Таблетки каптоприлу та спосіб їх виготовлення

Даний винахід стосується таблеток, що містять як діючий інгредієнт каптоприл, і способу їхнього приготування. Відомо, що (S)-1-(3-меркалто-2-метил-1-оксопропіл)-L-пролін (що має міжнародну непатентовану назву «каптоприл») може служити конкурентним інгібітором екстракту кори надниркових залоз, знижує тонус артеріальних і венозних судин, загальний периферійний опір судин, попереднє і кінцеве навантаження на серце, а також підвищує хвилинний об'єм. Приготування каптоприлу описано в патенті Угорщини №181965. Вміст діючого інгредієнта таблеток каптоприлу, використовуваних у лікувальній практиці, досягає 6,25100мг, а щоденне дозування дорівнює 6,25-300мг. Каптоприл має високу чутливість до окислення, тому дисульфід каптоприлу формується на основі тіолової групи в рамках процесу окислення по механізму вільних радикалів. У твердих фармацевтичних композиціях швидкість розкладання зростає на етапі сушіння, що є частиною процесу виготовлення, а також пропорційно вологовмісту композиції. При приготуванні каптоприлових складів особливу увагу варто приділяти вибору належної системи для допоміжного засобу і виду технологічного процесу виготовлення, які дозволили б мінімізувати розкладання й окислення діючого інгредієнта. Фахівцям, які працюють в області виготовлення лікарських засобів, добре відомо, що каптоприл піддається розкладанню. Цій проблемі присвячений цілий ряд патентів. Так, відповідно до патенту Японії №8636127, стабільність складу діючих інгредієнтів, що містять тіогрупу, включаючи каптоприл, може бути підвищена завдяки використанню аскорбінової кислоти, аскорбату натрію, ериторбінової кислоти або її натрієвої солі, бісульфіту натрію, сульфіту натрію і/або метабісульфіту натрію. Відповідно до патенту Японії № 82 112367, у ін'єктуємих розчинах стабільність вмісту каптоприлу можна підвищити за допомогою амінокислот і їхніх солей. Крім того, в патенті Японії № 94 32776 говориться про використання антиоксидантів. Відповідно до патенту США №5158777, запропоноване одночасне застосування динатрійедетату й аскорбінової кислоти. Однак використання вищезгаданих антиоксидантів, за винятком аскорбінової кислоти, супроводжується виникненням відомого ризику для здоров'я, оскільки ці речовини часто здатні викликати алергічні симптоми. Проте, як сказано в патенті США №5158777, використання тільки однієї аскорбінової кислоти не дозволило одержати задовільну стабілізуючу дію. Інша проблема, з якою прийшлося зштовхнутися при використанні композицій каптоприлу в лікувальних цілях, полягає в тому, що його індивідуальна доза коливається в досить широких межах, а при лікуванні хронічних захворювань застосовну дозу вдається регулювати тільки поступовим збільшенням дозування. Для того, щоб забезпечити гнучке дозування фармацевтичних складів на основі каптоприлу, яке можна легко адаптувати до потреб конкретного пацієнта, цілком необхідно створення таблеток, в яких, з одного боку, вміст діючого інгредієнта міг би змінюватися в широких межах, і які, з іншого боку, можна було б розламати на дві частини (половинки). Умова надходження в організм постійної кількості діючого інгредієнта припускає, з одного боку, необхідність дати в розпорядження пацієнтів композиції, що мають різний вміст діючого інгредієнта, з однаковим процентним складом, а з іншого боку, необхідність збереження цього вмісту при розламуванні таблетки практично однаковим в обох її половинках. Дуже важливо вести процес виготовлення таким чином, щоб забезпечити високий ступінь гомогенності діючого інгредієнта і допоміжних засобів всередині композиції. Відомі процеси приготування фармацевтичних композицій, що містять каптоприл, не цілком задовольняють зазначеним вище вимогам. В опублікованій заявці на Європейський патент ЕРА №288732 описані пілюлі з каптоприлом, що укладаються в капсулу і виготовляються за допомогою екструзії і додання їм кулеподібної форми. Ці пілюлі містять 3-60% діючого інгредієнта і 5-50% карбонової кислоти, що служить для полегшення їхнього формування. У міжнародній заявці РСТ WO 91/01130 описаний спосіб приготування осмотичних композицій для перорального прийому. Вони являють собою двошарову таблетку з напівпроникним покриттям. Один шар містить діючий інгредієнт, а другий - полімер, що набухає у воді, причому в шарі з діючим інгредієнтом виконаний отвір, через який цей інгредієнт і надходить до організму. В описі патенту США №4756911 розкритий спосіб приготування таблеток, що характеризуються тривалим виходом нульового порядку. Серцевина таблетки містить, щонайменше, 70% діючого інгредієнта і 5-15% допоміжного засобу, що служить для утворення гідроколоїдного гелю, зокрема, гідроксипропілметилцелюлози, а покриття таблетки складається із суміші, щонайменше, одного гідрофільного полімеру і, щонайменше, одного гідрофобного полімеру, взятих у співвідношенні 4:1 - 1:4. В опублікованій заявці на Європейський патент ЕРА №669129 описаний спосіб приготування композицій, що містять гелеутворювальні допоміжні засоби (наприклад, полімер із лактамною групою і полімер із карбоксильною групою) і газоутворювальний допоміжний засіб (наприклад, гідрокарбонат натрію). Нарешті, в патенті США №5433951 описані капсули, що характеризуються тривалим виходом, із напівтвердим наповненням, що складається із, щонайменше, одного гліцериду жирної кислоти і/або складного ефіру поліетиленгліколю. Метою даного винаходу є одержання таблеток каптоприлу, що мали б високу усталеність складу і демонстрували б значну гомогенність діючого інгредієнта і допоміжних засобів. Ця мета досягається завдяки вибору особливої комбінації компонентів наповнювача-зв’язувального і особливого співвідношення цих компонентів. Згідно з винаходом, пропонуються таблетки каптоприлу, що містять наповнювач-зв’язувальне, розчеплювальний засіб, змащувальний засіб і засіб додання ковзання, в складі яких наповнювачзв'язувальне являє собою суміш лактози і мікрокристалічної целюлози у ваговому співвідношенні 1,5:1 - 1:1, а запальна кількість зазначеної суміші становить 60-80ваг.% від загальної ваги таблетки. Крім того, винахід охоплює процес приготування таблеток каптоприлу, що містять наповнювачзв'язувальне, розщеплювальний засіб, змащувальний засіб і засіб додання ковзання, що передбачає використання як наповнювача-зв'язувального суміші лактози і мікрокристалічної целюлози у ваговому співвідношенні 1,5:1 - 1:1, причому загальна кількість зазначеної суміші становить 60-80ваг.% від загальної ваги таблетки. Автори даного винаходу виходили з того положення, що таблетки каптоприлу з високою стабільністю складу можуть бути виготовлені шляхом встановлення співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози в таблетках на рівні від 1,5:1 до 1:1. Цей висновок виявляється тим більше несподіваним, що, якщо грунтуватися на сучасному стані питання, то можна було припускати, що високої стабільності вмісту каптоприлу вдається домогтися використанням системи допоміжних засобів, що характеризується найменшим вологовмістом і мінімальним вологопоглинанням. Результати порівняльних експериментів, що приведені в даному описі, показують, що зі збільшенням кількості мікрокристалічної целюлози, що характеризується високим вологопоглинанням, зростає і вологопоглинання таблеток в цілому. Було, однак, зовсім несподівано виявлено, що, при використанні відносно вузького діапазону співвідношень лактози і мікрокристалічної целюлози, кількість дисульфіду каптоприлу, що утворюється в таблетках, досягає деякого мінімуму, що дозволяє одержати таблетки каптоприлу з високою стабільністю складу. Загальний вміст лактози і мікрокристалічної целюлози в таблетках каптоприлу згідно з даним винаходом становить 60-80ваг.%, краще 65-75ваг.%, і зокрема, 70ваг.% по відношенню до ваги всієї композиції. Вміст діючого інгредієнта в таблетках згідно з винаходом дорівнює переважно 5-150мг. Розмір часток 90% діючого інгредієнта дорівнює переважно 3-80мкм, а вихідний вміст дисульфіду каптоприлу знаходиться переважно на рівні нижче 0,3ваг.%. Лактозу краще використовувати у формі моногідрату лактози. Наведені в даному описі кількості і процентні величини надані стосовно саме до моногідрату лактози. Доцільно використовувати моногідрат лактози, виготовлений розпилювальним сушінням і який має середній розмір часток порядку 50-200мкм, зокрема, 80-160мкм. Розмір часток 90% мікрокристалічної целюлози, використовуваної для композицій згідно з винаходом, становить 20-150мкм, зокрема, 50-100мкм. Склади згідно з даним винаходом можуть містити в собі розщеплювальний засіб, переважно кукурудзяний крохмаль, карбоксиметиловий крохмаль, частково гідролізований крохмаль, карбометилцелюлозу або сітчастий полівінілпіролідон. Кількість зазначеного розщеплювального засобу дорівнює переважно 1-20ваг.%, зокрема, 5-15ваг.% по відношенню загальної ваги композиції. Як змачувальний засіб склади згідно з винаходом містять переважно стеарин, стеарат магнію, стеарат кальцію, фумарат стеарину натрію або гідрогенізоване касторове масло. Кількість змащувального засобу становить 0,2-3ваг.%, переважно 0,5-2ваг.% по відношенню загальної ваги композиції. Доцільно як засіб для додання ковзання, що вводиться до складу запропонованих композицій, використовувати діоксид кремнію. Кількість цього допоміжного засобу береться в межах 0,2-1ваг.%, переважно 0,4-0,6ваг.%. Всі допоміжні засоби - такі, що розщеплюють, що додають ковзання і змащують - цілком відповідають критеріям, заданим в кодексах фармакопеї (наприклад, у фармакопеї США USP 23 або в VII. Угорській фармакопеї). Кращий спосіб приготування таблеток згідно з даним винаходом може полягати в так званому безпосередньому пресуванні, перевагою якого є усунення етапу сушіння. Відповідно до цієї технології, перед тим, як приступати до етапу таблетування, робиться гомогенізація порошку діючого інгредієнта у твердому стані з використанням допоміжних засобів, що забезпечують необхідну здатність композиції до пресування. Таблетки каптоприлу згідно з даним винаходом демонструють винятково високу усталеність складу. При розламуванні таблетки на дві або чотири частини середньоквадратичне відхилення вмісту діючого інгредієнта в отриманих у такий спосіб половинках і четвертинках виявляється меншим, ніж у відомих складах. Більш детально винахід ілюструється за допомогою нижченаведених прикладів, хоча треба розуміти, що об'єм винаходу цими прикладами аж ніяк не обмежується. У ході розгляду порівняльного Приклада 1 досліджується вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на здатність порошкових сумішей до пресування. Отримані дані цілком відповідають сучасним теоретичним положенням; із цих даних можна бачити, що при збільшенні кількості мікрокристалічної целюлози, використовуваної як сухе сполучне, порошкова суміш більш легко піддається пресуванню, інакше кажучи, прикладаючи однакове зусилля пресування, ми одержуємо таблетки з більш високим опором руйнуванню і меншою крихкістю. В ході розгляду порівняльного Приклада 2 досліджується вплив співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози на вологопоглинання таблеток. Результати відповідають даним попереднього рівня техніки: із цих даних можна бачити, що, у випадку збереження при відносній вологості 75%, збільшення кількості мікрокристалічної целюлози з більш високим вологопоглинанням (більш високою рівноважною вологістю) приводить до підвищення вологопоглинання таблеток. В ході розгляду порівняльних Прикладів 3 і 4 досліджується вплив співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози на стабільність вмісту діючого інгредієнта таблеток. Якщо виходити із сучасного стану знань в цій галузі, то результати виявляються досить несподіваними, тому що з них випливає, що, при збереженні таблеток в умовах відносної вологості 75%, окислення каптоприлу, виражене через вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках, має мінімальне значення в інтервалі співвідношень між моногідратом лактози і мікрокристалічної целюлози, що дорівнює 1,5:1 - 1:1. Базуючись на попередньому досвіді, можна було очікувати, що найбільш стійкими будуть таблетки з найменшим вмістом мікрокристалічної целюлози. Однак після проведення ряду експериментів було встановлено, що, якщо співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози відрегулювати на одержання відносно вузького діапазону, то кількість дисульфіду каптоприлу, формованого в таблетках, знижується до мінімуму, причому одержуване значення виявляється меншим, ніж вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках, допущених до застосування по фармакопеї (наприклад, USP 23). В ході розгляду Прикладів 5-8 описується приготування таблеток каптоприлу з різним складом згідно з даним винаходом. В ході розгляду порівняльного Приклада 9 досліджується середньоквадратичне відхилення вмісту окремого діючого інгредієнта в таблетках, що виготовляються в промисловому масштабі, і середньоквадратичне відхилення вмісту окремого діючого інгредієнта в таблетках, розламаних, відповідно, на дві або чотири частини. З результатів експерименту випливає, що у випадку, коли таблетки каптоприлу згідно з винаходом розламуються, відповідно, на дві або чотири частини, середньоквадратичне відхилення вмісту діючого інгредієнта в таких частинах таблеток виявляється надзвичайно малим. Таким чином, виявляється кращим застосування саме фармацевтичних композицій згідно з винаходом, оскільки вони задовольняють особливим вимогам, запропонованим при лікуванні каптоприлом, іншими словами, коли при доборі індивідуальної дози для конкретного пацієнта її доводиться збільшувати, таблетки згідно з винаходом можна, не вагаючись, розламувати на дві або чотири частини, з огляду на незначний розмір середньоквадратичного відхилення вмісту діючого інгредієнта в отриманих половинках і четвертинках таблеток. В ході розгляду порівняльного Приклада 10 визначається вміст дисульфіду в пробах, підданих випробуванню на стабільність в умовах навантаження. Таблетки, що містять 12,5мг каптоприлу, укладали у витяжне прозоре упакування з пластмасової плівки на основі ПВХ/ПВДХ і прикривали алюмінієвою фольгою. Таблетки згідно з винаходом порівнювали з таблетками, що характеризуються співвідношенням лактози і мікрокристалічної целюлози, що виходить за межі діапазону, згідно з даним винаходом, але в іншому мають такий же склад. Заключені у витяжне упакування таблетки зберігали при температурі 40°С і відносній вологості 75% протягом 3-х місяців. Після закінчення цього періоду збереження вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках згідно з винаходом збільшився з початкового значення 0,31% до 3,32%, тоді як у контрольних таблетках вміст дисульфіду каптоприлу зростає з 0,30% до 5,04%. За результатами Приклада 11 видно, що таблетки згідно з даним винаходом мають винятково високу стабільність у вологонепроникній упаковці типу "холодного міхура". Приклад 1 (порівняльного характеру) (Вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на здатність порошкових сумішей до пресування) Склад (мг/таблетку) (г/5000 таблеток) 1/1 (мг) 25,0 85,0 25,0 22,0 3,0 160,0 3,4:1 Каптоприл Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Кукурудзяний крохмаль Стеарин Сума мас Співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози (г) 125,0 425,0 125,0 110,0 15,0 800,0 № експерименту 1/2 1/3 (мг) (г) (мг) (г) 25,0 125,0 25,0 125,0 70,0 350,0 60,0 300,0 40,0 200,0 50,0 250,0 22,0 110,0 22,0 110,0 3,0 15,0 3,0 15,0 160,0 800,0 160,0 800,0 1,75:1 1,2:1 Компоненти суміші просіювали через сито з комірками 0,5мм, після чого гомогенізували у швидкодіючій мішалці моделі Lodige 5M протягом 5 хвилин. Гомогенізований порошок пресували в таблетки в ексцентриковій таблетувальній машині моделі Fette Ε XI, користуючись таблетувальними пуансонами з пласкими крайками, що розвивають стискальне зусилля відповідно 5кН, 10кН і 15кН. Потім вимірювали опір руйнуванню (на вимірювальному приладі Schleuniger 4M), крихкість (на вимірювальному пристрої моделі Roche із частотою обертання 100об. у 4 хвилини) і час розчеплення при температурі 37°С в дистильованій воді (на вимірювальному приладі Erweka). Результати досліду зведені в Таблицю 1. Таблиця 1 Результати випробувань таблеток Зусилля стиску Опір руйнуванню (середнє для 10 таблеток, у Н) Крихкість (середнє для 10 таблеток, у %) Час розщеплення (середнє для 10 таблеток, у сек.) 5 11 14 5 1/1 10 35 1,2 15 15 48 0,9 35 № експерименту 1/2 5 10 15 15 41 51 8,4 0,9 0,6 5 20 30 5 19 6,3 5 1/3 10 46 0,8 20 15 59 0,4 45 Приведені дані показують, що при зміні співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на користь останньої поліпшується здатність порошкової суміші до пресування (збільшуються значення опору руйнуванню, що відповідають такому ж зусиллю стиску, і зменшується крихкість) і виявляється цілком задовільним час розчеплення (менше 1 хвилини). Якщо суміш містить приблизно однакові кількості лактози і мікрокристалічної целюлози (експеримент 1/3), то крихкість виявляється менше 0,5%, що саме і становить відмітну ознаку таблеток із надзвичайно високою механічною міцністю. У приведеній вище таблиці Експеримент №1/3 відповідає композиції згідно з даним винаходом. Приклад 2 (порівняльного характеру) (Вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на вологопоглинання таблеток) Склад (мг/таблетку) (г/1000 таблеток) Каптоприл Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Кукурудзяний крохмаль Cutina Η* Aerosil 200** Стеарат магнію Сума мас 2/1 100,0 330,0 60,0 60,0 5,60 2,80 1,60 560,0 2/2 100,0 270,0 120,0 60,0 5,60 2,80 1,60 560,0 № складу 2/3 100,0 210,0 180,0 60,0 5,60 2,80 1,60 560,0 2/4 100,0 150,0 240,0 60,0 5,60 2,80 1,60 560,0 2/5 100,0 90,0 300,0 60,0 5,60 2,80 1,60 560,0 Примітки: * = гідрогенізоване касторове масло ** = колоїдний кремнезем Таблетки готуються з використанням методики й устаткування, описаних у Прикладі 1; об'єм партії становить 1000 таблеток. Пресування таблеток відбувається за допомогою таблетувальних пуансонів і матриці діаметром 12мм, що забезпечують зусилля стиску в 20кН. Вологопоглинання визначається при збереженні таблеток в установці для кондиціонування повітря (LABORMIM, LP-23) при температурі 40°С і відносній вологості 75% (це значення відносної вологості одержують за допомогою насиченого розчину сірчанокислого амонію; флуктуації температури і вологості контролюють за допомогою термометра-гігрометра моделі «LOMBIK HOMERO es UVEGIPARI MUSZERGYARTO SZOVETKEZET», тип 06912). Протягом двотижневого періоду збереження температура коливалася від 39,7°С до 40,4°С, а вологість - від 73% до 88%. Вологопоглинання таблеток вимірювали після закінчення часу збереження відповідно у 1, 2, 4, 8 і 14 днів. Його визначення робиться на основі збільшення ваги таблеток (по аналітичних терезах моделі SARTORIUS А 200 S) із подальшим обчисленням із використанням наступного рівняння: Вологопоглиння (% - е співвідношення мас ) = m2 - m1 ´ 100 m1 де: m1 = вага проби перед збереженням; m2 = вага проби після збереження, У кондиціонер не лише таблетки, але і компоненти, використовувані для їхнього приготування, і в задані моменти часу вимірювали вологопоглинання каптоприлу (діючого інгредієнта) і допоміжних засобів. Результати експерименту зведені в Таблиці 2 і 3. Таблиця 2 Вологопоглинання таблеток у проц. співвідношенні мас № складу 2/1 2/2 2/3 2/4 2/5 Співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози 5,5:1 2,25:1 1,17:1 0,625:1 0,3:1 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Період збереження (у днях) 1 2 4 8 0,27 0,37 0,31 0,27 0,33 0,45 0,37 0,34 0,43 0,56 0,48 0,45 0,51 0,66 0,54 0,53 0,66 0,82 0,68 0,67 14 0,35 0,36 0,43 0,50 0,63 Таблиця 3 Вологопоглинання діючого інгредієнта і допоміжних засобів (у проц. співвідношенні мас) Компонент Каптоприл Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Кукурудзяний крохмаль Cutina Η Aerosil 200 Стеарат магнію 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1 0,0