Тверда фармацевтична композиція, що містить донепезилу гідрохлорид

1. Тверда фармацевтична композиція, що містить донепезилу гідрохлорид у формі гідрату і наповнювачі і що має вміст води від 3 до 10 мас.% (при визначенні по Карлу Фішеру). 2. Композиція за п. 1, що має вміст води від 4 до 7 мас.% (при визначенні по Карлу Фішер у). 3. Композиція за пп. 1 або 2, де донепезилу гідрохлорид є донепезилу гідрохлориду 4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3, де моногідрат. донепезилу гідрохлорид має кристалічну форму. 5. Композиція за п. 4, де донепезилу гідрохлорид є поліморфною формою І або IV донепезилу гідрохлориду. 6. Композиція за будь-яким із пп. 1-5, де наповнювачі включають як мінімум один розріджувач, вибраний із мікрокристалічної целюлози і моногідрату лактози. 7. Композиція за будь-яким із пп. 1-6, де наповнювачі включають як мінімум одну зв'язуючу речовину, вибрану з гідроксипропілцелюлози, слабозаміщеної гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, крохмалю і пептизованого крохмалю. 8. Композиція за будь-яким із пп. 1-7, де наповнювачі включають як мінімум один дезінтегруючий агент, вибраний із крохмалю, кросповідону і слабозаміщеної гідроксипропілцелюлози. 9. Композиція за будь-яким із пп. 1-8, що включає: (A) від 1 до 50 мас.% донепезилу гідрохлориду, (Б) від 1 до 90 мас.% розріджувача, 2 (19) 1 3 83152 4 (іі') додавання наповнювачів в гранулят з одер18. Спосіб за будь-яким із пп. 14-17, при якому жанням компресійної суміші, вміст води в компресійній суміші, який визначають (ііі') пресування компресійної суміші в бажану фояк втрату при висушуванні при 85 °С, 20 хвилин, рму і, складає 1,0-6,0 %, переважно 1,5-5,0 %. (іііі') можливо, нанесення оболонки. 19. Спосіб за п. 13, що включає: 16. Спосіб за пп. 14 або 15, при якому температура (і') змішування донепезилу гідрохлориду і наповсуміші і грануляту на стадії грануляції не перевинювачів з отриманням компресійної суміші, щує 50°С. (іі') пресування одержаної компресійної суміші в 17. Спосіб за будь-яким із пп. 14-16, при якому бажану форму і, вміст води в грануляті, який визначають як втрату (ііі') можливо, нанесення оболонки. при висушуванні при 85°С, 20 хвилин, складає 0,52,5 %, переважно 1,0-2,0 %. Винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції, що містить донепезилу гідрохлорид і до способу її отримання. Зокрема, він відноситься до композиції і способу, де донепезилу гідрохлорид зберігає свою поліморфну форму і є, таким чином, високо стійким до перетворення поліморфних форм. Відомі донепезилу гідрохлорид, його поліморфні форми і фармацевтичні композиції, що містять донепнезилу гідрохлорид. [WO97/46527] описує спосіб отримання поліморфних форм I-V і аморфної форми донепезилу гідрохлориду. Поліморфні форми описуються характеристичними піками в картині дифракції рентгенівських променів на порошку і характерними хвилевими числами (см-1) в інфрачервоних спектрах поглинання в бромистому калії. Описані різні способи отримання форми І донепезилу гідрохлориду. Проте тверді фармацевтичні композиції не описані спеціально, не кажучи про дані про стабільність донепезилу гідрохлориду як в аморфній, так і в різних кристалічних формах, при включенні в таку фармацевтичну композицію. [EP-A-1086706] описує композиції, що містять донепезил, що стійкі до дії світла і тепла завдяки додаванню органічної кислоти. Також в прикладах показано, що використання органічних кислот приводить до появи меншої кількості домішок порівняно із соляною кислотою при зберіганні композиції при підвищених температурах. [EP-A-1378238] описує фармацевтичну композицію, яка містить донепезилу гідрохлорид в його аморфній формі. Також в цьому документі обговорюється, що відтворювальне виготовлення композицій, що містять необхідну поліморфну форму донепезилу гідрохлориду, є непростим завданням, оскільки для цієї речовини характерний поліморфізм, і однакові способи можуть, проте, давати різні кристалічні форми. Таким чином, в попередньому рівні техніки не були затронул проблеми запобігання перетворення поліморфної форми донепезилу гідрохлориду при його обробці для отримання бажаної твердої композиції. Крім того, в рівні те хніки також не розглядається проблема стабілізації поліморфної форми донепезилу гідрохлориду в процесі зберігання відповідної твердої композиції. Ці проблеми несподіваним чином розв'язуються в даному винаході. Тверда фармацевтична композиція згідно винаходу включає донепезилу гідрохлорид і наповнювачі, і містить воду в кількості від 3 до 10мас.%, переважно від 4 до 7мас.% і, переважніше, від 5 до 6мас.% при визначенні по Карлу Фішеру (тест виконують згідно Європейській Фармакопеї 2.5.12, наприклад, на титраторі Карла Фішера Metrohm 7012 KF Titrino). Донепезилу гідрохлорид застосовують у формі гідрата, переважно, у формі моногідрату. Несподівано було виявлено, що підтримка вмісту води в композиції у вищезгаданому діапазоні є критичною для запобігання небажаного перетворення конкретної поліморфної форми донепезилу гідрохлориду в композиції в його інші гідратовані або безводні поліморфні форми. Зокрема, проблемою, властивою звичайним композиціям, є перетворення гідратованих форм в безводні. У композиціях за винаходом донепезилу гідрохлорид присутній в кристалічній формі. Переважніше, донепезилу гідрохлорид присутній в одній із різних поліморфних форм, зокрема, у вигляді поліморфної форми І або lV. Ці поліморфні форми донепезилу гідрохлориду, а також їх отримання, описуються в [WO 97/46527], включеної сюди шляхом посилання. Композиції за даним винаходом, таким чином, переважно містять поліморфну форму І і/або поліморфну форму IV донепезилу гідрохлориду у формі гідрата. Особливо переважною є композиція, в якій донепезилу гідрохлорид присутній у вигляді поліморфної форми І донепезилу гідрохлориду і, зокрема, моногідрата поліморфної форми І. Така композиція виявилася дуже стійкою до небажаного перетворення поліморфної форми (форм) активного інгредієнта. У іншому переважному втіленні композиція за винаходом володіє середнім розміром частинок донепезилу гідрохлориду, що знаходиться в межах від 5 до 300мкм, переважно від 10 до 150мкм. Середній розмір частинок визначають лазерним методом на 10 Malvern Mastersizer. Форми І або lV донепезилу гідрохлориду гідрата переважно одержують шляхом суспендування донепезилу гідрохлориду в розчиннику. Альтернативно, донепезилу гідрохлорид можуть одержувати з основи донепезилу і соляної кислоти. Переважно, як розчинник застосовують суміш метанолу 5 83152 6 і води. Також можуть бути використані інші спирти, Дезінтегруючі агенти можуть додавати до інтакі як метанол або ізопропанол, або суміші спирших наповнювачів відповідно до способів, викоритів і води. Утворення форми І або форми IV донестовуваних в рівні техніки, в процесі грануляції пезилу гідрохлориду гідрата залежить від вмісту і/або під час приготування компресійної суміші. води в суміші-розчиннику. Суспензію нагрівають Крім того, як наповнювачі також можуть бути до тих пір, поки донепезилу гідрохлорид не розчиприсутніми ковзаючі речовини, такі як стеаринова ниться повністю в розчиннику. Якщо бажано, цей кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, лаурилрозчин можуть фільтрувати через фільтраційний сульфат натрію, гідрогенізоване рослинне масло, картрідж товщиною 1мкм. Потім розчин донепезигідрогенізована касторова олія, стеарилфумарат лу гідрохлориду охолоджують приблизно до 40°C. натрію, тальк, або макроголи або їхні суміші. ПеФорму І або форму IV донепезилу гідрохлориду реважно, наповнювачі повинні включати як мінігідрата осаджують з цього розчину шляхом додамум одну ковзаючу речовину, вибрану з гідрогенівання ізопропілового ефіру, ізопропіл ацетату, зованої касторової олії, тальку і стеарата магнію. етилацетату, бутилацетату, ізобутилметилкетону, Особливо переважна композиція, що містить: трет-бутилметтового ефіру або гептану. (A) від 1 до 50мас.%, переважно від 1 до Також переважно, щоб розміри частинок інших 40мас.%, переважніше від 1 до 30мас.% донепенаповнювачів, які використовуються у фармацевзилу гідрохлориду тичних композиціях за даним винаходом, знаходи(B) від 1 до 90мас.%, переважно від 20лися в межах D90