідження через 6 МІСЯЦІВ при 40°C-75%HR Прикладі Таблетка "D" Таблетка "Т" 0,10% 0,45% 0,70% 0,23% 1,06% 1,66% Порівняльне дослідження стабільності (*)% стосовно розрахункового розкладу по відношенню до молекулярної маси АТМВ (212,2) та малеату тримебутину (503,5), не беручи до уваги присутність АТМВ в То Ці перевірки підтвердили поліпшення внесені в таблетку в оболонці згідно з винаходом - дослідження розчинення підтвердили тимчасову ефективність оболонки, яка дозволяє вивіль нити квазі сукупність активної речовини між 10 та 20 хвилинами, в той час як для таблеток "D" сукупність вивільнення досягається тільки після 60 хвилин, а для таблеток "Т" таке вивільнення практично завершується повністю менш ніж за 10 хвилин Ці результати показують, що таблетки "D", для уникнення виникнення почуття гіркоти у роті, вивільняють активну речовину тільки повільно та занадто уповільнено, в той час як таблетки "Т" 17 52682 навпаки вивільняють малеат тримебутину занадто швидко і як наслідок у роті виникає стійке почуття гіркоти, - дослідження хімічної стабільності показує, що у цілому розпад малеату тримебутину ВІДПОВІДНО у 4 18 та 6 раз більший у таблеток "D" та "Т", ніж у таблеток згідно з винаходом прикладу 1 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24