Фармацевтична композиція надтонкого формотеролу

1. Фармацевтична аерозольна композиція для введення за допомогою герметизованого під тиском інгалятора з мірним дозуванням, яка містить активний інгредієнт, вибраний з формотеролу або його стереоізомеру, фізіологічно прийнятної солі і сольвату, у розчині у зрідженому пропеленті HFA і етанолі як співрозчиннику, яка відрізняє ться тим, що формотерол міститься у концентрації 0,003-0,192 % (мас./об.), етанол є у безводній формі, а кількість залишкової води у розчині становить менше 1500 ppm відносно загальної маси композиції. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що кількість залишкової води є меншою 1000 ppm. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що кількість залишкової води є меншою 500 ppm. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, яка відрізняється тим, що фракція частинок розміром не більше 1,1 мкм, яка вводиться одним активуванням інгалятора, складає не менше 30 %, при визначенні через вміст ступенів S6-AF у Andersen Cascade Impactor, відносно вмісту ступенів S6-AF, згідно з методом, описаним у 2 (19) 1 3 81238 4 16. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняє ться тим, що містить 0,006-0,024 % (маса/об'єм) фумарату формотеролу, 12 % (за масою) безводного етанолу, 0,023 % (за масою) НСl 1M і HFA 134а. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить додатковий активний інгредієнт, вибраний з класу таких стероїдів, як дипропіонат беклометазону, пропіонат флутиказону, циклесонід, будесонід і його 22R-епімер, або з таких антихолінергічних атропіноподібних похідних, як бромід іпратропію, бромід окситропію, бромід тіотропію. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що заповнений герметизований під тиском інгалятор з мірним дозуванням розміщено у водостійкому пакеті. 19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняє ться тим, що у пакет включено матеріал, здатний адсорбувати будь-який пропелент і співрозчинник, які можуть витекти з каністри, наприклад молекулярне сито. 20. Спосіб приготування фармацевтичних композицій за будь-яким з пп. 1-19, який включає: (a) приготування розчину одного або більше активних інгредієнтів у безводному етанолі; (b) необов’язково, корекцію pH розчину; (c) заповнення пристрою зазначеним розчином; (d) опресовування клапанів і газування; (e) додання пропеленту, що містить гідрофлуоралкан (HFA). Винахід стосується фармацевтичної композиції для введення інгаляцією Рг-агоніста тривалої дії. Астма є хворобою, яка стає частішою і є найбільш поширеною дитячою хворобою. її можна розпізнати за повторюванною задишкою і перемежованими утрудненням проходження повітря. Незважаючи на певний прогрес у її розумінні, ця патологія залишається малозрозумілою і часто погано лікованою. Раніше контракцію гладких м'я зів дихальних шляхів розглядали як найважливіший прояв астми. Зараз погляд на астму змінили, виходячи з того факту, що астма є хронічною запальною хворобою. Неконтрольоване запалення дихальних шляхів веде до пошкодження слизової і до структурних змін, наслідком яких є незворотне звуження дихальних шляхів і фіброз тканини легенів. Тому терапія має бути спрямована на контроль симптомів для забезпечення, наскільки можливо, нормального життя і створення основи для лікування запалення, що є причиною хвороби. Іншою респіраторною хворобою, що постійно частішає у всьому світі, є хронічно обструктивна легенева хвороба (ХОЛХ). Більшість пацієнтів з ХОЛХ захворюють через куріння сигарет. Згідно з тенденціями куріння у світі, можна чекати що у 2020 році воно стане п'ятою за важливістю причиною інвалідності [Leckie Μ et al Exp Оріп Invest Drugs 2000, 9, 3-23]. ХОЛХ визначають як хворобливий стан, що характеризується наявністю обструкції дихальних шляхів, викликаної хронічним бронхітом або емфіземою. Хронічний бронхіт характеризується надмірною секрецією бронхіального слизу, а емфізема - ненормальним постійним збільшенням повітряних проміжків, віддалених від термінальної бронхіоли, яке супроводжується руйнуванням їх стінок без помітного фіброзу. (American Toracic Society). Кожний з станів розглядають як окрему хворобу. Хронічний обструктивний бронхіоліт викликається обструкцією периферійних дихальних шляхів внаслідок запалення у бронхіолах. Агоністи b 2-адренорецептора були основою лікування астми протягом багатьох років завдяки їх прямій бронхорозширювальній дії. Попередні дослідження також показали, що р2-агоністи мають потужний антизапальний потенціал, який проявляється, наприклад, через інгібування вивільнення викликаючих запалення цитокі-нів. Ліки першого покоління, наприклад, сальбутамол або фенотерол, характеризуються порівняно малою тривалістю дії, що розглядалось як вада, особливо для пацієнтів з нічною астмою. Крим того, їх дія на ХОЛХ є обмеженою, оскільки ця хвороба пов'язана з незворотною обструкцією дихальних шляхів. Поява b 2-агоністів більш тривалої дії, наприклад, формотеролу, сальметеролу і ТА 2005, була проголошена як значне нове досягнення у лікуванні астми. Згідно з деякими авторами, β2-агоністи тривалої дії (АТД) можуть мати сильну антизапальну активність in vi vo [Johnson M Clin Εχρ Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I et al Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 89, 67-73]. Ці ліки є новим цікавим варіантом також для пацієнтів з ХОЛХ, оскільки, як було показано, вони значно поліпшують функцію легенів і контроль симптомів. b 2-адренергічні агоністи можуть також стимулювати прозорість альвеолярної рідини у деяких тварин і у ex vi vo щурів і легенях людини. З огляду на ці відкриття, терапія за допомогою бетаадренергічного агоніста була запропонована як можливий засіб прискорення розсмоктування легеневого набряку при pulmonary oedema у пацієнтів з гострим набряком легенів [Sacuma Τ et al Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512]. Лікування р2-агоністами може також підвищити секрецію сурфактанту і, можливо, давати антизапальну дію, допомагаючи цим відновити проникність легеневих судин [Ware L et al New Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349]. 5 81238 Ліки, призначені для лікування легеневих хвороб, наприклад, астми і ХОЛХ вводять у легені інгаляцією аерозолю через рот і горло, завдяки чому лікувальна речовина досягає легенів. Вони можуть бути введені як водна або водоспиртова композиція розпилювачем у вигляді сухого порошку за допомогою інгалятора сухого порошку або у галогенованому гідрокарбоновому пропеленті. Базовані на пропелентах системи вимагають застосування придатних герметизованих під тиском інгаляторів з мірним дозуванням (ГІМД), які після активування вивільняють відмірену дозу ліків. Відповідні, композиції можуть мати форму розчинів або суспензій. Композиції-розчини на відміну від суспензій не створюють проблем, пов'язаних з фізичною стабільністю суспендованих частинок, і тому забезпечують більшу однорідність і повторюваність доз. Щодо про-пелентів, гідрофлуоралкани (HFA), відомі також як гідрофлуоркарбони (HFC) (відомі також як фреони, CFC), які протягом років вважались найкращими аерозольними про-пелентами для фармацевтичного застосування, беруть участь у руйнуванні озонового шару, і тому їх використання було заборонено. Зокрема, 1,1,1,2тетрафлуоретан (HFA 134а) і 1,1,1,2,3,3,3гептафлуорлропан (HFA 227) розглядаються як найкращі кандидати для не-CFC пропелентів, і були описані численні фармацевтичні аерозольні композиції, з якими використовуються такі HFAпропелентні системи. При розробці терапевтичного аерозолю розподіл аеродинамічних розмірів вдихнутих часток є найважливішою змінною для визначення розміру краплинок або часток, що осаджуються у легенях пацієнта; тобто цим визначається успіх або неуспіх введення ліків [див. P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation and Delivery Using Nonmetered Systems", Respiratory Drug Delivery, 144-151,144 (CRC Press, 1989)]. Отже, передумовою створення терапевтичного аерозолю є визначення бажаного розміру часток. Коли композиція має форму суспензії, розмір часток хмарки визначається, головним чином, розміром часток суспендованих ліків, який визначається процесом перемелювання/мікронізації. Коли композиція має форму розчину, волюметричний внесок суспендованих часток ліків є нульовим і тому створюються хмарки значно тонших краплинок рідини згідно з концентрацією ліків у розчині. Частки твердої речовини і/або краплинки у аерозольній композиції можуть характеризуватись як їх аеродинамічний діаметр медіани мас (АДМС), тобто діаметр, навколо якого аеродинамічні діаметри мас розподіляються рівномірно. Осадження часток у легенях залежить у значній мірі від трьох фізичних механізмів: і) ударності, функції інертності; ii) осадження, зумовленого гравітацією; і ііі) дифузії, зумовленої броунівським рухом тонких субмікронних (