Лікарський засіб, який характеризується ноотропною активністю (варіанти)

1. Лікарський засіб, який характеризується ноотропною активністю і включає активну речовину димефосфон і воду, який відрізняється тим, що додатково містить лимонну кислоту і карбонат літію, за наступного співвідношення компонентів, мас. %: димефосфон 15-30 карбонат літію 0,5-5,0 лимонна кислота 3,0-4,0 вода деіонізована до 100. 2. Лікарський засіб, який характеризується ноотропною активністю і включає активну речовину димефосфон, який відрізняється тим, що він додатково містить лимонну кислоту, карбонат літію і C2 2 (19) 1 3 Відомим є також застосування димефосфону як вазоактивного засобу, який нормалізує функції центральної нервової системи (див. А. С.СРСР № 1754111, М. Кл. А61К31/66, публ. 1992 г) . Включення препарату до комплексу лікарської терапії у формі 15%-ного водного розчину, який приймається всередину три рази на день в добовій дозі 30 міліграм/кг маси тіла, полегшує перебіг захворювань у хворих з гострими і хронічними порушеннями мозкового і спинального кровообігу, черепномозковою травмою, нейроонкологією, гідроцефалією, мигренозними синдромами, зменшує термін їх перебування в стаціонарі та інвалідизацію. Відомим є також спосіб профілактики рецидивів при алкоголізмі (див. патент РФ № 2236230, Μ. Кл. А61К31/662, публ. 2004 р.), який передбачає монотерапію димефосфоном при добовій дозі 1560 міліграм/кг маси тіла внутрішньовенно протягом 15-20 днів курсами тривалістю до 10-15 місяців. Використання препарату купірує синдром абстинента при алкоголізмі вже на ранніх стадіях розвитку, сприяє зменшенню неврологічного дефіциту, нормалізації психічного статусу і, таким чином, підвищує ефективність лікування. Найбільш близьким до винаходу є спосіб корекції інтелектуально-мнестичних функцій у дітей із затримкою психічного розвитку (див. патент РФ № 2020938, Μ. кл. А61К31/21, публ. 1994 p.), який передбачає терапію димефосфоном. Препарат вводять у формі 15%-ного водного розчину три рази на день в добовій дозі 50-90 міліграм/кг маси тіла. Використання препарату дозволяє проводити корекцію інтелектуально-мнестичних функцій головного мозку при захворюваннях і станах, які супроводжуються порушенням пам'яті і зниженням інтелектуальної продуктивності, зокрема при окремих видах психічного дизонтогенеза у дітей. Лікарський засіб, який використовується в аналогах і прототипі, є 15% розчином димефосфону (диметилового ефіру 1,1 - диметил - 3 - оксобутилфосфонової кислоти) і виконує функції ноотропного препарату, додатково до відомого антиацидотичного і мембраностабілізуючої дії. Проте субстанція димефосфон у водному середовищі частково гідролізується. В результаті гідролізу, з часом, рН змінюється до значень 2,6 2,7. Разом з гірким смаком препарату, сильна кислотність препарату ускладнює його застосування в педіатричній практиці. Крім того, дослідження гідролізу у різних концентраціях димефосфону у воді показало, що тільки в певних областях концентрацій димефосфон проявляє буферні властивості, наслідком яких є чітко визначений рівень рН. Далі винахід пояснюється за допомогою креслень і таблиць, де: на Фіг. 1 представлений графік залежності рН димефосфону від концентрацій. Заштрихована зона - область буферування; у таблиці 1 представлено склад запропонованих лікарських засобів; у таблиці 2 представлені результати оцінки когнітивно-мнестичних особливостей тварин в експерименті; 93997 4 у таблиці 3 представлені результати оцінки поведінкової активності тварин при тестуванні в установці «Відкрите поле»; у таблиці 4 представлені результати вивчення впливу досліджуваних лікарських засобів на динаміку формування УРАІ у щурів; у таблиці 5 представлені результати перевірки збереження у щурів виробленого УРАІ, проведеної через п'ять днів після останнього сеансу навчання. Графік залежності рН димефосфону від концентрацій, представлений на Фіг. 1, показує нестійкість рН розчинів димефосфону до розбавлення в області концентрацій 10-20 % (розбавлення 1:4 - 1 :16), що також утрудняє його застосування при лікуванні нервових захворювань. Завдання, вирішити яке покликаний винахід, полягає в створенні групи ефективних лікарських засобів у формі водних розчинів і сиропів для нормалізації фізіологічної і функціональної активності центральної нервової системи (ЦНС), інтелектуально - мнестичних функцій головного мозку на основі активної речовини димефосфону, що мають більш фізіологічні значення рН і сприяючих ефективнішій стабілізації мембрани. Вказаний результат досягається тим, що лікарський засіб, який характеризується ноотропною активністю, включає активну речовину димефосфон і воду, згідно першого варіанту винаходу, додатково містить лимонну кислоту і карбонат літію, за наступного співвідношення компонентів, мас.%: димефосфон 15,0 - 30,0 карбонат літію 0,5 - 5,0 лимонна кослота 3,0 - 4,0 вода деіонізована до 100. Введення карбонату літію і лимонної кислоти до розчину димефосфону призводить до утворення нових продуктів - цитрату літію і літієвого похідного димефосфону. Утворений цитрат літію і літієві похідні димефосфону сприяють утворенню буферних розчинів з більш фізіологічними значеннями рН (5-7) і ефективнішій стабілізації мембрани. Відомо, що іони літію характеризуються психотропною дією та успішно використовуються в дитячій невралгії [Мірошник В. Α., Мельник А.І. Досягнення у використанні солей літію в клінічній педіатрії і подальші перспективи в цій галузі. // Педіатрія, - 1998. - №12. - с 76-79.]. Крім того, іони літію є нормотимічним засобом, проявляючи позитивні психотропні властивості, які не пригнічують стан пам'яті і розумову активність. Проведені дослідження щодо впливу димефосфону, іонів літію у присутності лимонної кислоти (цитрату літію) на стан мембрани, а також вивчення буферної дії димефосфону у присутності іонів літію, показали, що отриманий лікарський засіб характеризується синергітичним ефектом, а саме - високою ліпофільністю, при цьому димефосфон і його літієві похідні легко проходять гістогематичні бар'єри і його найвищі концентрації створюються в мозку, що забезпечує високу ефективність лікарського засобу. Також для досягнення вказаного результату і забезпечення пролонгованої дії основних компонентів, відповідно до другого варіанту винаходу, 5 лікарський засіб, який характеризується ноотропною активністю, і який включає активну речовину димефосфон, додатково містить лимонну кислоту, карбонат літію та цукровий сироп за наступного співвідношення компонентів, мас.%: димефосфон 3,0 - 5,0 карбонат літію 1,0 - 1,2 лимонна кислота 4,0 - 5,0 64% цукровий сироп 89,0-92,0. Запропонований склад містить знижену кількість димефосфону, підвищену кількість цукрового сиропу і може бути рекомендований для лікування дітей. Цукровий сироп має комплекс корисних властивостей: 1) проявляє консервуючу дію. Висока концентрація цукру в сиропі забезпечує більший осмотичний тиск цукрового розчину, ніж клітинного соку мікроорганізмів. В результаті дії розчину, що «сушить», створюються вкрай несприятливі умови життєдіяльності мікроорганізмів, тим самим попереджаються процеси прокисання і гниття; 2) забезпечує пролонговану дію лікарських речовин, за рахунок повільного виділення димефосфону та іонів літію з цукрового сиропу. Відповідно до третього варіанту винаходу лікарський засіб виконаний у формі сиропу і має підвищену концентрацію димефосфону. Отримання гомогенної стабільної композиції з підвищеною концентрацією димефосфону здійснюється за рахунок введення в цукровий сироп води. Лікарський засіб додатково містить воду деіонізовану, за наступного співвідношення компонентів, мас.%: димефосфон 14,0 - 30,0 карбонат літію 1,0 - 3,0 лимонна кислота 4,0 - 10,0 64% цукровий сироп 55,0 - 75,0 вода деіонізована до 100. Стабілізуючий і консервуючий ефект забезпечується більшою концентрацією димефосфону (14-30%) за меншої, у порівнянні з другим варіантом, концентрації цукрового сиропу. Цукрові сиропи такого типу можуть бути рекомендовані в комплексній терапії порушень мозкового кровообігу, як засіб, який послаблює потяг до алкоголю і зменшує синдром абстинента, і який поліпшує метаболічні процеси в тканинах мозку. Також для досягнення вказаного результату, відповідно до четвертого варіанта винаходу, лікарський засіб у формі сиропу додатково містить гліцин і воду деіонізовану, за наступного співвідношення компонентів, мас.%: димефосфон 13,0 - 30,0 карбонат літію 1,0 - 3,0 лимонна кислота 4,0 - 11,0 64% цукровий сироп 45,0 - 75,0 гліцин 2,0 - 5,0 вода деіонізована до 100. Синергізм дії гліцину, який є центральним нейромедіатором гальмівного типу, з димефосфоном та іонами літію у присутності лимонної кислоти обумовлений різним механізмом дії основних діючих речовин (відсутність фармакологічної несумісності) , і підтверджений доклінічними випробуван 93997 6 нями на щурах. Крім того, гліцин (амінооцтова кислота) стабілізуюче діє на композицію за рахунок скріплення вільних іонів літію. Активні речовини - димефосфон, карбонат літію, лимонна кислота, гліцин і цукровий сироп присутні в лікарських засобах в ефективній кількості. Кількість, менша від вказаної, не дає ефекту, кількість, більша за вказану, не є доцільною, оскільки посилення ефекту не відбувається. Кращі приклади здійснення винаходу В таблиці 1 представлені приклади рецептур варіантів заявлених лікарських засобів, які характеризуються ноотропною і антидепресивною активністю. Кількість інгредієнтів приведена на 100 мас.% композиції. Приклад 1. Склад лікарського засобу, мас.%: Дімефосфон 15,0; лимонна кислота 3,0; карбонат літію 0,5; вода деіонізована решта до 100. Спосіб отримання засобу. У реактор, оснащений водяною сорочкою і мішалкою, при нагріванні і перемішуванні послідовно вносять розраховані кількості димефосфону, деіонізованої води, карбонату літію. Потім до суспензії додають розраховану кількість лимонної кислоти малими порціями, контролюючи піноутворення. Отримана мікстура прозора, та має нейтральну реакцію. Приклади 2-5 здійснюють відповідно до описаного в прикладі 1 способу. Склад композицій див. таблицю 1. Приклад 6. Склад лікарського засобу, мас.%: Дімефосфон 3,0; лимонна кислота 4,0; карбонат літію 1,0; 64% цукровий сироп 92,0. Спосіб отримання засобу. У мідному, лудженому сироповарочному реакторі, оснащеному мішалкою, готують 64% цукровий сироп відповідно до Фармакопеєю XI з розрахунку 0,36 л води на 0,64 кг цукру при 60-70°С, протягом 40 хвилин. Щільність цукрового сиропу повинна бути 1,308-1,315 г/см3. До розрахованої кількості цукрового сиропу додають необхідну кількість димефосфону, нагрівають до 90°С (температура водяної бані або сорочки реактора) і додають карбонат літію. Потім при перемішуванні і нагріванні малими порціями вводять лимонну кислоту, контролюючи піноутворення. Отриманий сироп є безбарвною прозорою густою рідиною без запаху, кислосолодкий з присмаком горобини і має нейтральну реакцію. Приклади 7-8 здійснюють відповідно до описаного в прикладе 6 способу. Склад лікарських засобів вказано в таблиці 1. Приклади 9-10 здійснюють відповідно до описаного в прикладі 6 способу, додаючи на останній стадії воду деіонізовану. Склад лікарських засобів вказано в таблиці 1. Приклади 11 - 12 здійснюють відповідно до описаного в прикладі 6 способу, далі додають на останній стадії воду деіонізовану і гліцин, витримують при перемішуванні і нагріванні до повного розчинення всіх компонентів. Склад лікарських засобів вказано в табл. 1. Зразки лікарських засо 7 бів - водного розчину (приклад 4) і сиропів (приклади №№ 9, 11) були представлені на доклінічне дослідження. Експериментальне дослідження проведене з метою визначення специфічної дії лікарських засобів на показники поведінкової діяльності щурів. Дослідження проведені відповідно до «Інструкція з експериментального (доклінічного) вивчення нових фармакологічних речовин», - М:Медицина, 2005. 832с. Фармакологічна дія вивчена при оцінці когнітивно-мнестичних особливостей, поведінкової активності і емоційного стану щурів при одноразовому внутрішньошлунковому введенні лікарських засобів приклади 4, 9 і 11 порівняно з відомим препаратом пірацетам. У експерименті було використано 50 статевозрілих білих щурів лінії Wistar, які склали 5 експериментальних груп: 1. Лікарський засіб (приклад № 4) об'ємом 2,8 мл; 2. Лікарський засіб (приклад № 11) об'ємом 2,8 мл; 3. Лікарський засіб (приклад № 9) об'ємом 2,8 мл; 4. Пірацетам об'ємом 1,5 мл; 5. Контроль - дистильована вода об'ємом 1,5 мл. Оцінку когнітивно-мнестичних особливостей проводили в установці для вироблення умовного рефлексу пасивного уникнення (УРПУ) «човникова камера», яка складається з двох відсіків: темного з електрифікованою ґратчастою підлогою і освітленого, розділених рухомою кришкою. Експериментальна ситуація складалася з трьох етапів. 1. Ознайомлення. Кришку, яка закриває освітлений відсік, відкривали і щура поміщали в освітлену камеру спиною до темного відсіку (стартове положення), після чого кришку знову закривали. Незабаром тварина поверталася, знаходила вхід в темний відсік і переміщалася туди. Латентний період входу вимірювався за допомогою секундоміра. Через 10 з щура прибирали з темного відсіку в житлову клітку. Процедуру повторювали 3 рази з 30- хвилинними інтервалами. Латентний період переходу в темноту вимірювали з моменту поміщення тварини в камеру. 2. Навчання. Як тільки щур вступав в темний відсік при останній спробі ознайомлення, подавали удар струму (50 Гц, 1,5 мА протягом 1 с). Потім щура відразу ж переводили в житлову клітку. Лікарський засіб вводили внутрішньошлунково, за допомогою зонда, за 30 хвилин до початку навчання. 3. Відтворення. Через 24 год. тварину знов поміщали в освітлену половину і встановлювали латентний період входу в темноту. Тест закінчувався, коли тварина вступала в темний відсік або якщо тварина не робила цього протягом 3 хв. Тестування загальної рухової активності, орієнтаційно-досліджувальної активності, емоційного стану тварин проводили в установці «відкрите поле». 93997 8 Тварину поміщали в центральний квадрат. Спостерігаючи за твариною візуально підраховували кількість окремих поведінкових актів протягом 5 хвилин тестування. Реєструвалися наступні поведінкові показники щурів: 1. Вертикальна рухова активність (ВРА), яка відображає орієнтаційно- досліджувальну поведінку тварин; 2. Горизонтальна рухова активність (ГРА), яка відображає загальну рухову активність щурів. Для оцінки емоційного стану щурів використовували наступні показники: 3. Тривалість реакції завмирання, с; 4. Тривалість реакції грумінга, с; 5. Тривалість реакції принюхування, с. Лікарський засіб вводили внутрішньошлунково, за допомогою зонда, за 30 хвилин до початку тестування. Отримані результати були оброблені на IBM PC/ AT за допомогою пакетів прикладних програм Statistica 6.0. Вірогідність відмінностей показників середніх в групах визначали з використанням tкритерия Ст'юдента. Відмінності вважали достовірними при рівні значущості р