Застосування емодепсиду та pf1022a для запобігання вертикальним ендопаразитарним інфекціям

1. Застосування емодепсиду або PF1022А для одержання лікарського засобу для запобігання вертикальній ендопаразитарній інфекції у тварин. 2. Застосування за пунктом 1, для запобігання вертикальній ендопаразитарній інфекції у собак. (19) UA (11) (21) a200706853 (22) 03.11.2005 (24) 25.08.2010 (86) PCT/EP2005/011748, 03.11.2005 (31) 10 2004 055 316.5 (32) 16.11.2004 (33) DE (46) 25.08.2010, Бюл.№ 16, 2010 р. (72) БАХ ТОМАС, DE, ТЕНЦЛЕР ЯНІНА, DE (73) БАЄР ЕНІМАЛ ХЕЛС ГМБХ, DE (56) DE 4317458 A1, 16.12.1993 EP 0626375 A, 30.11.1994 Harder A, Schmitt-Wrede HP, Krucken J, Marinovski P, Wunderlich F, Willson J, Amliwala K, Holden-Dye L, Walker R. Cyclooctadepsipeptides--an anthelmintically active class of compounds exhibiting a novel mode of action. Int J Antimicrob Agents. 2003 Sep;22(3):318-31, PMID: 13678839 Jeschke P, Harder A, Etzel W, Gau W, Thielking G, Bonse G, Iinuma K. Synthesis and anthelmintic activity of thioamide analogues of cyclic octadepsipeptides such as PF1022A. Pest Manag Sci. 2001 Nov;57(11):1000-6, PMID: 11721515 Harder A, von Samson-Himmelstjerna G. Activity of the cyclic depsipeptide emodepside (BAY 44-4400) against larval and adult stages of nematodes in rodents and the influence on worm survival. Parasitol Res. 2001 Nov;87(11):924-8, PMID: 11728017 C2 2 91694 1 3 91694 Депсипептиди подібні пептидам, однак відрізняються від них тим, що один або кілька амінокислотних фрагментів замінені фрагментами -гідроксикарбонових кислот. Згідно з винаходом переважно застосовують циклічні депсипептиди, що містять від 18 до 24 кільцевих атомів, зокрема 24 кільцеві атоми. До депсипептидів, що містять 18 кільцевих атомів, належать сполуки загальної формули (І): в якій 1 3 5 R , R та R незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, гідроксиалкіл, алканоїлоксиалкіл, алкоксиалкіл, арилоксиалкіл, меркаптоалкіл, алкілтіоалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, карбоксиалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбамоїлалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, гуанідиноалкіл, який, в разі потреби, може бути заміщений одним або двома бензилоксикарбонільними залишками або одним, двома, трьома або чотирма алкільними залишками, алкоксикарбоніламіноалкіл, 9флуоренілметоксикарбоніл(Фмок)аміноалкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, а також, в разі потреби, заміщений арилалкіл, причому як замісники використовують галоген, гідрокси, алкіл та алкокси, 2 4 6 R , R та R незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, гідроксиалкіл, меркаптоалкіл, алканоїлоксиалкіл, алкоксиалкіл, арилоксиалкіл, алкілтіоалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, карбоксиалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбамоїлалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, алкоксикарбоніламіноалкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, в разі потреби, заміщений арил або арилалкіл, причому як замісники використовують галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, а також їх оптичні ізомери та рацемати. Перевагу надають сполукам формули (І), 4 в якій 1 3 5 R , R та R незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, втор-пентил, гексил, ізогексил, вторгексил, гептил, ізогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, ізооктил, втор-октил, гідрокси-С1-С6-алкіл, зокрема гідроксиметил, 1-гідроксиетил, С1-С4алканоїлокси-С1-С6-алкіл, зокрема ацетоксиметил, 1-ацетоксиетил, С1-С4-алкокси-С1-С6-алкіл, зокрема метоксиметил, 1-метоксиетил, арил-С1-С4алкілокси-С1-С6-алкіл, зокрема бензилоксиметил, 1-бензилокси-етил, меркапто-С1-С6-алкіл, зокрема меркаптометил, С1-С4-алкілтio-С1-С6-алкіл, зокрема метилтіоетил, С1-С4-алкілсульфініл-С1-С6-алкіл, зокрема метилсульфінілетил, С1-С4алкілсульфоніл-С1-С6-алкіл, зокрема метилсульфонілетил, карбокси-С1-С6-алкіл, зокрема карбоксиметил, карбоксиетил, С1-С4-алкоксикарбоніл-С1С6-алкіл, зокрема метоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил, С1-С4-арилалкоксикарбоніл-С1-С6алкіл, зокрема бензилоксикарбонілметил, карбамоїл-С1-С6-алкіл, зокрема карбамоїлметил, карбамоїлетил, аміно-С1-С6-алкіл, зокрема амінопропіл, амінобутил, С1-С4-алкіламіно-С1-С6-алкіл, зокрема метиламінопропіл, метиламінобутил, С1-С4діалкіламіно-С1-С6-алкіл, зокрема диметиламінопропіл, диметиламінобутил, гуанідо-С1-С6-алкіл, зокрема гуанідопропіл, С1-С4алкоксикарбоніламіно-С1-С6-алкіл, зокрема третбутоксикарбоніламінопропіл, третбутоксикарбоніламінобутил, 9флуоренілметоксикарбоніл(Фмок)аміно-С1-С6алкіл, зокрема 9-флуоренілметоксикарбоніл(Фмок)амінопропіл, 9флуоренілметоксикарбоніл(Фмок)амінобутил, С2С8-алкеніл, зокрема вініл, аліл, бутеніл, С3-С7циклоалкіл, зокрема циклопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7-циклоалкіл-С1-С4-алкіл, зокрема циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, феніл-С1-С4-алкіл, зокремафенілметил, який, в разі потреби, може бути заміщений залишками з ряду, що включає фтор, хлор, бром або йод, гідрокси, С1-С4-алкокси, зокрема метокси або етокси, С1-С4-алкіл, зокрема метил, 2 4 6 R , R та R незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, втор-пентил, гексил, ізогексил, вторгексил, гептил, ізогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, ізооктил, втор-октил, гідрокси-С1-С6-алкіл, зокрема гідроксиметил, 1-гідроксиетил, С1-С4 5 91694 6 алканоїлокси-С1-С6-алкіл, зокрема ацетоксиметил, зокрема гідроксиметил, арил-С1-С4-алкілокси-С11-ацетоксиетил, С1-С4-алкокси-С1-С6-алкіл, зокреС6-алкіл, зокрема бензилоксиметил, 1ма метоксиметил, 1-метоксиетил, арил-С1-С4бензилоксиетил, карбокси-С1-С6-алкіл, зокрема алкілокси-С1-С6-алкіл, зокрема бензилоксиметил, карбоксиметил, карбоксиетил, С1-С41-бензилоксиетил, меркапто-С1-С6-алкіл, зокрема алкоксикарбоніл-С1-С6-алкіл, зокрема метоксикармеркаптометил, С1-С4-алкілтіо-С1-С6-алкіл, зокребонілметил, етоксикарбонілетил, С1-С4ма метилтіоетил, С1-С4-алкілсульфініл-С1-С6-алкіл, арилалкоксикарбоніл-С1-С6-алкіл, зокрема бензизокрема метилсульфінілетил, С1-С4локсикарбонілметил, С1-С4-алкіламіно-С1-С6-алкіл, алкілсульфоніл-С1-С6-алкіл, зокрема метилсульзокрема метиламінопропіл, метиламінобутил, С1фонілетил, карбокси-С1-С6-алкіл, зокрема карбокС4-діалкіламіно-С1-С6-алкіл, зокрема диметиламісиметил, карбоксиетил, С1-С4-алкоксикарбоніл-С1нопропіл, диметиламінобутил, С2-С8-алкеніл, зокС6-алкіл, зокрема метоксикарбонілметил, етоксирема вініл, аліл, бутеніл, С3-С7-циклоалкіл, зокрекарбонілетил, С1-С4-арилалкоксикарбоніл-С1-С6ма циклопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7алкіл, зокрема бензилоксикарбонілметил, карбациклоалкіл-С1-С4-алкіл, зокрема циклопентилмемоїл-С1-С6-алкіл, зокрема карбамоїлметил, карбатил, циклогексилметил, циклогептилметил, феніл, моїлетил, аміно-С1-С6-алкіл, зокрема амінопропіл, феніл-С1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, який, в амінобутил, С1-С4-алкіламіно-С1-С6-алкіл, зокрема разі потреби, може бути заміщений одним або метиламінопропіл, метиламінобутил, С1-С4кількома однаковими або різними зазначеними діалкіламіно-С1-С6-алкіл, зокрема диметиламінопвище залишками, ропіл, диметиламінобутил, С2-С8-алкеніл, зокрема а також їх оптичним ізомерам та рацематам. вініл, аліл, бутеніл, С3-С7-циклоалкіл, зокрема цикНайбільшу перевагу надають сполукам форлопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7мули (І), в якій 1 3 5 циклоалкіл-С1-С4-алкіл, зокрема циклопентилмеR , R та R незалежно один від одного ознатил, циклогексил метил, циклогептилметил, феніл, чають нерозгалужений або розгалужений С1-С8феніл-С1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, який, в алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, буразі потреби, може бути заміщений залишками з тил, ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил, вторряду, що включає галоген, зокрема фтор, хлор, пентил, гексил, ізогексил, втор-гексил, гептил, ізобром або йод, гідрокси, С1-С4-алкокси, зокрема гептил, втор-гептил, октил, ізооктил, втор-октил метокси або етокси, С1-С4-алкіл, зокрема метил, С2-С8-алкеніл, зокрема аліл, С3-С7-циклоалкіл-С1а також їх оптичним ізомерам та рацематам. С4-алкіл, зокрема циклогексилметил, феніл-С1-С4Особливу перевагу надають сполукам формуалкіл, зокрема фенілметил, 2 4 6 ли (І), в якій R , R та R незалежно один від одного озна1 3 5 R , R та R незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С1-С8чають нерозгалужений або розгалужений С1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, буалкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил, втортил, ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил, вторпентил, гексил, ізогексил, втор-гексил, гептил, ізопентил, гексил, ізогексил, втор-гексил, гептил, ізогептил, втор-гептил, октил, ізооктил, втор-октил, гептил, втор-гептил, октил, ізооктил, втор-октил, С2-С8-алкеніл, зокрема вініл, аліл, С3-С7гідрокси-С1-С6-алкіл, зокрема гідроксиметил, 1циклоалкіл-С1-С4-алкіл, зокрема циклогексилмегідроксиетил, С1-С4-алканоїлокси-С1-С6-алкіл, зоктил, феніл-С1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, який, рема ацетоксиметил, 1-ацетоксиетил, С1-С4в разі потреби, може бути заміщений одним або алкокси-С1-С6-алкіл, зокрема метоксиметил, 1кількома однаковими або різними зазначеними метоксиетил, арил-С1-С4-алкілокси-С1-С6-алкіл, вище залишками, зокрема бензилоксиметил, 1-бензилоксиетил, С1а також їх оптичним ізомерам та рацематам. С4-алкоксикарбоніламіно-С1-С6-алкіл, зокрема Зокрема слід назвати такі сполуки загальної 1 6 трет-бутоксикарбоніламінопропіл, третформули (І), в якій залишки R -R мають такі знабутоксикарбоніламінобутил, С2-С8-алкеніл, зокречення: ма вініл, аліл, С3-С7-циклоалкіл, зокрема циклопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7-циклоалкілС1-С4-алкіл, зокрема циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, феніл-С1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, який, в разі потреби, може бути заміщений одним або кількома однаковими або різними зазначеними вище залишками, 2 4 6 R , R та R незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, втор-пентил, гексил, ізогексил, вторгексил, гептил, ізогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, ізооктил, втор-октил, гідрокси-С1-С6-алкіл, 7 91694 8 9 Крім того як депсипептиди слід назвати відому з EP-OS 382173 сполуку PF 1022 такої формули (IIа): 91694 10 Сполуки загальної формули (І) є відомими та можуть бути одержані описаними в ЕР-А-382173, DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, ΕΡΑ-634408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А685469, ΕΡ-Α-626375, ЕР-А-664297, ЕР-А-669343, ЕР-А-787141, ЕР-А-865498, ЕР-А-903347 способами. До циклічних депсипептидів, що містять 24 кільцевих атоми, належать також сполуки загальної формули (lld) Як депсипептиди слід також назвати відомі з РСТ-заявки WO 93/19053 сполуки. Зокрема слід назвати відомі з WO 93/19053 сполуки такої формули (lIb): в якій 1a 2a 11a 12a R , R , R та R незалежно один від одного означають С1-С8-алкіл, С1-С8-галогеналкіл, С3-С6-циклоалкіл, аралкіл, арил, 3a 5a 7a 9a R , R , R , R незалежно один від одного означають водень або нерозгалужений або розгалужений С1-С8-алкіл, який, в разі потреби, може бути заміщений гідрокси, С1-С4-алкокси, карбокси, в якій Ζ означає N-морфолініл, аміно, моно- або диметиламіно. Крім того слід назвати також такі сполуки формули (IIc): в якій 1 2 3 4 R , R , R , R незалежно один від одного означають водень, С1-С10-алкіл або арил, зокрема феніл, які, в разі потреби, можуть бути заміщені гідрокси, С1-С10-алкокси або галогеном. , карбоксамідом, , імідазолілом, індолі лом, гуанідино, SH або С1-С4-алкілтіо, а також означають арил або аралкіл, які можуть бути заміщені галогеном, гідрокси, С1-С4-алкілом, С1-С4алкокси, 4a 6a 8a 10a R , R , R , R незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений С1-С5-алкіл, С2-6-алкеніл, С3-С7-циклоалкіл, які, в разі потреби, можуть бути заміщені гідрокси, С1-С4-алкокси, карбокси, карбоксамідом, імідазолілом, індолілом, гуанідино, SH або С1-С4-алкілтіо, а також означають арил або аралкіл, які можуть бути заміщені галогеном, гідрокси, С1-С4-алкілом, С1-С4алкокси, а також їх оптичні ізомери та рацемати. Перевагу надають сполукам формули (lld), в якій 1a 2a 11a 12a R , R , R та R незалежно один від одного означають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-, втор-, трет-бутил або феніл, який, в разі потреби, може бути заміщений галогеном, С1-С4-алкілом, ОН, С1-С4-алкокси, а також означають бензил або фенілетил, які, в разі потреби, можуть бути заміщені зазначеними у випадку фенілу залишками; 3a 10a R -R мають вказані вище значення. Особливу перевагу надають сполукам формули (lld), в якій 11 91694 12 1a 2a 11a 12a R , R , R та R незалежно один від одз ряду Enoplida, наприклад, Trichuris spp., ного означають метил, етил, пропіл, ізопропіл або Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella н-, втор-, трет-бутил, spp.; 3a 5a 7a 9a R , R , R , R означають водень, нерозгаз ряду Rhabditia, наприклад, Micronema spp., лужений або розгалужений С1-С8-алкіл, зокрема Strongyloides spp.; метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-, втор-, третз ряду Strongylida, наприклад, Stronylus spp., бутил, які, в разі потреби, можуть бути заміщені Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., С1-С4-алкокси, зокрема метокси, етокси, імідазоTrichonema spp., Gyalocephalus spp., лілом, індолілом або С1-С4-алкілтіо, зокрема меCylindropharynx spp., Poteriostomum spp., тилтіо, етилтіо, а також означають феніл, бензил Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., або фенетил, які, в разі потреби, можуть бути Oesophagostomum spp., Chabertia spp., заміщені галогеном, зокрема хлором. Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria 4a 6a 8a 10a R , R , R , R незалежно один від одного spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., означають водень, метил, етил, н-пропіл, нSyngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus бутил, вініл, циклогексил, які, в разі потреби, моspp., Dictyocaulus spp., Muellerius.spp., жуть бути заміщені метокси, етокси, імідазолілом, protostrongylus spp., Neostrongylus spp., індолілом, метилтіо, етилтіо, а також означають Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., ізопропіл, втор-бутил та, в разі потреби, заміщеSpicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. ний галогеном феніл, бензил або фенілетил. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Сполуки формули (lld) також можуть бути Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., одержані описаними в ЕР-А-382173, DE-А Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, ЕР-Аspp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., 634408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685469, Osmpemagia spp., Marshallagia spp., Cooperia ЕР-А-626375, ЕР-А-664297, ЕР-А-669343, ЕР-Аspp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., 787141, ЕР-А-865498, ЕР-А-903347 способами. Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus Згідно з винаходом найбільш переважними spp.; депсипептидами є PF 1022 А (див формулу (llа) з ряду Oxyurida, наприклад, Oxyuris spp., та емодепсид (PF 1022-221, сполука формули Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., (llb), в якій обидва залишки Ζ означають морфоAspiculuris spp., Heterakis spp.; лінільний залишок. INN емодепсид означає споз ряду Ascaridia, наприклад, Ascaris spp., луку із систематичною назвою: цикло[(R)-лактоїлToxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., N-метил-L-лейцил-(R)-3-(пAnisakis spp., Ascaridia spp., Baylisascaris spp.; морфолінофеніл)лактоїл-N-метил-L-лейцил-(R)з ряду Spirurida, наприклад, Gnathostoma лактоїл-N-метил-L-лейцил-(R)-3-(пspp., Physaloptera spp., Thelazia spp., морфолінофеніл)лактоїл-N-метил-L-лейцил. Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema Активні речовини залежно від структури моspp., Draschia spp., Dracunculus spp.; жуть існувати у стереоізомерній формі або як з ряду Filariida, наприклад, Stephanofilaria стереоізомерні суміші, наприклад, як енантіомери spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., або рацемати. Згідно з винаходом можуть бути Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., застосовані як стереоізомерні суміші, так і чисті Wuchereria spp., Onchocerca spp.; стереоізомери. з ряду Gigantorhynchida, наприклад, Filicollis Крім того, в разі потреби, можуть бути застоspp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., совані також: солі активних речовин та фармацеProsthenorchis spp.. втично прийнятних кислот або основ, а також Згідно з винаходом перевагу надають застосольвати, зокрема гідрати, активних речовин або суванню проти інфекцій, викликаних гельмінтами їх солей. з ряду Rhabditia, наприклад, Strongyloides spp.; з Згідно з винаходом можна боротися з паторяду Strongylida, наприклад, Ancylostoma spp., а генними ендопаразитами, які зустрічаються у також проти інфекцій, викликаних гельмінтами з людей та в тваринництві у сільськогосподарсьнаведеного вище ряду Ascaridia. Особливу переких, племінних, зоологічних, лабораторних, підвагу надають застосуванню проти Toxocara spp., дослідних та хатніх тварин. При цьому вони є наприклад, Toxocara canis. активними проти всіх або окремих стадій розвитДо сільськогосподарських та племінних тваку шкідників, а також проти стійких видів та з норин належать ссавці, такі як, наприклад, велика рмальною чутливістю. В результаті боротьби з рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, патогенними ендопаразитами кількість захворюводяні буйволи, віслюки, кролики, лані, олені, вань, летальних випадків та зниження продуктипушні звірі, такі як, наприклад, норка, шиншила, вності (наприклад, з м'яса, молока, вовни, шкіри, єнот. яєць і т.д.) повинна зменшуватися, так що в реДо лабораторних та піддослідних тварин назультаті застосування активних речовин утримулежать миші, пацюки, морські свинки, хом'яки, вання тварин стає більш економічним та простим. собаки та коти. До патогенних ендопаразитів належать зокрема До хатніх тварин належать собаки та коти. цестоди, трематоди, нематоди, акантоцефали. Застосування можна здійснювати як з метою Переважно шляхом застосування депсипептидів профілактики, так і з метою лікування. Найбільшу борються з інфекціями, викликаними нематодаперевагу надають застосуванню на собаках. ми; нижче наведені окремі приклади ендопаразитів: 13 91694 14 При застосуванні згідно з винаходом депсислинних оліях або синтетичних маслах, придатпептиди виявилися особливо сумісними як для них для ін'єкції. самок, так і для їх дітей. Як агенти, що сприяють розчиненню, слід наВертикальна інфекція означає, що відбувазвати: розчинники, які сприяють розчиненню акється передача цієї інфекції від самок до їх дітей, тивної речовини в основному розчиннику або зокрема пренатально, тобто вже в утробі матері, запобігають її осадженню. Прикладами є полівініта/або галактогенно, тобто через молоко. Особлпіролідон, поліоксиетильована касторова олія, ливий інтерес представляє запобігання пренатаполіоксиетильований естер сорбіту. льним інфекціям. Консервантами є: бензиловий спирт, трихло"Запобігання пренатальним або галактогенрбутанол, естер п-гідроксибензойної кислоти, нним інфекціям" означає не лише повне, але і небутанол. повне запобігання інфекціям, при якому ризик Пероральні розчини застосовують безпосеінфікування знижується лише незначним чином редньо. Концентрати після попереднього розріта/або інфекційне захворювання лише пом'якшудження до концентрації застосування застосовується. При цьому бажаним є щонайменше 90%ють перорально. Пероральні розчини та на ефективність. концентрати одержують, як описано вище у виЗастосування активних речовин відбувається падку розчинів для ін'єкцій, причому від роботи в безпосередньо або у формі придатних композистерильних умовах можна відмовитись. цій переважно ентерально, парентерально або Розчини для нанесення на шкіру накрапують, дермально (трансдермально) у випадку самок. намазують, втирають, розбризкують, розпилюють Ентеральне застосування активних речовин або наносять шляхом занурення (вмочування, здійснюють, наприклад, перорально у формі покупання або промивання). Ці розчини одержують, рошка, супозиторій, таблеток, капсул, напоїв, як описано вище у випадку розчинів для ін'єкцій. гранулятів, просочень, пігулок з їжею, лікувальноВигідним може виявитися додавання загусниго корму або питної води. Дермальне застосука при одержанні. вання здійснюють, наприклад, у формі занурення Загусниками є: неорганічні загусники, такі як (вмочування), розбризкування (розпилення), кубентоніти, колоїдні кремнієві кислоти, моностеапання, промивання, виливання та напудрювання. рат алюмінію, органічні загусники, такі як похідні Парентеральне застосування відбувається, нацелюлози, полівінілові спирти та їх співполімери, приклад, у формі ін'єкцій (внутрішньом'язово, акрилати і метакрилати. підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньобрюшинГелі наносять або намазують на шкіру або но) або у вигляді імплантатів. вводять у порожнини тіла. Гелі одержують шляПридатними композиціями є: хом додавання у розчини, одержані, як описано розчини, такі як розчини для ін'єкцій, пероравище у випадку розчинів для ін'єкцій, такої кількольні розчини, концентрати для перорального засті загусника, що в результаті утворюється простосування після розрідження, розчини для нанезора маса мазеподібної консистенції Як загусники сення на шкіру або в порожнини тіла, наливні використовують описані вище речовини. композиції, гелі; Виливні композиції виливають або розбриземульсії та суспензії для перорального або кують на обмежені ділянки шкіри, причому активтрансдермального застосування, а також для на речовина або проникає у шкіру та діє системаін'єкцій; тично, або розподіляється по поверхні тіла. напівтверді композиції; Виливні композиції одержують шляхом розкомпозиції, в яких активна речовина перерочинення, суспендування або емульгування актиблена в мазеву основу або в емульсійну основу вної речовини в придатних сумісних зі шкірою масла у воді або води в маслі; розчинниках або сумішах розчинників. В разі поттверді композиції, такі як порошки, премікси реби, додають інші допоміжні речовини, такі як або концентрати, грануляти, гранули, таблетки, барвники, речовини, що сприяють ресорбції, анпігулки з їжею, капсули; тиоксиданти, світлостабілізатори, активатори аерозолі та засоби для інгаляції, формовані адгезії. вироби, що містять активну речовину. Як розчинники слід назвати: воду, алканоли, Розчини для ін'єкцій вводять внутрішньовенгліколі, поліетиленгліколі, поліпропіленгліколі, но, внутрішньом'язово або підшкірно. гліцерин, ароматичні спирти, такі як бензиловий Розчини для ін'єкцій одержують шляхом розспирт, фенілетанол, феноксиетанол, естери, такі чинення активної речовини в придатному розчиняк етилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, етенику та можливого додавання добавок, таких як ри, такі як алкіловий етер алкіленгліколю, наприагенти, що сприяють розчиненню, кислоти, осноклад, монометиловий етер дипропіленгліколю, ви, буферні солі, антиоксиданти, консерванти. монобутиловий етер діетиленгліколю, кетони, такі Розчини стерильно фільтрують та дозують. як ацетон, метилетилкетон, ароматичні та/або Як розчинники слід назвати: фізіологічно аліфатичні вуглеводні, рослинні олії або синтетисприйняті розчинники, такі як вода, спирти, такі як чні масла, ДМФА, диметилацетамід, Nетанол, бутанол, бензиловий спирт, гліцерин, метилпіролідон, 2-диметил-4-оксиметилен-1,3вуглеводні, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, діоксолан. N-метилпіролідон, а також їх суміші. Барвниками є всі придатні для застосування Активні речовини, в разі потреби, можуть буна тваринах барвники, що можуть бути розчинені ти розчинені також у фізіологічно сприйнятих роабо суспендовані. 15 91694 16 Речовинами, що сприяють ресорбції, є, натеарат гліцерину, поліоксиетилстеарат, полігліприклад, ДМСО, здатні до розтікання масла, такі колевий етер алкілфенолу; як ізопропілміристат, дипропіленглікольпеларгоамфолітні поверхнево-активні речовини, такі нат, силіконові масла, естери жирних кислот, трияк ди-Na-N-лаурил--імінодипропіонат або лецигліцериди, жирні спирти. тин; Антиоксидатнами є сульфіти або метабісуаніонактивні поверхнево-активні речовини, льфіти, такі як метабісульфіт калію, аскорбінова такі як Na-лаурилсульфат, етерсульфати жирних кислота, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксианіспиртів, моноетаноламінова сіль мозол, токоферол. но/діалкілполігліколевий етер-естеру ортофосСвітлостабілізаторами є, наприклад, речовифорної кислоти-моноетаноламінова сіль; ни з класу бензофенонів або новатинзолових катіоноактивні поверхнево-активні речовини, кислот. такі як хлорид цетилтриметиламонію. Активаторами адгезії є, наприклад, похідні Як інші допоміжні речовини слід назвати: рецелюлози, похідні крохмалю, поліакрилати, причовини, що підвищують в'язкість та стабілізують родні полімери, такі як альгінати, желатини. емульсію, такі як карбоксиметилцелюлоза, метиЕмульсії можуть бути застосовані пероральлцелюлоза та інші похідні целюлози та крохмано, трансдермально або як ін'єкції. Під емульсіялю, поліакрилати, альгінати, желатини, гуміарами мають на увазі тип вода в маслі або масло у бік, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, воді. співполімери метилвінілового етеру та ангідриду Їх одержують шляхом розчинення активної малеїнової кислоти, поліетиленгліколі, воски, речовини у гідрофобній або гідрофільній фазі та колоїдна кремнієва кислота або суміші зазначепісля додавання придатних емульгаторів та, в них речовин. разі потреби, інших допоміжних речовин, таких як Суспензії можуть бути застосовані пероральбарвники, речовини, що сприяють ресорбції, конно, трансдермально або як ін'єкції. їх одержують серванти, антиоксиданти, світлостабілізатори, шляхом суспендування активної речовини в рідиречовини, що підвищують в'язкість, гомогенізуні-носії, в разі потреби, при додаванні інших довання з розчинником іншої фази. поміжних речовин, таких як змочувальні агенти, Як гідрофобну фазу (масла) слід назвати: пабарвники, речовини, що сприяють ресорбції, конрафінові масла, силіконові масла, природні россерванти, антиоксиданти, світлостабілізатори. линні олії, такі як кунжутна, мигдалева, касторова Як рідини-носії мають на увазі всі однорідні олія, синтетичні тригліцериди, такі як бігліцерид розчинники та суміші розчинників. каприл/капринової кислоти, суміш тригліцериду з Як змочувальні агенти (диспергатори) мають рослинною жирною кислотою, що має довжину на увазі зазначені вище поверхнево-активні реланцюга С8-12, або іншими спеціально зазначеничовини. ми природними жирними кислотами, частково Як інші допоміжні речовини мають на увазі гліцеридні суміші насичених або ненасичених згадані вище речовини. жирних кислот, як, в разі потреби, також містять Напівтверді композиції можуть бути застосогідроксильні групи, моно- та дигліцериди С8/С10вані перорально або трансдермально. Вони віджирних кислот. різняються від описаних вище суспензій та емуЕстери жирних кислот, такі як етилсеарат, дильсій лише своєю високою в'язкістю. н-бутириладипат, гексилів естер лауринової кисДля одержання твердих композицій активну лоти, дипропіленгліколь-пеларгонат, естери розречовину змішують з придатним носієм, в разі галужених жирних кислот із середньою довжиною потреби, при додаванні допоміжних речовин та ланцюга та насичених жирних спиртів із довжинадають бажану форму. ною ланцюга С16-С18, ізопропілміристат, ізопропіЯк носії слід назвати всі фізіологічно прийнялпальмітат, естери каприл/капронових кислот та тні тверді інертні речовини. Ними є неорганічні та насичених жирних спиртів з довжиною ланцюга органічні речовини. Неорганічними речовинами є, С12-С18, ізопропілстеарат, олеїновий естер маснаприклад, хлористий натрій, карбонати, такі як ляної кислоти, дециловий естер масляної кислокарбонат кальцію, гідрокарбонати, оксиди алюміти, етилолеат, етиловий естер молочної кислоти, нію, кремнієві кислоти, глиноземи, осаджений або воскоподібні естери жирних кислот, такі як штучколоїдний діоксид кремнію, фосфати. ний жир качиної копчикової залози, дибутилфтаОрганічними речовинами є, наприклад, цулат, діізопропіловий естер адипінової кислоти, кор, целюлоза, харчові та кормові речовини, такі споріднені останній речовини суміші естерів і т.д.. як сухе молоко, тваринна мука, зернова мука та Жирні спирти, такі як ізотридециловий спирт, шрот, крохмалі. 2-октилдодеканол, цетилстериловий спирт, олеїДопоміжними речовинами є вказані вище ловий спирт. консерванти, антиоксиданти, барвники. Жирні кислоти, такі як, наприклад, масляна Іншими придатними допоміжними речовинакислота та її суміші. ми є внутрішні та зовнішні змазки, такі як, наприЯк гідрофільну фазу слід назвати: клад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, воду, спирти, такі як, наприклад, пропіленглібентоніти, речовини, які сприяють розпаду, такі коль, гліцерин, сорбіт та їх суміші. як крохмаль або зшитий полівінілпіролідон, зв'яЯк емульгатори слід назвати: неіонні поверхзувальні агенти, такі як, наприклад, крохмаль, нево-активні речовини, наприклад, поліоксиетижелатин або лінійний полівінілпіролідон, а також льовану касторову олію, поліоксиетильований сухі зв'язувальні агенти, такі як мікрокристалічна моноолеат сорбіту, моностеарат сорбіту, моносцелюлоза. 17 91694 18 Переважними формами застосування є пеНаведені нижче приклади пояснюють винароральні форми, наприклад, за допомогою прихід, не обмежуючи обсяг його охорони. датних таблеток, або трансдермальні форми, Біологічний приклад наприклад, за допомогою придатних наливних Дослідження здійснюють на 18 інфікованих композицій. Toxocara canis гончих собаках жіночої статі. З них Засоби згідно з винаходом додатково можуть 6 тварин використовують як необроблену контмістити синергічні агенти або інші активні речорольну групу. При цьому використовують 2 різні вини, наприклад, такі, що є активними проти пасхеми обробки. У групі 1 (Г1) 6 собакам, починатогенних ендопаразитів. Такими активними речоючи з 42 дня вагітності, щодня до народження, а винами є, наприклад, L-2,3,5,6-тетрагідро-6у групі 2 (Г2) 6 собакам, починаючи з 42 дня вагіфенілімідазотіазол, бензімідазолкарбамати, такі тності, кожні 3 дні до народження цуценят перояк фебантел, а також пирантел, епсипрантел, або рально вводять 1 мг емодепсиду/кг ваги тіла у макро циклічні лактони, такі як, наприклад, авервигляді композиції таблеток. Оцінку ефективності мектин, iвермектин або селамектин. Особливу лікування здійснюють шляхом визначення 3 осперевагу надають празіквантелу як компоненту новних показників у цуценят: кількості соматичдля комбінування, зокрема разом з емодепсидом. них личинок Т. canis в зразках печінки, легенів, Празіквантел є відомою активною речовинирок, шлунково-кишкового тракту, включаючи ною, застосовуваною проти ендопаразитів (див., мускулатуру (евтаназія цуценят відразу після наприклад, US 4001411). Вигідне комбінування народження), кількості відкладених яєць на грам депсипептидів з празіквантелом або епсипрантекала та кількості кишкових стадій Т. canis після лом описане в документі ЕР-А-662326, на який в промивання шлунку (евтаназія цуценят на 35 даному тексті існує чітке посилання. день життя). Комбінації депсипептидів з піперазинами Ефективність емодепсиду в Г1 щодо кількості описані в документі ЕР-А-1189615, на який в давідкладених яєць на грам кала становить 99,9%, ному тексті існує чітке посилання. щодо кількості соматичних личинок в органах Трансдермально застосовувані засоби, що травлення - 96,4% та щодо кількості кишкових містять циклічні депсипептиди, застосовувані для стадій у шлунку - 99,9%. В Г2 ефективність щодо боротьби з ендопаразитами, описані в нашій нікількості відкладених яєць на грам кала станомецькій заявкі на патент № 10358525.7. вить 99,9%. Ефективність емодепсиду при схемі Готові до застосування композиції містять акобробки 2 щодо кількості соматичних личинок тивні речовини у концентрації від 0,01 до 25 ваг. досягає 93,8%, а щодо кількості кишкових стадій %, переважно від 0,1 до 20 ваг. %. у шлунку - 98,7%. В обох схемах обробки ефекЦиклічні депсипептиди, як правило, застосотивність емодепсиду в % щодо окремих показнивують у кількості від 0,1 до 8 ваг. %, переважно ків, а також середнє значення цих показників у від 1 до 6 ваг. %. кожній групі (Г1=98,7%, Г2=97,5%) значено переПразіквантел, як правило, застосовують у ківищує мінімальну ефективність 90% для глистолькості від 1 до 25 ваг. %, переважно від 5 до гінних речовин, визначену відповідно до Дирек15ваг. %, особливо переважно від 6 до 14 ваг. %. тиви 7 про міжнародне співробітництво з питань Засоби одержують змішуванням компонентів гармонізації технічних вимог до реєстрації ветеу відповідних кількостях у придатних пристроях. ринарних медичних продуктів (International Переважно при цьому діють таким чином: рідкі Cooperation on Harmonisation of Technical компоненти змішують, а потім додають тверді Requirements for Registration of Veterinary компоненти і одержують однорідний розчин. Medicinal Products (VICH) Guideline 7). За допомоЗагалом для досягнення ефективних резульгою двох схем обробки вдається досягти значнотатів виявили, що переважна кількість застосовуго зменшення пренатальних інфекцій Т. canis у ваної згідно з винаходом суміші повинна становицуценят. ти від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг активної Як у випадку самок, так і у випадку цуценям речовини на кг ваги тіла на день. Переважно завипадків несумісності не спостерігалося. стосовують від 0,5 до 10 мг активної речовини на кг ваги тіла. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601