Композиція препарату, що містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку і спосіб його одержання

1. Композиція препарату, яка включає: (1) ядро, що містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку на основі бензімідазолу або її фізіологічно прийнятну сіль; і (2) покриття, що покриває ядро, причому покриття містить щонайменше один шар і містить водонерозчинний полімер, вибраний з групи: етилцелюлоза, співполімер аміноалкілметакрилату і шелаку, і ентеросолюбільний полімер, вибраний з групи: ацетатосукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметицелюлози, співполімер метакрилової кислоти – метилметакрилату і співполімер метакрилової кислоти – етилакрилату. 2. Композиція препарату за п. 1, яка містить водонерозчинний полімер у кількості від 20 до 80 мас.% від загальної маси водонерозчинного полімеру і ентеросолюбільного полімеру, що містить покриття. 3. Композиція препарату за п. 1, у якій покриття додатково містить пластифікатор. 4. Композиція препарату за п. 1, у якій ядро додатково містить лужну речовину. 2 (19) 1 3 76256 4 13. Спосіб за п. 11, у якому лужну речовину виби14. Спосіб за п. 8, у якому сполукою на основі бенрають із групи: гідроксид натрію, гідроксид калію, зімідазолу є рабепразол, а його фізіологічно прикарбонат натрію, карбонат калію. йнятною сіллю є натрієва сіль. Даний винахід стосується композиції препарату уповільненого вивільнення, і більш конкретно, стосується композиції препарату, який безперервно вивільняє інгібітор секреції кислоти в шлунку у вигляді нестійкого в кислому середовищі активного інгредієнта і який дуже добре підходить для біологічного застосування, а також способу одержання цієї композиції. Сполука на основі бензімідазола, використовувана як фізіологічно активна сполука, або її сіль з лужним металом, її сіль з лужноземельным металом або інша фізіологічно прийнятна сіль, є терапевтичним лікарським засобом стосовно пептичної виразки, що має сильну інгібіторну дією на те, що відомо як протонна помпа, і яка дуже добре пригнічує кислотність у шлунку. Добре відомо, що приклади таких терапевтичних лікарських засобів у даний час включають омепразол, лансопразол, рабепразол і пантопразол. Дія вищезгаданих сполук є безперервною і більш сильною, ніж дія антагоністів гістамінових Н2 рецепторів, і ці лікарські засоби на даний час приймають тільки один раз на день. Однак існують попередні клінічні показання про те, що якщо ці лікарські засоби приймають вранці, може бути складно пригнітити секрецію кислоти в шлунку під час сну. Відповідно, передбачено, що терапевтична ефективність була б поліпшена наданням терапевтичному засобові, що містить вищезгадану сполуку на основі бензімідазолу, бажаної властивості тривалого вивільнення, і тим самим збереження ефективної концентрації даного лікарського засобу в крові. Проте, важко підтримувати вивільнення в достатній мірі, для того, щоб зберегти концентрацію в крові за допомогою композиції препарату, у якій вищезгадана фізіологічно активна сполука (або композиція препарату, що містить таку фізіологічно активну сполуку) покрита полімером, розчинним лише у кишечнику. А також у композиції препарату, в якій вищезгадана фізіологічно активна сполука (або композиція препарату, що містить таку фізіологічно активну сполуку) покрита полімером, нерозчинним тільки у воді, елюювання фізіологічно активної сполуки є настільки повільним, що існує можливість того, що ця активна сполука буде розкладатися в шлунковій кислоті. Крім того, якщо кількість покриваючого нерозчинного у воді полімеру підвищують для того, щоб пригнітити його розкладання в шлунковій кислоті, елюювання активної сполуки уповільнюється до такого рівня, що не спостерігається достатньої терапевтичної активності. Було зроблено припущення, що сполука на основі бензімідазолу (фізіологічно активна сполука) може вивільнятися поступово, якщо матриця утворена вищим спиртом або складним ефіром жирної кислоти (див. патентний документ 1), але все ж можливо, що фізіологічно активна сполука буде розкладатися шлунковою кислотою. Також було зроблено припущення, що композиція препарату з тривалим вивільненням може бути отримана шляхом створення плівки, що знижує елюювання, з внутрішньої сторони ентеросолюбільного покриття ентерального препарату, що містить омепразол (див. патентний документ 2). Однак, емпірично відомо, що нанесення додаткового покриття на оболонку препарату, уже покритого плівкою, що знижує елюювання, може призводити до пошкодження цієї плівки, впливаючи, таким чином, на її функцію, а також змінюючи характеристики елюювання фізіологічно активної сполуки з препарату, так що значна увага повинна бути приділена на стадії покриття (процесу), на якій наносять плівку, що уповільнює елюювання. В способі обробки, заснованому на цій технології (див. патентний документ 3), після того, як плівку, що уповільнює елюювання, нанесено, необхідно додатково нанести на цю плівку ентеросолюбільне покриття, таким чином, розчини для нанесення цієї плівки і цього покриття повинні готуватися окремо, що створює проблеми, ускладнюючи виробництво. Даний винахід задуманий у світлі вирішення цих проблем, і його конкретним об'єктом є одержання композиції препарату, яка робить можливим просте виробництво композиції препарату уповільненого вивільнення нестійкої по відношенню до кислоти сполуки на основі бензімідазолу, яка має бажане уповільнене вивільнення, при якому підтримується її ефективна концентрація в крові протягом тривалого періоду часу, і тим самим поліпшується терапевтична ефективність, і яка залишається стабільною під час тривалого збереження, і розробка способу виробництва цієї композиції. Патентний документ 1: WO 00/074654 Патентний документ 2: WO 99/32091 Патентний документ 3: WO 98/32091 У результаті наполегливих досліджень, що мали своєю метою вирішення зазначених вище проблем, автори прийшли до створення даного винаходу після виявлення того, що ентеросолюбільне покриття, яке має функцію регуляції елюювання, може бути отримане шляхом використання покриття, яке складається із суміші ентеросолюбільного полімеру і нерозчинного у воді полімеру. А саме, зазначений вище об'єкт досягається шляхом одержання композиції, яка включає (1) ядро, що містить кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку і (2) покриття, що покриває ядро, причому покриття складається з щонайменше одного шару і містить нерозчинний у воді полімер та ентеросолюбільний полімер. Покриття вищевказаної композиції препарату включає щонайменше один шар і поєднує функцію 5 76256 6 регуляції елюювання с ентеросолюбільною функспосіб відрізняється тим, що ядро додатково місцією, а також сприяє більш високій продуктивності. тить лужну речовину. В одному з кращих аспектів даного винаходу В одному з кращих аспектів даного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що неспосіб відрізняється тим, що нерозчинний у воді розчинний у воді полімер міститься в кількості від полімер вибирають із групи, що складається з 20 до 80мас.% від загальної ваги нерозчинного у етилцелюлози, аміноалкілметакрилатного сополіводі полімеру і ентеросолюбільного полімеру, що мера і шелаку. містяться в покритті. В одному з кращих аспектів даного винаходу В одному з кращих аспектів цього винаходу спосіб відрізняється тим, що ентеросолюбільний композиція препарату відрізняється тим, що дане полімер вибирають із групи, що складається з ацепокриття додатково містить пластифікатор. тосукцинату гідроксипропілметилцелюлози, фтаВ одному з кращих аспектів даного винаходу лату гідроксипропілметилцелюлози, сополімера композиція препарату відрізняється тим, що ядро метакрилової кислоти-метилметакрилату і сополідодатково містить лужну речовину. мера метакрилової кислоти-етилакрилату. В одному з кращих аспектів даного винаходу В одному з кращих аспектів даного винаходу композиція препарату відрізняється тим, що неспосіб відрізняється тим, що пластифікатор вибирозчинний у воді полімер вибирають із групи, що рають із групи, що складається з триетилцитрату, складається з етилцелюлози, аміноалкілметакрицетилового спирту, складного ефіру гліцерину і латного сополімеру і шелаку. жирної кислоти, пропіленгликолю, поліетиленгліВ одному з кращих аспектів дійсного винаходу колю, гідрованої касторової олії, гідрованої рапсокомпозиція препарату відрізняється тим, що ентевої олії і силіконової олії. росолюбільний полімер вибирають із групи, що В одному з кращих аспектів даного винаходу складається з ацетосукцинату гідроксипропілмеспосіб відрізняється тим, що лужну речовину витилцелюлози, фталату гідроксипропілметилцелюбирають із групи, що складається з гідроксиду налози, сополімера метакрилової кислотитрію, гидроксиду калію, карбонату натрію і карбометилметакрилату і сополімера метакрилової киснату калію. лоти-етилакрилату. В одному з кращих аспектів даного винаходу В одному з кращих аспектів даного винаходу спосіб відрізняється тим, що фізіологічно активною композиція препарату відрізняється тим, що плассполукою є сполука на основі бензімідазолу або тифікатор вибирають із групи, що складається з його фізіологічно прийнятною сіллю. триетилцитрату, цетилового спирту, складного В одному з кращих аспектів дійсного винаходу ефіру гліцерину і жирних кислот, пропіленгликолю, спосіб відрізняється тим, що сполукою на основі поліетиленгліколю, гідрованої касторової олії, гідбензімідазолу є рабепразол, а його фізіологічно рованої рапсової олії і силіконової олії. прийнятною сіллю є натрієва сіль. В одному з кращих аспектів цього винаходу Термін «кислотонестабільний», використовукомпозиція препарату відрізняється тим, що лужну ваний в цьому винаході, означає хімічно нестабіречовину вибирають із групи, що складається з льний у шлунковій кислоті і/або у водному розчині гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату з кислим рН, і що відбувається розкладання. натрію і карбонату калію. Термін «ядро», використовуваний в цьому виВ одному з кращих аспектів дійсного винаходу наході, стосується речовини ядра, що містить тількомпозиція препарату відрізняється тим, що фізіоки фізіологічно активну сполуку, або також містить логічно активною сполукою є сполука на основі різні добавки для препарату, звичайно використобензімідазолу або його фізіологічно прийнятна вувані в даній області техніки, і стосується речосіль. вини у вигляді таблетки, гранули, мікрогранули і В одному з кращих аспектів дійсного винаходу тому подібного. композиція препарату відрізняється тим, що споКрім того, термін «композиція препарату», вилукою на основі бензімідазолу є рабепразол, а користовуваний у цьому винаході, означає компойого фізіологічно прийнятною сіллю є натрієва зицію препарату, що складається з ядра з покритсіль. тям, або композицію препарату, у якій Вищевказаний об'єкт також досягається за довищевказане ядро покривають проміжною оболонпомогою способу одержання композиції препаракою, на яку потім наносять покриття. ту, який включає напилювання розчину, що містить Фіг.1 являє собою графік, що показує характесуміш нерозчинного у воді полімеру і ентеросолюристики розчинення композиції препарату за винабільного полімеру, на ядро, яке містить кислотонеходом. стабільну фізіологічно активну сполуку, для того, Фіг.2 являє собою графік, що показує характещоб утворилася оболонка, яка покриває ядро. ристики розчинення іншої композиції препарату за В одному з кращих аспектів даного винаходу винаходом. спосіб відрізняється тим, що нерозчинний у воді Фіг.3 являє собою графік, що показує характеполімер міститься в кількості від 20 до 80ваг.% від ристики розчинення ще однієї композиції препаразагальної ваги нерозчинного у воді полімеру і енту за винаходом. теросолюбільного полімеру, що містяться в покФіг.4 являє собою графік, що показує характеритті. ристики розчинення композиції препарату за винаВ одному з кращих аспектів даного винаходу ходом, коли кількість покриття була по суті постійспосіб відрізняється тим, що покриття додатково ною (19,3±0,7мг); і містить пластифікатор. Фіг.5 являє собою графік, що показує стабільВ одному з кращих аспектів даного винаходу ність композиції препарату за винаходом в кисло 7 76256 8 му розчині. Тепер будуть докладно описані кращі варіанти Сполука на основі бензімідазола, використоздійснення даного винаходу. вувана в цьому винаході, може бути отримана віЦей винахід стосується композиції препарату, домим способом. Наприклад, вона може бути яка складається з ядра, що містить кислотонестаотримана одним із способів, описаних у японських більну фізіологічно активну сполуку, і оболонки, опублікованих патентних заявках S52-62275, S54що покриває це ядро, причому вищевказана спо141783 і НІ-6270. лука є нестабільною в кислотах, а оболонка вклюДля даного винаходу особливо переважно, кочає суміш нерозчинного у воді полімеру і ентероли сполуками на основі бензімідазолу є рабепрасолюбільного полімеру. зол, а його фізіологічно прийнятною сіллю є натріКомпозиція препарату за винаходом є переєва сіль. важно твердою композицією препарату і може буКонкретним прикладом вищезгаданих пеніцити виготовлена в будь-якій формі, що зазвичай лінових антибіотиків є бензилпеніцилін, а конкретні вводиться людині перорально, такій як таблетка, приклади вищезгаданих макролідних антибіотиків гранула, мікрогранула, капсула, тощо. включають еритроміцин та кларитроміцин. Не існує особливих обмежень по відношенню Композиція, що утворює ядро, використовувадо кислотонестабільної фізіологічно активної рена в даному винаході (далі згадувана як «композичовини, що міститься в ядрі, яка використовується ція ядра») переважно є композицією, що містить в даному винаході, але приклади такої сполуки кислотонестабільну фізіологічно активну сполуку, включають інгібітори секреції шлункової кислоти та таку як, сполука на основі бензімідазолу, і містить антибіотики і т.ін. Вищевказані інгібітори секреції будь-які інші добавки для виготовлення препарату. шлункової кислоти включають, наприклад, сполуку Немає конкретних обмежень стосовно добавок на основі бензімідазолу і її фізіологічно прийнятну для виготовлення препарату, але приклади таких сіль, тоді як вищезгадані антибіотики включають добавок включають ексціпієнт, стабілізатор, дезінпеніцилінові антибіотики та макролідні антибіотики тегрант, зв'язувальну речовину, речовину, яка поі т.ін. ліпшує ковзання і т.ін. Конкретні приклади вищезгаданих бензімідаВищезгадані сполуки на основі бензімідазолу, зольних сполук включають рабепразол, омепраяк відомо, є надзвичайно нестійкими в кислому зол, пантопразол і лансопразол. Приклади їх фізісередовищі, і в композиціях ядра та/або композиологічно прийнятних солей включають солі лужних ціях препарату, в яких домішані звичайні добавки, металів і солі лужноземельних металів. Конкретні ці сполуки є надзвичайно нестабільними при збеприклади солей лужних металів включають натріреженні в умовах підвищеної температури і волоєву сіль і калієву сіль, а солі лужноземельних мегості, що викликає розкладання. Під час цього розталів включають сіль магнію, тощо. Нижче навекладання має місце не тільки підвищення вмісту дено приклади структурних формул сполук, домішок, але також спостерігалося, що композиції придатних для використання в даному винаході. ядра і/або композиція препарату, що містять сполуку на основі бензімідазолу, піддаються особливо вираженій зміні кольору. Переважно в ядро як стабілізатор додають лужну речовину. Конкретні приклади такої лужної речовини включають гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, тощо. Ці речовини можна використовувати окремо або в комбінації з двох або більше видів. Пропорція, у якій змішують сполуку на основі бензімідазолу і лужну речовину, складає, переважно, 0,001-2ваг.частин і, більш переважно, 0,0051ваг частин, і ще більш переважно, 0,010,5ваг.частин лужної речовини на 1 вагову частину сполуки на основі бензімідазолу. Вищевказаний спосіб стабілізації сполуки на основі бензімідазолу за допомогою лужної речовини, використовуваний у даному винаході, має значний сприятливий ефект у тому, що він не тільки підвищує стабільність самої сполуки на основі бензімідазолу, але також обмежує зміни кольору. Для одержання ядра, що містить сполуку на основі бензімідазолу, використовувану в даному винаході, можна застосовувати будь-який ексціпієнт із звичайно використовуваних, такий як лактоза або манніт. Немає особливих обмежень стосовно зв'язувальної речовини, використовуваної у даному винаході, але кращою є гідроксипропілцелюлоза, а як дезінтегрант кращим є кросповідон. Відомо, що кросповідон, зазвичай використовуваний як дезінтегрант, може бути розпилений 9 76256 10 для зниження дезінтегрувальної і змочувальної лужним металом. здатності, звичайно пов'язаних з дезінтегрантом. Вищевказана змащувальна речовина переваКросповіон, що був розпилений і/або просіяний до жно має середній розмір частинок у межах від 0,5 частинок малого розміру, використовують в данодо 50мкм, і більш переважно, від 1 до 50мкм. му винаході як стабілізатор сполуки на основі бенТепер буде описана оболонка, що покриває зімідазолу, і його можна додавати в кількості, бівищевказане ядро. Оболонка згідно з даним винальшій ніж та, в якій його зазвичай додають як ходом є ентеросолюбільним покриттям, яке місдезінтегрант (не більш 10%). Середній розмір частить нерозчинний у воді полімер і ентеросолюбітинок цього розпиленого та/або просіяного кросльний полімер. Оскільки ентеросолюбільний повідону (згадуваного далі як «тонкодисперсний полімер загалом виявляє кислотність, він перевакросповідон») переважно складає від декількох жно не вступає в безпосередню взаємодію із спомікронів до 50мкм. лукою на основі бензімідазолу, яка є кислотонесТому, якщо використовують кросповідон або табільною. тонкодисперсний кросповидон із середнім розміПриймаючи це до уваги, бажано створювати ром частинок від декількох мікронів до 50 мікронів інертне проміжне покриття між ядром, що містить у композиції ядра або композиції препарату згідно сполуку на основі бензімідазолу, і вищезгаданим з винаходом, він буде приводити, разом з вищеентеросолюбільним покриттям для одержання вказаною лужною речовиною, до покращеної стакомпозиції згідно з даним винаходом. білізації сполуки на основі бензімідазолу. ЗрозуміТермін «інертне», що використаний вище, ло, що тонкодисперсний кросповідон і звичайний означає таке, що не має побічної дії на стабількросповідон можна використовувати разом. ність сполуки на основі бензімідазолу. Пропорція, у якій змішують кросповідон і споНе існує конкретних обмежень стосовно пролуку на основі бензімідазолу в даному винаході, міжного інертного покриття, яке може бути покритпереважно складає від 0,1 до 10ваг.ч., більш петям, що містить водорозчинний полімер, розчинну реважно від 0,2 до 8ваг.ч., ще більш переважно від у воді або здатну до диспергування у воді речови0,5 до 5ваг.ч. кросповідону на 1ваг.ч. сполуки на ну або нерозчинну у воді речовину, або може бути основі бензімідазолу. покриттям, яке містить два або більше видів цих Потрібно відзначити, що кросповідон часто міречовин. Конкретні приклади речовин, що утвостить мізерну кількість пероксиду як домішку, хоча рюють проміжне покриття, включають гідроксипвона варіюється в залежності від виробника і серії. ропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, Оскільки, сполука на основі бензімідазолу має аміноалкілметакрилатний співполімер Е, лактозу, властивість легко окислятися, під час додавання манніт, крохмаль, кристалічну целюлозу, етилцекросповідону можна додавати антиоксидант. Конклюлозу, вінілацетат, тощо. ретні приклади антиоксидантів включають сульфіт Як описано в японській опублікованій патентнатрію, піросульфіт натрію, вітамін Е, ронгаліт, ній заявці Н1-29062, коли створюється проміжне тіогліцерин, тіосульфат натрію, сіль аскорбінової покриття, яке містить нерозчинну у воді речовину, кислоти, ацетилцистеїн, тощо, але антиоксидант мікрочастинки, що є нерозчинними у воді, можна не обмежується перерахованими вище сполуками. також змішувати з проміжним покриттям. Ядро відповідно до винаходу може бути вигоПокриття відповідно до винаходу відрізняється товлено будь-яким звичайно застосовуваним метим, що воно складається з, принаймні, одного тодом. Наприклад, кросповідон, гідроксид натрію шару і містить суміш водонерозчинного полімеру і та/або гідроксид калію або тому подібне змішують ентеросолюбільного полімеру. Покриття згідно з як стабілізатор із сполукою на основі бензімідазовинаходом може також складатися з двох або делу, додають наповнювач і зв'язувальну речовину і кількох шарів з різними співвідношеннями в суміші здійснюють вологу або суху грануляцію. Якщо ненерозчинного у воді полімеру і ентеросолюбільнообхідно, можна додати кросповідон (використовуго полімеру, або може складатися з градаційного ваний як дезінтегрант) або змащувальну речовину покриття, в якому відношення в суміші між нерозі здійснити формування пресуванням для одерчинним у воді полімером і ентеросолюбільньїм жання таблеток. Зрозуміло, що спосіб одержання полімером варіюється. композиції ядра, використовуваний у даному винаБажане уповільнене вивільнення може бути ході, не обмежується вищевказаним способом. забезпечене відповідно до даного винаходу шляКонкретні приклади вищевказаної змащувальхом належного вибору видів водонерозчинного ної речовини включають стеарат магнію, стеарилполімеру і ентеросолюбільного полімеру, співвідфумарат натрію, стеарат кальцію і стеаринову ношення в суміші цих полімерів та інших таких кислоту, а також гідровані масла та інші жири. змінюваних параметрів. Забезпечення цієї властиКращими є стеарилфумарат натрію, стеарат кальвості уповільненого вивільнення робить можливим цію і стеаринова кислота, і особливо придатним є регуляцію швидкості розчинення фізіологічно акстеарилфумарат натрію. тивної сполуки, що є активним інгредієнтом. Не існує особливих обмежень щодо кількісного Не існує конкретних обмежень стосовно водоспіввідношення, в якому стеарилфумарат натрію нерозчинного полімеру, що використовується в або іншу змащувальну речовину додають відповіданому винаході, оскільки він по суті не розчинний дно до винаходу, але ця кількість, переважно, у воді і має властивість розчинюватись або рівноскладає від 0,01 до 20%, більш переважно, від мірного диспергуватись в метанолі, етанолі, про0,05 до 15%, і ще більш переважно, від 0,1 до панолі, ізопропанолі, ацетоні або іншому подібно10%, по відношенню до непокритого ядра, що місму органічному розчиннику, але конкретні тить сполуку на основі бензімідазолу або її сіль з приклади водонерозчинного полімеру включають 11 76256 12 етилцелюлозу, аміноалкілметакрилатний сополіалюмінієвий лаковий барвник, такий як харчовий мер, шелак, тощо. їх можна використовувати в червоний №2 і №3, жовтий №4 і №5, зелений №3, цьому винаході окремо або можна змішувати два синій №1 і №2, фіолетовий №1 і кармін (алюмінієвиди або більше. ва сіль кармінової кислоти), перлова есенція (осНе існує конкретних обмежень щодо ентероновним компонентом якої є гуанін), тощо. солюбільного. полімеру, використовуваного в даКонкретні приклади змащувальної речовини, ному винаході, але конкретні приклади ентеросовикористовуваної відповідно до винаходу, вклюлюбільного полімеру включають фталат чають стеарат магнію, тальк, синтетичний силікат гідроксипропілметилцелюлози (товарні найменумагнію і мікрочастинки двооксиду кремнію. вання НР-55 і НР-60, що випускаються Shin-Etsu Кількості, у яких вносять ці добавки, якщо їх Chemical Industries), співполімер метакрилової додають, не мають значення в даному винаході, за кислоти-метилметакрилату (товарні найменування умови, що вони знаходяться у звичайних межах, Eudragit L100, Eudragit L100-55 і Eudragit S100, що використовуваних в області фармацевтичної техвипускаються Roehm Pharma), співполімер метакнології. рилової кислоти-етилакрилату (товарне найменуЩо стосується способу, за допомогою якого на вання Eudragit L30D-55, що випускається Roehm ядра відповідно до винаходу наносять покриття, Pharma) і гідроксипропілацетосукцинат (Acoat, що яке містить водонерозчинний полімер і ентеросовипускається Shin-Etsu Chemical Industries). Ці любільний полімер, розчин для одержання ентеполімери можна використовувати окремо або в росолюбільного покриття, що забезпечує уповільсуміші двох видів або більше. З них переважніше нене вивільнення, одержаний розчиненням або використовувати співполімер метакрилової кислодиспергуванням водонерозчинного полімеру і енти-метилметакрилату (товарні найменування теросолюбільного полімеру, може бути нанесений Eudragit L100 або Eudragit L100-55, відомі також як за допомогою дражувального резервуара, шляхом співполімер метакрилової кислоти L), Eudragit SI00 нанесення покриття в псевдозрідженому шарі, (відомий також як співполімер метакрилової кисшляхом нанесення покриття з перемішуванням у лоти S, що випускається Roehm Pharma) або їх псевдозрідженому шарі, тощо. При цьому ядра, суміші. або ядра, на які було нанесено інертне покриття, У кращому аспекті даного винаходу співвідноперемішують і/або псевдозріджують і в цей шар шення в суміші між водонерозчинним полімером і розпорошують розчин для ентеросолюбільного ентеросолюбільним полімером може бути відповіпокриття, що забезпечує уповільнене вивільнення, дним чином вибране з інтервалу, у якому можна який одержують розчиненням або суспендуванням регулювати розчинення активного інгредієнта, і нерозчинного у воді полімеру та ентеросолюбільвоно може варіюватися в залежності від фізіологіного полімеру в розчиннику, потім розчинник вично активної сполуки, типу тривалого вивільнення, даляють сушінням гарячим повітрям, яке нагніташвидкості вивільнення і тому подібного. ють, з утворенням щонайменше одного шару Зокрема, щоб підтримати ефективну концентпокриття на зовнішньому шарі ядра. рацію сполуки на основі бензімідазолу в крові проМожна використовувати розчин, в якому співтягом тривалого часу, нерозчинний у воді полімер відношення водонерозчинного полімеру і ентерослід додавати переважно в кількості від 15 до солюбільного полімеру в суміші уже було доведе85мас%, більш переважно, від 20 до 80мас%, і ще но до певного значення, або розчин більш переважно, від 25 до 75мас%, по відношенводонерозчинного полімеру і розчин ентеросолюню до загальної ваги нерозчинного у воді полімеру більного полімеру можуть бути приготовлені окреі ентеросолюбільного полімеру в композиції, що мо, а градаційне покриття, утворене варіюванням утворює покриття. Буде складно підтримувати співвідношення в суміші двох розчинів з часом ефективну концентрацію в крові протягом тривананосити за допомогою насоса або тому подібнолого періоду, якщо вміст нерозчинного у воді поліго. Можливо також нашарувати багато шарів покмеру складає менше, ніж 20мас%. риття з однаковим або різним співвідношенням у У покриття, що містить суміш вищевказаних суміші нерозчинного у воді полімеру і ентеросополімерів, можна додавати різні добавки і викорилюбільного полімеру. стовувати для покриття ядер відповідно до винаНе існує конкретних обмежень по розчиннику, ходу. Приклади таких добавок включають пластивикористовуваному для вищевказаного розчину фікатор, барвник і змащувальну речовину. для покриття, за умови, що нерозчинний у воді Конкретні приклади пластифікатора, викорисполімер і ентеросолюбільний полімер може як товуваного в цьому винаході, включають триетилрозчинятися, так і суспендуватися в ньому, але цитрат, цетиловий спирт, складний ефір гліцерину приклади розчинника включають спирти, такі як і жирної кислоти, пропіленгліколь, поліетиленгліметанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, нколь, гідровану касторову олію, гідровану рапсову бутанол, 2-метоксиетанол, 2-етоксиетанол; вуглеолію, силіконове масло, тощо. водні, такі як гексан, циклогексан, петролейний Конкретні приклади барвника, використовуваефір, петролейний бензин, лігроїн, бензол, толуол, ного відповідно до винаходу, включають харчовий ксилол, кетони, такі як ацетон, метилетилкетон; барвник, лаковий барвник, карамель, каротин, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлоаннато (природний барвник, одержаний з дерева роформ, тетрахлорид вуглецю, етилендихлорид, аннато), кошеніль, оксид заліза, діоксид титану, трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан; складні ефіри, тощо, а також непрозорий барвник, основними такі як метиловий ефір оцтової кислоти, етиловий компонентами якого є лаковий барвник і сироп. ефір оцтової кислоти, бутиловий ефір оцтової кисБільш конкретні приклади включають харчовий лоти; і прості ефіри, такі як ізопропіловий ефір, 13 76256 14 діоксан. Ці розчинники повинні вибиратись відпопокриттям покривали ентеросолюбільним покритвідно до видів нерозчинного у воді полімеру і ентям для уповільненого вивільнення наступного теросолюбільного полімеру, що використовуються, складу, в кількості 9,8мг за допомогою машини з і якщо необхідно, можна змішати два або більше їх резервуаром для нанесення покриття. видів. Eudragit L100 40г З цих речовин спирт є більш придатним розЕтилцелюлоза 40г чинником, і етанол є ще більш кращим розчинниТальк 7,5г ком. Діоксид титану 4,5г Як зазначено вище, за винаходом складається Цетиловий спирт 8г з ядра з нанесеним покриттям, яке містить нерозЕтанол 1250г чинний у воді полімер і ентеросолюбільний поліПриклад 2 мер, але на цю композицію препарату може бути На 200г таблеток, покритих проміжним покритдодатково нанесене вологозахисне покриття. Тетям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин рмін «вологозахисне покриття», що використаний ентеросолюбільного покриття для уповільненого тут, означає покриття, що захищає від проникненвивільнення в кількості 14,2мг за допомогою маня водяної пари, і в плані функції, включає покритшини з резервуаром для нанесення покриття в тя, у якому саме покриття захищає від проникнентакий же спосіб, як у прикладі 1. ня водяної пари, і покриття, яким водяна пара Приклад 3 поглинається, так що вона не може проникнути На 200г таблеток, покритих проміжним покритусередину. тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин Це вологозахисне покриття має функцію поентеросолюбільного покриття для уповільненого ліпшення стабільності шляхом запобігання пронививільнення в кількості 18,7мг за допомогою макнення вологи до сполуки на основі бензімідазолу, шини з резервуаром для нанесення покриття в і запобігання ламкості та деформації композиції такий же спосіб, як у прикладі 1. ядра, які відбуваються при набуханні в процесі Приклад 4 поглинання вологи тонкодисперсним розпиленим На 200г таблеток, покритих проміжним покриткросповідоном. тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин Вологозахисне покриття може бути або водоентеросолюбільного покриття для тривалого вивірозчинним або нерозчинним у воді, і приклади льнення в кількості 31,5мг за допомогою машини з такого вологозахисного покриття включають покрезервуаром для нанесення покриття в такий же риття, утворені полівінілацетатдіетиламіноаспосіб, як у прикладі 1. цетатом, НА Sankyo (суміш фумарової кислоти, Приклад 5 стеаринової кислоти, гідроксипропілметилцелюлоНа 200г таблеток, покритих проміжним покритзи і полівінілацетальдіетиламіноацетату), полівінітям, отриманим у прикладі 1, напилювали наступловим спиртом і тому подібним, покриття, одержуний розчин ентеросолюбільного покриття для уповані шляхом змішування одного або декількох вільненого вивільнення в кількості 8,5мг за видів целюлози, таких як гідроксипропілцелюлоза, допомогою машини з резервуаром для нанесення гідроксипропілметилцелюлоза та інші похідні цепокриття в такий же спосіб, як у прикладі 1. люлози, і/або цукрові покриття, основним компоEudragit L100 60г нентом яких є цукроза, і цукрові покриття, основЭтилцеллюлоза 20г ним компонентом яких є мальтитол, хоча Тальк 7,5г вологозахисне покриття не обмежується перераДиоксид титана 4,5г хованими вище. Цетиловый спирт 8г Даний винахід тепер буде описано більш конкЭтанол 1250г ретно за допомогою прикладів, але цей винахід не Приклад 6 обмежується ніяким чином лише цими прикладаНа 200г таблеток, покритих проміжним покритми. тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин Приклад 1 того ж ентеросолюбільного покриття для уповіль6,4кг манніту, 2,25кг кросповідону і 0,2кг гідроненого вивільнення, що й у прикладі 5, у кількості ксипропілцелюлози додавали до 1,5кг натрієвої 13,7мг за допомогою машини з резервуаром для солі рабепразола і перемішували, суміш додавали нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикдо 0,1кг гідроксиду натрію, розчиненого в 3,75кг ладі 1. етанолу і гранулювали. Отримані в такий спосіб Приклад 7 гранули сушили протягом 12 годин при 50°С і поНа 200г таблеток, покритих проміжним покриттім просіювали через 1,5мм сито, після чого додатям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин вали 0,6кг кросповідону і 0,15кг стеарилфумарату того ж ентеросолюбільного покриття для уповільнатрію (виготовленого Penwest) і перемішували, неного вивільнення, що й у прикладі 5, у кількості суміш таблетували на роторному пресувальному 19,2мг за допомогою машини з резервуаром для апараті. Отримані в такий спосіб таблетки важили, нанесення покриття в такий же спосіб, як у приккожна, 150мг. 3кг таблеток вносили в покривальладі 1. ний резервуар і наносили проміжне покриття наПриклад 8 ступного складу в кількості 5,7мг на таблетку. На 200г таблеток, покритих проміжним покритГідроксипропілцелюлоза 500г тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин Стеарат магнію 125г того ж ентеросолюбільного покриття для уповільЕтанол 10000г неного вивільнення, що й у прикладі 5 у кількості Потім, 200г таблеток з нанесеним проміжним 25,1мг за допомогою машини з резервуаром для 15 76256 16 нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикЭтанол 1250г ладі 1. Таблетки (композиції препарату), отримані в Приклад 9 прикладах з 1 по 14 і в контролі 1, оцінювали таНа 200г таблеток, покритих проміжним покриткими способами. тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин Спосіб оцінки 1 того ж ентеросолюбільного покриття для уповільТаблетки, отримані в прикладах 1,з 3 по 7 і з 9 неного вивільнення, що й у прикладі 5 у кількості по 14 і в контролі 1, піддавали тестові розчинення 31,1мг за допомогою машини з резервуаром для методом з лопатевою мішалкою в 1000мл 0,1Μ нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикводного розчину Na2CO3 (температура розчину: ладі 1. 37°С), що був доведений до рН 11. Розчинення Приклад 10 оцінювали шляхом виміру поглинання рабепразоНа 200г таблеток, покритих проміжним покритлу в зразку розчину УФ-методом. Ці результати тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин представлені на Фіг. з 1 по 4. наступного ентеросолюбільного покриття для упоНа Фіг. з 1 по 3 можна побачити, що розчиненвільненого вивільнення в кількості 4,6мг за допоня відбувалося швидко в контрольному зразку 1, могою машини з резервуаром для нанесення покхарактерні таблетки якого покриті оболонкою з риття в такий же спосіб, як у прикладі 1. Eudragit L100 (ентеросолюбільний полімер}, що не Eudragit L100 20г містить нерозчинного у воді полімера. З іншого Етилцелюлоза 60г боку було виявлено, що рабепразол, що є фізіолоТальк 7,5г гічно активною сполукою, поступово елюював у Діоксид титану 4,5г різних прикладах. Цетиловий спирт 8г У прикладах 1, 3 і 4, показаних на Фіг.1, компоЕтанол 1250г зиції покрить є однаковими, але кількості покриттів Приклад 11 є різними, тому швидкість розчинення змінюється На 200г таблеток, покритих проміжним покритв залежності від кількості покриття, причому розтям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин чинення сповільнюється, коли кількість покриття того ж ентеросолюбільного покриття для уповільзбільшується, і було підтверджено, що швидкість неного вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості розчинення можна регулювати шляхом зміни кіль9,4мг за допомогою машини з резервуаром для кості покриття оболонки. Схожі результати були нанесення також отримані для Фіг.2 і 3. покриття в такий же спосіб, як у прикладі 1. Фіг.4 є графіком, що показує розчинення комПриклад 12 позицій препаратів, виготовлених у прикладах 3, 7 На 200г таблеток, покритих проміжним покриті 13, і контрольного зразка 1, коли кількість покриттям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин тя оболонки згідно з винаходом складала того ж ентеросолюбільного покриття для уповіль19,3+0,7мг. неного вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості Як зрозуміло з Фіг.4, коли кількість покриття є 14,8мг за допомогою машини з резервуаром для суттєво однаковою, то чим вища частка, в якій нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикміститься водонерозчинний полімер, відносно заладі 1. гальної ваги водонерозчинного полімеру і ентероПриклад 13 солюбільного полімеру в покритті, тим більше На 200г таблеток, покритих проміжним покритзнижується швидкість розчинення, що доводить тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин те, що швидкість розчинення можна регулювати того ж ентеросолюбільного покриття для уповільшляхом зміни пропорцій у суміші двох полімерів. неного вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості Спосіб оцінки 2 20,0мг за допомогою машини з резервуаром для Стабільність таблеток, отриманих у прикладах нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикі контролі, у розчині кислоти оцінювали, як описано ладі 1. нижче. Приклад 14 Існують два шляхи оцінки розчинення в кислих На 200г таблеток, покритих проміжним покритумовах: збільшення ваги, стійкого до кислоти і тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин стійкості в кислому середовищі. При оцінці збільтого ж ентеросолюбільного покриття для уповільшення ваги, стійкого до кислоти, таблетку спочатку неного вивільнення, що й у прикладі 10, у кількості зважують і залишають на 2 години в розчині для 27,7мг за допомогою машини з резервуаром для іспиту (температура розчину 37°С) із рН 1,0 і потім нанесення покриття в такий же спосіб, як у прикзнову зважують для виміру збільшення ваги. ладі 1. При оцінці стійкості до кислоти таблетку залиКонтроль 1 шали на 2 години в розчині для випробування (теНа 200г таблеток, покритих проміжним покритмпература розчину 37°С) з рН 1,0, потім визначали тям, отриманим у прикладі 1, напилювали розчин кількість рабепразолу (активного інгредієнту) і ронаступного ентеросолюбільного покриття для упозраховували відсоток того, що залишився, по відвільненого вивільнення в кількості 20,0мг за допоношенню до його вмісту в таблетці перед зануренмогою машини з резервуаром для нанесення покням у розчин для випробування. риття в такий же спосіб, як у прикладі 1. Фіг.5 показує результати підвищення ваги, Eudragit L100 80г стійкої до кислоти, і стійкість до кислоти в різних Тальк 7,5г прикладах. Покриття, використане в контролі 1, Диоксид титана 4,5г було звичайним е'нтеросолюбільньїм покриттям, і Цетиловыи спирт 8г порівняння результатів для цього покриття з ре 17 76256 18 зультатами для різних прикладів виявило, що ражання цієї суміші, можна регулювати уповільнене бепразол був стабільний у кислих умовах для всіх вивільнення активного інгредієнта за допомогою прикладів, і покриття, використані в різних приклацього покриття, нанесеного простим способом. дах, мали функцію ентеросолюбільного покриття. Так, надання активному інгредієнтові бажаних Як описано вище, за допомогою композиції властивостей уповільненого вивільнення привопрепарату за винаходом, на яку наносять покритдить до поліпшення терапевтичної ефективності, тя, утворене сумішшю водонерозчинного полімеру при якій ефективна концентрація в крові в організі ентеросолюбільного полімеру, і способу одермі зберігається протягом тривалого періоду часу. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601