Препарати для лікування злоякісних пухлин

Даний винахід стосується використання похідних хіноліну для виробництва препарату для клінічного лікування численних злоякісних пухлин, особливо в твердій формі. Крім того, даний винахід стосується структурно нових похідних хіноліну, способів їх одержання та композицій з їх вмістом. Види раку, які особливо інгібуються похідними хіноліну за даним винаходом, включають, наприклад, рак молочної залози, рак ободової кишки, саркому Капоши, рак легенів, рак яєчників, рак передміхурової залози та рак шкіри. Більш переважно, даний винахід стосується похідних хіноліну, придатних для лікування і профілактики розвитку раку передміхурової залози та для профілактики і лікування метастазів раку передміхурової залози. Тверді пухлини, первинні або метастази, складаються з кількох типів клітин, де пухлинні клітини є основним (центральним) типом клітин та основною рушійною силою. Коли мікропухлини досягають певного розміру, їх потреба в поживних речовинах вже не може бути задоволена шляхом простої дифузії. Нові судини проникають в пухлину, утворюючи мікросередовище, яке забезпечує пухлину оптимальною кількістю поживних речовин для подальшої проліферації та росту. Цей індукований пухлиною ангіогенез, який в свою чергу індукує проліферацію, міграцію та диференціацію нормальних ендотеліальних клітин з найближчих маленьких кровоносних судин, є передумовою росту твердих пухлин. Відповідно інгібування ангіогенезу призводить до ефективного інгібування росту твердих пухлин. Тверді пухлини поширюються шляхом проникнення крізь межі тканин і дають ріст дочірнім колоніям або метастазам. Одиничні клітини пухлини або маленькі агрегати клітин розповсюджуються через кровоносну чи лімфатичну систему у віддалені місця організму. В ході цього процесу клітини пухлини є вразливими і можуть бути знищені природними клітинами-кіллерами (NK), особливим типом цитотоксичних лімфоцитів. Підвищення активності або збільшення кількості клітин NK знижує чи інгібує процес метастазування при наявності твердої пухлини. Рак передміхурової залози є злоякісним пухлинним захворюванням, яке розповсюджується у віддалені місця організму як метастази пухлини і включає пухлини з високою залежністю від неоваскуляризації. Рак передміхурової залози на протязі тривалого часу є головною бідою чоловіків, і він стає більш розповсюдженим і небезпечним по мірі старіння населення. Це аденокарцинома, яка поступається за рівнем смертності лише раку легенів. Рак передміхурової залози лише в Сполучених Штатах щороку спричиняє 35000 смертельних випадків. До цього часу не існує ефективних способів профілактики або лікування раку передміхурової залози. На ранній, гормонзалежній стадії це захворювання, як правило, лікують орхіектомією або хімічною кастрацією. На пізніх стадіях раку передміхурової залози захворювання стає гормон-незалежним і широко розповсюджується шляхом метастазування, як правило, перш за все в скелет. Лікування пізніх стадій захворювання спочатку включало маніпуляції з гормонами та паліативну радіотерапію або лікування цитостатичними агентами. Доведено, що ці стратегії призводять до помітного клінічного покращення в значенні симптоматичного полегшення, але вони не є ефективними способами, які могли б призвести до ремісії на таких стадіях раку передміхурової залози. Застосування цитотоксичних агентів в управлінні гормон-резистентним раком передміхурової залози на пізніх стадіях залишається погано визначеним. Деякі окремі агенти стали "стандартною терапією", хоча демонстрація їх ефективності, за сучасними стандартами, є недостатньою. Таким чином, рак передміхурової залози є не лише відносно розповсюдженим захворюванням, але й стійким до лікування, як тільки захворювання переходить до гормон-незалежної стадії. В патенті США №4547511 та ЕР 59698 деякі похідні N-арил-1,2-дигідро-4-аміно-1-алкіл-2-оксохінолін-3карбоксаміду та N-арил-1,2-дигідро-4-гідрокси-1-алкіл-2-оксохінолін-3-карбоксаміду заявлені як підсилювачі клітинного імунітету. Повідомляється, що Рохінімекс (Roquinimex, Merck Index 12th Ed., №8418; LinomideÒ, N-метил-N-фенiл1,2-дигідро-4-гідрокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід) виявив протипухлинний вплив стосовно раку передміхурової залози Dunning R-3327 у щурів [1]. Деякі 5-заміщені N-арил-1,2-дигідро-4-гідрокси-1-алкіл-2-оксохінолін-3-карбоксаміду, відомі з WO 99/55678, PCT/SE99/01270 та PCT/SE99/01271, є ефективними в лікуванні аутоімунних захворювань та захворювань, які є наслідком патологічного запалення. Рохінімекс, сполука, яка виявила анти-ангіогенні та про-ΝΚ-лімфоцитарні властивості викликає також про-запальні побічні ефекти у людей, на які звернули увагу при лікуванні пацієнтів з нирковою клітинною карциномою [2]. Рохінімекс в цьому дослідженні погано переносився пацієнтами, тому для 40% пацієнтів препарат було відмінено або зменшено дозу внаслідок побічних ефектів, головним чином грипоподібних симптомів міалгії, артралгії та втомленості. Також спостерігалися окремі випадки перикардиту та нефропатії. Προ-запальні ефекти, викликані рохінімексом, достатньо схоже відтворюються у гончих собак. Рохінімекс індукує синдром болі гончих, який характеризується лихоманкою, міалгією, артралгією, а також артритом [3, 4]. Головним завданням даного винаходу є використання похідних хіноліну для виробництва препарату для лікування численних злоякісних пухлин, особливо в твердій формі. Іншою метою є забезпечення структурно нових похідних хіноліну з фармакологічним профілем, що відрізняється високою ефективністю на експериментальних моделях та низьким рівнем побічних ефектів. Типи раку, які особливо інгібуються цими похідними хіноліну, включають, наприклад, рак молочної залози, рак ободової кишки, саркому Капоши, рак легенів, рак яєчників, рак передміхурової залози та рак шкіри. Більш переважно, даний винахід стосується похідних хіноліну, придатних для лікування і профілактики розвитку раку передміхурової залози та для профілактики і лікування метастазів злоякісних пухлин, особливо раку передміхурової залози. Для підвищення ступеня вилікування метастазуючих злоякісних пухлин, особливо раку передміхурової залози, необхідна ефективна терапія для клітин злоякісної пухлини, особливо для андроген-незалежних клітин раку передміхурової залози. Підхід, який ми обрали, полягає в інгібуванні індукованого пухлиною ангіогенезу та стимуляції імунної системи хазяїна з метою викликання/підвищення протипухлинної відповіді. В даному винаході було випробувано здатність хінолінових сполук виявляти протипухлинну дію проти андрогеннезалежного раку передміхурової залози Dunning R-3327 АТ-1 у щурів. Нами було несподівано виявлено, що сполуки загальної формули (І) де А обирається з OR41 та NR42R43, де R41 обирається з водню та фармацевтично прийнятних неорганічних катіонів, таких як натрій, калій та кальцій, та органічних катіонів, таких як моноетаноламін, діетаноламін, диметиламіноетанол, морфолін та подібні до них; та CORA, де RA обирається з алкільних та арильних груп, таких як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, нео-пентил, феніл, бензил, фенетил та подібні до них; R42 та R43 є однаковими або різними і обираються з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, нбутилу, циклопропілу, циклопентилу та циклогексилу; або R42 обирається з бензилу та фенетилу, можливо моно- або дизаміщених групою, обраною з метилу, ізопропілу, метокси, фтору, хлору, брому, диметиламіно, трифторметилу і нітро та R43 є воднем; або R42 та R43 разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або 6-членне кільце; або R42 являє собою CORB, де RB обирається з алькільних та арильних груп, таких як C1-C4-алкіл, феніл, бензил та подібні до них; або з CH2N(CH3)2 та -СН2СН2СООН; або CORB являє собою 2-ацилоксиметилбензоїльну групу де RC обирається з метилу, етилу, фенілу і бензилу та подібних до них; або R42 являє собою COORD, де RD обирається з С1-С4-алкілу, фенілу та бензилу; або R42 являє собою -СН2ОСО-трет-бутил; або R42 являє собою CONRFRG, де RF та RG є однаковими або різними і являють собою С1-С4-алкіл; або R42 являє собою CXNHRE, де X обирається з O або S та RE обирається з С1-С4-алкілу, С2-С4-алкілу, функціоналізованого третинною аміногрупою та фенілу, необов'язково функціоналізованого пара-хлор-групою; або R42 являє собою CH2NRHRI, де RH та RI є однаковими або різними і являють собою С 1-С4-алкіл або RH та RI разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють морфолінове кільце; та R43 обирається з водню, метилу, етилу та циклопропілу; R обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу, втор-бутилу та алілу; за умови, що R не є воднем, коли А являє собою OR41; R' обирається з водню, метилу, метокси, фенілу, фтору, клору, брому, ціано, нітро, азидо, трифторметилу та OCHxFy, де х=0-2, у=1-3, за умови, що х+у=3; та за умови, що R" не є воднем, коли R являє собою метил та А являє собою OR41; R" обирається з водню, фтору та хлору, за умови, що R" обирається з фтору та хлору лише тоді, коли R’ обирається з фтору та хлору; R5 обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, тіон-пропілу, тіо-ізо-пропілу, фтору, хлору, брому, трифторметилу, нітро, аміно, диметиламіно та OCHxFy та OCH2CHxFy, де х=0-2, у=1-3, за умови, що х+у=3; і далі за умови, що R5 не являє собою фтор або аміно, коли А являє собою OR41; і що R5 є воднем лише тоді, коли А являє собою NR42R43 та R' являє собою трифторметил; R6 являє собою водень R5 та R6 разом являють собою метилендіокси; є несподівано ефективною та специфічною в лікуванні осіб, що страждають на пізні стадії раку. Сполуки загальної формули (І) можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми у тих випадках, коли вони існують, включені до даного винаходу. Також до даного винаходу включені оптичні ізомери та рацемати сполук загальної формули (І) у тих випадках, коли вони існують. В переважному втіленні винаходу R5 обирається з метилу, етилу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, хлору та брому, або R5 та R6 разом являють собою метилендіокси, А обирається з OR41 та NR42R43, де R41 обирається з водню та натрію, і де R42 та R43 є однаковими або різними і обираються з водню, метилу та етилу, R обирається з водню, метилу, етилу та н-пропілу, особливо метилу та етилу, та R’ обирається з водню, пара-метилу, -фенілу, -метокси, -хлору, -трифторметилу та -азидо, особливо з метокси, хлору і трифторметилу коли R" являє собою водень, та R" обирається з мета- і пара-фтору, забезпечуючи те, що R' являє собою орто-фтор. Даний винахід також розкриває нові сполуки загальної формули (І') де R42 та R43 є однаковими або різними і обираються з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, нбутилу, циклопропілу, циклопентилу та циклогексилу; або R42 обирається з бензилу та фенетилу, необов'язково моно-або дизаміщених групою, обраною з метилу, ізо-пропілу, метокси, фтору, хлору, брому, диметиламіно, трифторметилу і нітро та R43 являє собою водень; або R42 та R43 разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або 6-членне кільце; або R42 являє собою CORB, де RB обирається з алкільних та арильних груп, таких як С1-С4-алкіл, феніл, бензил та подібні до них; або з -CH2N(CH3)2 та -СН2СН2СООН; або CORB являє собою 2-ацилоксиметилбензоїльну групу де RC обирається з метилу, етилу, фенілу і бензилу та подібних до них; або R42 являє собою COORD, де RD обирається з С1-С4-алкілу, фенілу і бензилу; або R42 являє собою -СН2ОСО-трет-бутил; або R42 являє собою -CONHRFRG, де RF та RG є однаковими або різними і являють собою С1-С4-алкіл; або R42 являє собою CXNHRE, де X обирається з О або S та RE обирається з С1-С4-алкілу; С2-С4-алкілу, функціоналізованого третинною аміногрупою та фенілу, необов'язково функціоналізованого пара-хлор-групою; або R42 являє собою CH2NRHRI, де RH та RI є однаковими або різними і являють собою С 1-С4-алкіл або RH та RI разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють морфолінове кільце; та R43 обирається з водню, метилу, етилу та циклопропілу; R обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу, втор-бутилу та алілу; R' обирається з водню, метилу, метокси, фтору, хлору, брому, ціано, нітро, азидо, трифторметилу і OCHxFy, де х=0-2, у=1-3, за умови, що х+у=3; R" обирається з водню, фтору та хлору, за умови, що R" обирається з фтору та хлору лише тоді, коли R' обирається з фтору та хлору; R5 обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, тіон-пропілу, тіо-ізо-пропілу, фтору, хлору, брому, трифторметилу, нітро, аміно, диметиламіно та OCHxFy і OCH2CHxFy, де х=0-2, у=1-3, за умови, що х+у=3; за умови, що R5 є воднем, коли R' являє собою трифторметил; R6 являє собою водень; або R5 та R6 разом являють собою метилендіокси; або будь-який їх таутомер, оптичний ізомер або рацемат; а також нові сполуки загальної формули (І") де R обирається з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, втор-бутилу та алілу; R41 обирається з водню та фармацевтично прийнятних неорганічних катіонів, таких як натрій, калій та кальцій, та органічних катіонів, таких як моноетаноламін, діетаноламін, диметиламіноетанол, морфолін та подібні до них; та CORA, де RA обирається з алкільних та арильних груп, таких як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, трет-бутил, неопентил, феніл, бензил, фенетил та подібні до них; R' обирається з водню та фенілу; R" являє собою водень; R5 обирається з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, тіо-нпропілу, тіо-ізо-пропілу, хлору, брому, трифторметилу, диметиламіно та OCHxFy та OCH2CHxFy, де х=0-2, у=1-3, за умови, що х+у=3; і далі за умови, що R’ є лише воднем коли R5 являє собою диметиламіно та R відрізняється від метилу; або будь-який їх таутомер, оптичний ізомер або рацемат. Серед найбільш переважних сполук: N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-1,5-диметил-2-оксохінолін3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етилN-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-1,2-дигідро4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід або його натрієва сіль, N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4гідрокси-5-бром-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5,6метилендіокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-диметиламіно1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-(3-фтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(4-хлор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3карбоксамід, N-метил-N-(4-метил-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(4-феніл-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N(2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(2,5дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-(3-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(2,4-дифтор-феніл)1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-Ν-(2,5-дифтор-феніл)-1,2дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, Ν-метил-N-(4-трифторметил-феніл)-1,2дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(2,4-дифтор-феніл)-1,2дигідро-4-гідрокси-5,6-метилендіокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(4-хлор-феніл)-1,2дигідро-4-гідрокси-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, Ν-н-пропіл-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(4-хлор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(4-трифторметил-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил2-оксохінолін-3-карбоксамід, Ν-метил-N-(2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(2,5-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(4-метокси-феніл)-1,2-дигідро-5-диметиламіно-4-гідрокси-1-метил-2оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, Ν-метил-N-феніл-5хлор-1,2-дигідро-4-(N-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-1,5диметил-4-(N-метиламіно)-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-5-метокси-4-(Nметиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(4-трифторметил-феніл)-4-аміно-1,2-дигідро1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. Висока енергія кристалічної решітки твердих сполук призводить до слабкої розчинності, наприклад, у воді. Таким чином, підхід до зниження енергії буде вести до покращення розчинності у воді. Проліки, перш за все, є неактивним різновидом. Основною необхідною властивістю для підходу проліків є перетворення проліків на вихідні ліки in vivo. Перетворення проліки-ліки може мати місце до, під час або після абсорбції. Необхідне перетворення проліків на молекули вихідних ліків в організмі може перебігати шляхом великої кількості реакцій. Найбільш розповсюдженими проліками є ті, які потребують гідролітичного розщеплення, опосередкованого ферментним гідролізом. В інших випадках, молекули лікарського засобу регенеруються з проліків шляхом біохімічних відновлювальних або окиснювальних процесів. Ефіри препаратів, що містять гідроксильну групу, розглядаються як види проліків головним чином тому, що організм багатий на ферменти, здатні гідролізувати ефіри. Сполуки за даним винаходом містять карбонільну групу в єнольній формі як виступаючу функціональну групу. За відповідних умов єнольна форма може бути спіймана шляхом ацилювання єнольної групи. Стеричні та електронні ефекти всередині ацильної групи мають істотний вплив на ступінь як водного, так і ферментного гідролізу. Крім того, фізикохімічні властивості, такі як водорозчинність, ліпофільність та ступінь розчинення можуть бути модифіковані для батьківської сполуки. Сполуки за даним винаходом містять 4-аміногрупу. N-Ацилювання амінів з одержанням активованих амідів може бути багатообіцяючим з метою одержання форм проліків. 2-Гідроксиметилбензаміди піддаються циклізації (лактонізації) у водному розчині з одержанням фталіду та вільного аміну. Заміщення двох метиленових атомів водню у 2-гідроксиметилбензаміді, наприклад, метильною та фенільною групами, головним чином зачіпає ступінь лактонізації. Також блокування лактонізації шляхом ацилювання 2гідроксиметилбензамідів з одержанням 2-ацилоксиметилбензамідів зачіпає лактонізацію, яка повинна передувати гідролізу ефірної групи. Крім того, ацилювання дозволяє контролювати ліпофільність/гідрофільність проліків, шляхом вибору придатної ацильної групи. Використання різноманітних похідних карбамату, так само, як і N-основ Манніха, може також розглядатися як спосіб утворення проліків. Сполуки загальної формули (І) були випробувані на їх здатність інгібувати ріст пухлини Dunning R-3327 АТ-1, раку передміхурової залози у щурів. Рохінімекс, який використовували як позитивний контроль лікування, показав 30% інгібування в дозі 4мг/кг. Сполуки загальної формули (І), де А являє собою NR42R43, одержують за наступним способом: Сполуки загальної формули (І') можуть бути одержані за відомими методами, наприклад, шляхом реакції похідного 4-хлор-1,2-дигідро-2-оксохінолін-3-карбоксаміду (X=СІ; II); відомого з патенту США №4547511, з аміном в придатному розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол. Всі сполуки мали задовільні 1Н-ЯМР та мас-спектри, хоча спектри ЯМР були ускладнені внаслідок присутності Е- та Ζізомерів аміду. Дані ЯМР-спектрів, наведені нижче, характеризують лише основний ізомер. Сполуки загальної формули (І") можуть бути одержані за методами, відомими з патенту США №6077851 та наприклад, як показано вище, за реакцією ефірного похідного хінолінкарбонової кислоти з аніліном в придатному розчиннику, такому як толуол, ксилол та подібні до них. Загальні методи одержання ефірних похідних хінолінкарбонової кислоти формули (III) відомі з патенту США №4547511. N-Алкільовані аніліни формули (IV) є комерційно доступними або відомими з літератури, наприклад з Johnstone et al., J. Chem. Soc., 1969, 2223-2224. Сполуки, які охоплює формула (IV), можуть бути одержані за способами, які в основному є аналогічними описаним у вказаних літературних джерелах. Межі винаходу визначені в формулі винаходу, яка таким чином включає посилання. Наступні приклади покликані ілюструвати винахід без обмеження його меж. Приклад 1. N-метил-N-феніл-4-хлор-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. N-Метил-Ν-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (3,5г) нагрівають з окситрихлоридом фосфору (7мл) до 100°С і витримують при цій температурі 2 години. Суміш концентрують, розчиняють в дихлорметані та промивають водою. Органічну фазу висушують (Na2SO4) та концентрують. Залишок розтирають з етилацетатом та фільтрують з одержанням вказаної сполуки (2,3г). 1 Н-ЯМР (CDCІ 3): d 7,50-7,00 (8Н, ароматичні протони), 3,60 (Ν-Ме, S), 3,48 (N-Me, S), 2,80 (PhMe, s). Mac (ESI, m/z) [M+H]+: 341. Подібним чином з відповідних вихідних матеріалів одержують наступні сполуки: N-метил-N-феніл-4,5-дихлор-1,2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,55-7,15 (8Н, ароматичні протони), 3,60 (N-Me,s), 3,47 (N-Me, s). Мас (ESI, m/z) [M+H]+: 361. Ν-метил-Ν-(4-трифторметил-феніл)-4-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3): d 8,10-7,22 (8Н, ароматичні протони), 3,60 (Ν-Ме, s), 3,47 (N-Me, s). Мас (ESI, m/z) [M+H]+: 395. Приклад 2. N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-(4-N,N-диметиламіно)-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. N-Метил-N-феніл-4-хлор-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (0,52г) в суміші диметиламіну та етанолу нагрівають в товстостінній скляній колбі, закупореній гвинтовою пробкою. Моніторинг реакції здійснюють за допомогою тонкошарової хроматографії (як елюенти використовують суміші дихлорметан/метанол). Після 8 годин нагрівання колбу эхолоджують, відкривають та розводять її вміст водою. Одержаний осад відфільтровують, промивають водою та висушують під вакуумом з одержанням вказаної сполуки (0,39г). 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,50-6,70 (8Н, ароматичні протони), 3,70 (N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s), 3,43 (N-Me, s). Мac (ESI, m/z) [M+H]+: знайдено 350, передбачалося 350. Подібним чином з відповідних вихідних матеріалів одержують наступні сполуки: N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-1,5-диметил-4-(N-метиламіно)-2-зксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,80-6,80 (8Н, ароматичні протони), 3,82 (N-Me, s), 3,59 (N-Me, s), 3,10 (N-Me, s), 1,85 (PhMe, s). Мас (ESI, m/z) [M+H]+: 336. N-метил-N-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,80-6,40 (8H, ароматичні протони), 3,80 (N-Me, s), 5,57 (N-Me, s), 2,28 (PhMe, s). Мac (ESI, m/z) [M+H]+: 322. N-метил-N-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(Ν,Ν-диметиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,70-7,00 (8Η, ароматичні протони), 3,68 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s), 3,18 (N-Me2, s). Mac (ESI, m/z) [M+H]+: 370. N-метил-N-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(N-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,60-7,00 (8Н, ароматичні протони), 3,73 (N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 3,15 (N-Me, s). Mac (ESI, m/z) [M+H]+: 356. N-метил-N-феніл-4-аміно-5-хлор-1, 2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,62-7,23 (8Η, ароматичні протони), 3,63 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s). Mac (ESI,m/z) [M+H]+: 342. N-етил-N-феніл-5-бром-1,2-дигідро-4-(N-етиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-5-хлор-4-(N-циклопентиламіно)-1,2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(N-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-5-етил-4-(N-етиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-(Ν,N-диметиламіно)-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-етил-N-феніл-4-(Ν,N-діетиламіно)-1,2-дигідро-1-метил-5-трифторметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-5-фтор-1-метил-4-(1-пірролідиніл)-2-оксохінолін-3-карбоксамід, Ν-метил-Ν-феніл-1,2-дигідро-5-етил-1-метил-4-(1-піперидиніл)-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-1,5-диметил-4-(N-етиламіно)-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-4-(Ν,N-диметиламіно)-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-4-(N-бензиламіно)-1,2-дигідро-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-5-метокси-1-метил-4-(Ν-метиламіно)-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-4-(Ν,N-диметиламіно)-1-метил-5-трифторметил-2-оксохінолін-3карбоксамід, N-мeтил-N-фeнiл-4-[(4-хлорфеніл)аміно]-1,2-дигідро-1-метил-5-трифторметил-2-оксохінолін-3карбоксамід, Ν-(н-пропіл)-N-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(N-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, Ν-(ізо-пропіл)-N-феніл-1,2-дигідро-5-етил-4-(N-етиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. Наступні два 4-амінопохідні одержують шляхом невеликої модифікації способу, описаного вище. Після охолодження реакційну суміш концентрують та розчиняють в дихлорметані. Органічну фазу екстрагують водою, висушують та концентрують з одержанням продукту. N-метил-N-(4-трифторметил-феніл)-1,2-дигідро-1-метил-4-(N-метиламіно)-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,82-7,24 (8Н, ароматичні протони), 3,85 (N-Me, s), 3,52 (N-Me, s), 3,18 (N-Me2, s). Mac (ESI, m/z) [M+H]+: 390. N-метил-N-(4-трифторметил-феніл)-1,2-дигідро-4-(Ν,Ν-диметиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3карбоксамід 1 Н-ЯМР (CDCІ 3+TFA): d 7,80-6,87 (8Н, ароматичні протони), 3,78 (N-Me, S), 3,58 (N-Me, s), 3,25 (N-Me2, s). Mac (ESI, m/z) [M+H]+: 404. Приклад 3. Етиловий ефір 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-диметиламіно-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти. Розчин 2,6-дифторбензонітрилу (3,7г, 0,26моль) та диметиламіну (17,5г, 0,39моль) в 100мл безводного ізопропанолу нагрівають до 110°С і витримують протягом 18 годин в автоклаві. Після охолодження розчинник випарюють і залишок обробляють водою та діетиловим ефіром з одержанням жовтуватої олії 2диметиламіно-6-фторбензонітрилу (41г), забрудненого 2-4% 2,6-ди(диметиламіно)бензонітрилу. Цю сиру суміш розчиняють у 40% водному метиламіні (130мл, 1,5моль) та етанолі (100мл), нагрівають до 110°С та витримують протягом 18 годин в автоклаві. Продукт обробляють як описано вище, з одержанням 44г 2диметиламіно-6-метиламінобензонітрилу (чистота >95%). Його гідролізують в концентрованій сірчаній кислоті (170мл) та воді (34мл) при 120°С протягом 3 годин. Коричневий розчин охолоджують та нейтралізують 5Μ NaOH. Одержану мутну суміш фільтрують крізь целіт та промивають 30мл діетилового ефіру. Водний розчин екстрагують дихлорметаном (3´50мл), екстракти промивають водою та випарюють з одержанням 6-диметиламіно-N-метилантранілової кислоти. Антранілову кислоту (21,5г, 0,11моль) розчиняють в 250мл 1,4-діоксану. При охолодженні на льодяній бані повільно додають фосген (25мл, 0,45моль). Суміш нагрівають до 40°С і витримують 1 годину, охолоджують до 15°С і продукт збирають шляхом фільтрації. Його обробляють водним розчином бікарбонату натрію та дихлорметаном, органічну фазу обережно висушують та випарюють з одержанням чистого 5-диметиламіно-N-метилізатоєвого ангідриду. Ангідрид (22г, 0,10моль) розчиняють в безводному метанолі (150мл) та додають метоксид натрію (5,4г, 0,10моль). Після перемішування при 50°С протягом 3 годин розчинник видаляють і залишок обробляють водою та ефіром з одержанням жовтої олії (15г). Олію - метиловий ефір 6-диметиламіно-Nметилантранілової кислоти (10,4г, 0,05моль) - розчиняють в дихлорметані (100мл) та охолоджують на льодяній бані. Додають етилмалонілхлорид (10г, 0,07моль). Після перемішування на протязі 1 години при кімнатній температурі мутну суміш промивають водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу обережно висушують та концентрують під вакуумом. Залишок розчиняють в сухому етанолі (100мл) та додають натрію метоксид (9г, 0,16моль). Суміш перемішують протягом 1 години та нейтралізують хлористоводневою кислотою. Розчинник видаляють і залишок обробляють водою та дихлорметаном. Органічну фазу висушують і видаляють розчинник з одержанням вказаної сполуки як чистих, сіруватих кристалів (11г). 1 Н-ЯМР (CDCІ 3): d 1,36 (3Н, t), 2,78 (6Н, s), 3,59 (3Н, s), 4,39 (2Н, q), 7,17 (1Н, d), 7,21 (1H, d), 7,54 (1H, t), 17,1 (1H, s). Приклад 4. N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-5-диметиламіно-4-гідрокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (Спосіб В). N-Етиланілін (4,4г, 0,036моль) розчиняють в 80мл толуолу. Приблизно 30мл розчинника випарюють для одержання сухого розчину. До киплячого розчину додають етиловий ефір 1,2-дигідро-4-гідрокси-5диметиламіно-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (3,5г, 0,012моль). Етанол, який утворюється під час реакції, відганяють разом з деякою кількістю толуолу на протязі приблизно 10 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури. Осад збирають, промивають холодним толуолом та гексаном і висушують з одержанням вказаної сполуки (3,1г) вихід 71%. 1 Н-ЯМР (CDCІ 3): d 1,25 (3Н, t) , 2,63 (3Н, s), 2,78 (3Н, s), 3,51 (3Н, s), 3,87-4,07 (2Н, m), 7,07-7,19 (5Н, m), 7,39-7,48 (3Н, m). 13 С-ЯМР (CDCІ 3): d 13,2 (СН3), 29,4 (СН3), 43,7 (СН2), 45,2 (СН3), 46,5 (СН3), 109,6 (С), 110,4 (С), 113,0 (СН), 114,0 (СН), 127,3 (СН), 127,5+127,5 (СН), 128,3+128,3 (СН), 130,8 (СН), 140,7 (С), 142,3 (С), 150,6 (С), 159,7 (С), 160,6 (С=О), 16,0 (С=О). Мас (ESI, m/z) [M+H]+: 366, фрагмент 245. Приклад 5. N-Метил-4-амінодифеніл. До охолодженого розчину 4-броманіліну (3,4г, 0,02моль) і триетиламіну (5,5мл, 0,04моль) в дихлорметані (50мл) повільно додають трифтороцтовий ангідрид (3,4мл, 0,024моль). Після перемішування протягом 1 години суміш обробляють водною хлористоводневою кислотою (0,5М) та водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу висушують та випарюють до сухого стану. Кристали (5,2г), які утворюються, розчиняють в сухому тетрагідрофурані (40мл), охолоджують та обробляють трет-бутоксидом калію (3,4г, 0,03моль). Після перемішування протягом 1 години, додають метилйодид (3,8мл, 0,06моль) і суміш залишають на ніч. Суміш обробляють звичайним чином водною хлористоводневою кислотою (0,5Μ), водним розчином бікарбонату натрію, висушують та випарюють до сухого стану з одержанням 4,6г інтермедіату N-(4-бромфеніл)-2,2,2-трифтор-Ν-метилацетаміду. В реакції перехресного сполучення Сузукі цей матеріал (4,6г, 0,016моль) заряжають в ретельно очищену азотом реакційну судину разом з толуолом (40мл), бікарбонатом натрію (5,4г, 0,064моль), тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (0,6г, 0,048моль) та водою (15мл). Бензолборну кислоту (2,2г, 0,017моль), розчинену в етанолі (8мл), додають до судини і чорну суміш нагрівають до відливу при інтенсивному перемішуванні на протязі 10 годин. Суміш охолоджують, фільтрують крізь целіт та органічну фазу випарюють до сухого стану. Залишок перекристалізують з етанолу з одержанням бежевих кристалів (2,4г), вихід 54%. Кристали гідролізують в суміші метанол/аміак 1:1 (50мл) при короткочасному нагріванні (1 година). Розчинники випарюють і залишок розчиняють в дихлорметані (25мл), висушують та випарюють до сухого стану з одержанням вказаної сполуки у вигляді сропу 1,3г. 1 Н-ЯМР (CDCІ 3): d 2,88 (3Н, s), 6,70 (2Н, d), 7,27 (1Η, t), 7,41 (2H, t), 7,48 (2Η, d), 7,57 (2H, d). Приклад 6. Ν-(4-феніл-феніл)-N-метил-5-хлор-1,2-дигідро-4-гідрокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. До охолодженого льодом розчину 5-хлор-1,2-дигідро-4-гідрокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (1,6г, 6,5ммоль), триетиламіну (3мл, 22,7ммоль), N-метил-4-амінодифенілу (1,3г, 7ммоль) в метиленхлориді (25мл) по краплях на протязі 10 хвилин додають розчин тіоніл хлориду (1,0г, 8,4ммоль) в метиленхлориді (10мл). Перемішування при 4°С продовжують протягом 4 годин. Розчин розводять метиленхлоридом (10мл), промивають холодною 1Μ сірчаною кислотою і потім екстрагують 1Μ гідроксидом натрію. рН водної фази доводять до 8-8,5, просвітляють фільтрацією і потім далі підкислюють розчином хлористоводневої кислоти до рН 4. Після стояння утворюється кристалічний осад, який відфільтровують, промивають водою і висушують з одержанням вказаної сполуки (1,9г) 1 Н-ЯМР (CDCІ 3): d 3,33 (3Н, s) , 3,52 (3Н, s) , 7,13 (1Н, d) , 7,20-7,35 (4Н, m), 7,36-7,56 (7Н, m). Всі втілення винаходу, розкриті в формулі винаходу, при цьому включені до опису. Фармакологічні методи Первинний скринінг R-3327 АТ-1. Рак передміхурової залози у людини являє собою ангіогенний вид твердої пухлини. Dunning R-3327 АТ-1 являє собою рак передміхурової залози у щурів і є відповідною експериментальною тваринною моделлю для цього захворювання. Пухлину АТ-1 серійно трансплантують підшкірно сингенним щурам породи Копенгаген. Маленькі шматочки пухлини трансплантують підшкірно щурові-реціпієнту і лікування пухлини, яку несе щур, починають, коли пухлини досягають легко вимірюваних розмірів, приблизно на 10-й день після трансплантації. Дози сполуки вводять перорально або парентерально 5 днів на тиждень на протязі чотирьох тижнів. На протязі періоду експерименту здійснюють моніторинг росту пухлини та змін ваги тіла. Проби для оцінки про-запальної активності Синдром болі гончих Синдром болі гончих характеризується клінічними та лабораторними проявами, такими як лихоманка, підвищення швидкості зсідання еритроцитів, лужної фосфатази, індукування протеїнів гострої фази та васкуліт, які підтверджують відповідність синдрому болі гончих як моделі для грипоподібного синдрому, який рохінімекс викликає у людей. Синдром болі гончих являє собою захворювання гострої запальної природи. При цьому спостерігаються деякі зміни гематології та клінічної хімії. Сполуки вводять внутрішньовенно гончим собакам. Дозу розподіляють на 5 послідовних днів. Собак оцінюють на наявність про-запальних реакцій, наприклад, підвищення швидкості зсідання еритроцитів та лужної фосфатази. Визначають відсоток змін лабораторних величин між 8-м днем та базовою лінією. Нейтрофільне запалення Нейтрофільне запалення індукують внутрішньошкірною ін'єкцією карагеніну або цимозану. Накопичення нейтрофілів оцінюють шляхом вимірювання активності ферменту мієлопероксидази з обробленої шкіри. Утворення набряку Утворення набряку індукують внутрішньошкірною ін'єкцією карагеніну. Розмір набряку оцінюють шляхом вимірювання крововиливу плазми з внутрішньовенно введеним блакитним Еванса в оброблену шкіру. Гіперчутливість сповільненого типу Реакції гіперчутливості сповільненого типу являють собою опосередковані Т-клітинами антигенспецифічні запальні реакції, корисні для досліджень з модулювання імунологічних та запальних реакцій. Мишей сенсибілізують до оксазолону шляхом нанесення на шкіру. Агент (відповідь) наносять місцево на вуха та оцінюють запальну реакцію шляхом вимірювання змін товщини вуха. Наступні приклади покликані ілюструвати винахід без обмеження його меж. Серед переважних сполук - N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3карбоксамід, N-метил-N-(4-хлор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід та Nметил-N-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, які далі мають назви відповідно Сполука А, В, С та D. Рохінімекс включений як сполука порівняння і далі має назву Сполука Е. Крім того, антинеопластичний агент вінбластин (Merck Index 12th Ed., No. 10119) та доксорубіцин (Merck Index 12th Ed., No. 3495) були включені як сполуки порівняння. Інгібування росту пухлини Сполука А (винахід) В (винахід) С (винахід) D (винахід) Ε (порівняння) Вінбластин (порівняння) Вінбластин (порівняння) Доксорубіцин(порівняння) Доксорубіцин (порівняння) а) b1 Доза (мг/кг) 2 (підшкірно) 2 (перорально) 2 (перорально) 2 (підшкірно) 4 (підшкірно) 1 (внутрішньовенно)а) 4 (внутрішньовенно)а) 4 (внутрішньочеревинно)а) 8 (внутрішньочеревинно)а) % зменшення ваги пухлини 37 28 39 38 30 0 токсичний 0 31b) лікування було розпочате на 11-й день доза доксорубіцину 8мг/кг викликала втрату ваги тіла Синдром болі гончих - відсоток змін (8-й день - базова лінія) Доза, мг/кг (перорально) 1 10 Сполука А (винахід) швидкість зсідання лужна еритроцитів фосфатаза 177 25 515 109 Сполука Ε (порівняння) швидкість зсідання лужна еритроцитів фосфатаза 700 103 Введення сполук формули І з метою застосування даних методів лікування здійснюється шляхом введення ефективної кількості обраної сполуки пацієнту, який потребує такого пікування або профілактики. Ефективна кількість індивідуальної сполуки визначається лікарем і залежить від таких факторів, як вид захворювання, що підлягає лікуванню, сила захворювання та інші захворювання або стани, на які страждає пацієнт, а також інших факторів, які виносяться на судження лікаря. Було виявлено, що сполуки виявляють активність при низьких дозах, що дозволяє здійснювати ефективне лікування чи профілактику з незначною ймовірністю виникнення побічних ефектів або перехресних реакцій з іншими способами лікування або препаратами. Придатна денна доза для лікування захворювання варіює між 0,002мг/кг та приблизно 100мг/кг ваги тіла, особливо між 0,02мг/кг та 10мг/кг ваги тіла, в залежності від специфічних умов, наприклад, при лікуванні раку передміхурової залози - від віку та ваги тіла конкретного пацієнта, а також від відповіді конкретного пацієнта на пікування. Точна індивідуальна доза, так само, як і денна доза, буде визначатися згідно стандартних медичних принципів під наглядом лікаря. Ефективні кількості сполуки формули (І) переважно вводяться пацієнту, який потребує такого лікування, у відповідності із звичайними шляхами введення у вигляді звичайних фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість активного інгредієнта та придатний фармацевтично прийнятний носій. Під "фармацевтично прийнятним" мається на увазі те, що носій, розбавлювач або ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами лікарської форми і не були шкідливими для реціпієнта. Такі композиції можуть набувати багатьох форм, наприклад, розчини, суспензії, емульсії, таблетки, капсули та порошки, виготовлені для перорального введення, стерильні розчини для парентерального введення, супозиторії для ректального введення або придатні лікарські форми для місцевого застосування. При виготовленні композицій за даним винаходом активний інгредієнт звичайно змішують з носієм, або розводять носієм, або заключають в носій, який може бути у формі капсули, саше, паперового або іншого контейнеру. Якщо носій служить розбавлювачем, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який діє як розчинник, ексципієнт або середовище для активного інгредієнта. Мається на увазі застосування різноманітних добавок для підвищення стабільності або легкості введення препарату. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (в твердій або рідкій формі), м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів, стерильних упакованих порошків тощо. Загальноприйняті процедури для вибору та виготовлення придатних фармацевтичних композицій описані, наприклад, в ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]. Фармацевтична композиція може також містити додаткові терапевтично корисні субстанції, інші, ніж сполуки формули (І). Посилання: 1. Ichikawa, Т. et al., The antitumor effects of the quinoline-3-carboxamide Linomide on Dunning R-3327 rat prostatic cancer. Cancer Research 52:3022-3028, 1992. 2. de Wit, R., et al., EORTC phase II stude of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma patients with good prognostic factors. Eur. J. Cancer 33:493-495, 1997. 3. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G. and Kenyon, C.J. Polyarteritis in dog: A case report. Vet. Record 92:363-366, 1973. 4. Harcourt, R.A. Polyarterites in a colony of beagles. Vet. Record 102:519-522, 1978.