Фармацевтична композиція з вмістом антагоніста рецептора брадикініну в2 та гіалуронової кислоти та її застосування

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить суміш полімеру гіалуронової кислоти з антагоністом рецептора брадикініну В2, яка є ефективною у лікуванні дегенеративних хвороб суглобів, як-то остеоартрит, із застосуванням внутрішньосуглобових ін'єкцій. UA 97867 C2 (12) UA 97867 C2 UA 97867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується фармацевтичних композицій з вмістом як активних складових суміші полімеру гіалуронової кислоти з антагоністом рецептору брадикініну В2. Вказані композиції випробовувані як особливо ефективні у лікуванні дегенеративних хвороб суглобів, як-то остеоартрит, застосовуючи внутрішньосуглобові ін'єкції. Остеоартрит (ОА), також відомий як дегенеративна хвороба суглобів, є болісним, прогресивним, дегенеративним розладом суглобів. Головними патофізіологічними характеристиками ОА є руйнування та втрата хряща суглоба, гіпертрофія, запалення синовіальної мембрани, та в результаті набрякання суглоба. Це дає симптоми, як-то біль, ригідність та втрата функції. Висока інцидентність ОА у популяції літніх людей, асоційована зі збільшенням середньої тривалості життя, свідчить, що число пацієнтів вражених цим розладом, ймовірно збільшиться значно у близькому майбутньому. ОА-пацієнти розглядають зменшення болю як дуже важливе для якості їх життя. Жодних ліків, котрі зупиняють прогрес цього розладу зараз нема. Існуючі лікування є головним чином призначеними для зменшення симптомів болю та повернення функції суглоба. Парацетамол та нестероїдні анті-запальні ліки (NSAID) широко призначають для лікування болю при остеоартриті. Однак, довготермінове застосування вказаних ліків може супроводжуватися шкідливою дією, особливо на шлунково-кишковому рівні (виразки) та стосовно агрегації тромбоцитів. Внутрішньосуглобова ін'єкція кортикостероїдів зменшує асоційовані запалення та біль, але вони є нечасто застосовуваними, оскільки їх дія є короткотерміновою. Є тому потреба у нових терапевтичних агентах, що зменшують біль та запалення, асоційовані з остеоартритом. Брадикінін (ВК) є членом родини кінінів, невеликих пептидів (8-11 амінокислот), що походять від попередників з високою молекулярною масою (кініногени) після дії ферментів з пептидазною активністю (калікреїни). Утворення кінінів активується у різноманітних обставинах, у тому числі запальних, ішемічних та імунних процесах або бактеріальних та вірусних інфекціях. Два рецептори кінінів фармакологічно охарактеризовані: рецептор В1, що є мінімально експресованим у нормальних умовах, але його експресування індуковано перелікованими вище стимулами, та рецептор В2, що є органічно експресованим багатьма типами клітин. Брадикінін, через стимулювання рецептору В2, є одним з найбільш важливих медіаторів запалення та болю, та приймає участь у вивільненні прозапальних та гіпербольових медіаторів. Продемонстровано, що брадикінін (ВК) приймає участь у патофізіології ОА на різноманітних рівнях. Давно відомо, що кініни вивільняються у синовіальну рідину потерпаючих від ОА. Більш того, у цих пацієнтів, рецептор В2 виявлено у клітинах вистилання синовіальної порожнин, фібробластах, та ендотеліальних клітинах кров'яних судин. Багато досліджень із різноманітними доклінічними моделями свідчать, що ВК, при застосуванні внутрішньосуглобовим шляхом, індукує просочування плазми та накопичення нейтрофілів у синовіальній мембрані щура більш ефективно, ніж інші медіатори запалення, якто речовина Р, гістамін, та пов'язаний з геном кальцитоніну пептид. Більш того, ВК зменшує вміст протеогліканів у хрящі суглоба та створює вивільнення простагландинів у моделі ОА мишей. Деякі антагоністи рецептору брадикініну В2 доведені як ефективні в інгібуванні запальних наслідків та гіпералгезії у різноманітних моделях артриту тварин. Після вивільнення, ВК збуджує та сенсибілізує чутливі нервові волокна, що іннервують суглобову капсулу. Клінічне значення ВК продемонстровано у фазі II дослідження, проведеного на 58 пацієнтах із симптоматичним ОА коліна, у котрому одиничне внутрішньосуглобове застосування антагоністу рецептору В2 ікатибант (90 мкг/мл) зменшувало інтенсивність болю у коліні до більшого ступеню, ніж плацебо (55 пацієнтів). Sanofi-Aventis останнім часом повідомляли, що у пацієнтів з ОА коліна, внутрішньосуглобова інфільтрація ікатибанту (3 х 500 мкг ін'єкції через один тиждень) індукує сильну анальгетичну реакцію, що продовжується протягом 3 місяців після лікування, та цю значну анальгетичну дію отримують з малою побічною дією чи без неї. Багато антагоністів рецептору брадикініну В2 описані у літературі. ЕР370453 описує деякі сполуки з пептидною структурою, що діють як антагоністи брадикініну, вказані сполуки охоплюють сполуку, визначену як ікатибант. Ікатибант також утворює об'єкт патенту ЕР1594520, де розкрито його застосування у профілактиці та лікуванні остеоартриту. WO03103671 описує групу дуже потужних непептидних антагоністів брадикініну. Вибір особливо потужних антагоністів є у WO2006040004, охоплюючи сполуку MEN16132; ці 1 UA 97867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 антагоністи доведені також як дуже ефективні у профілактиці та лікуванні остеоартриту, особливо у внутрішньосуглобовому лікуванні коліна. Гіалуронан (також відомий як гіалуронова кислота або гіалуронат) є несульфатованим глікозаміногліканом, дуже поширеним у ендотеліальних, сполучних, епітеліальних та нервових тканинах. Він є одним з головних компонентів зовнішньоклітинного матриксу, та значно сприяє проліферації та міграції клітин. У середньому, особа масою 70 кг має 15 г гіалуронану в організмі, третя частина котрого обмінюється (руйнується та синтезується) кожної доби. Палуронан є одним з головних компонентів синовіальної рідини, та збільшує її в'язкість. Разом з лубрицином, він є одним з головних лубрикантів компонентів рідини. Гіалуронан є також важливим компонентом хряща суглоба, де він є виявленим як вистилання кожної клітини (хондроцити). Гіалуронан довго застосовували для лікування ОА коліна (Puhl W; Scharf P (1997). Ann Rheum Dis 56 (7): 637-40.) Вказане лікування, відоме як в'язкодобавлення, складається з серії ін'єкцій у колінний суглоб, що є призначеними для збільшення в'язкість рідини у ньому, змащуючи та підтримуючи суглоб та тому продукуючи анальгетичну дію. Також встановлено, що гіалуронан має сприятливу біохімічну дію на клітини хряща. Першим таким продуктом у продажу був Hylan G-F 20 (Synvisc®), що продає Genzyme з 1998. European Medicines Agency (EMEA) поширила схвалення Hylan GF-20 для лікування болю при ОА у стегні у 2002, та у щиколотці та плечі у 2007. Інші продукти у продажу охоплюють Ostenil® (TRB CHEMEDICA), Suplasyn® (MERCKLE RECORDATI) та GO-HA® (ROTTAPHARM). Мета-аналіз 18 рандомізованих клінічних досліджень підтвердив клінічну корисність Hylan GF 20 та цього класу в'язкодобавок, роблячи висновок, що в'язкодобавки кращі за плацебо та багато з них є більш ефективними, ніж стероїди, у лікуванні болю, асоційованого з ОА коліна (Positive Synvisc Data Published by Cochrane Collaboration Source, Press Release 2005, May 05, Genzyme Corp). Структурно, гіалуронан є полімером, що складається з періодичних дисахаридних ланок Nацетилглюкозаміну та натрій глюкуронату. Його застосовують для лікування ОА, загалом екстрагуючи з кокскомбса, та можна виділяти фракції різної молекулярної маси, від 0,5 до 10 мільйонів Да. Дія в'язкодобавлення варіює, залежно від молекулярної маси та густини (Gomis et al, Arthritis& Rheumatism, 2004, 50:314-326). Ряд способів запропоновано для лікування остеоартриту, охоплюючи застосування антагоністів ВК або гіалуронової кислоти. WO03063799 також пропонує застосування фармацевтичних композицій з вмістом ряду хондрозахисних агентів, охоплюючи інгібітори матриксної металопротеїнази (ММР) (брадикінін інгібує отримання ММР), але жодної вказівки нема стосовно застосування гіалуронової кислоти. Однак, є незадоволена потреба у ефективному лікуванні дегенеративних хвороб суглобів, як-то остеоартрит. Зараз несподівано виявлено, що фармацевтичні композиції з вмістом, як активних складових: a) гіалуронової кислоти b) антагоністу рецептору брадикініну В2 показують несподівану ефективність у лікуванні дегенеративних хвороб суглобів, як-то, але без обмеження, остеоартриту. Заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції з вмістом антагоністу рецептору брадикініну В2, нижченаведені антагоністи є кращими. H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-lgl-Ser-D-F5F-lgl-Arg-OH (B10056), H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-lgl-Ser-D-lgl-Oic-Arg-OH (B9430), H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Ікатибант), 4-[2-[([[3-(3-Бром-2-метил-імідазо[1,2-а]піридин-8-іл-оксиметил)-2,4-дихлор-феніл]-метилкарбамоїл]-метил)-карбамоїл]-вініл]-N,N-диметил-бензамід, (FR167344) 3-(6-Ацетиламіно-піридин-3-іл)-N-([[2,4-дихлор-3-(2-метил-хінолін-8-іл-оксиметил)-феніл]метил-карбамоїл]-метил)-акриламід, (FR173657 або FK3657) 1-[2,4-Дихлор-3-(2,4-диметил-хінолін-8-іл-оксиметил)-бензен-сульфоніл]-піролідин-2карбонової кислоти [3-(4-карбамідоіл-бензоїламіно)-пропіл]-амщ, (LF160687, Анатибант) 4-(4-[1-[2,4-Дихлор-3-(2,4-диметил-хінолін-8-ілоксиметил)-бензен-сульфоніл]-піролідин-2карбоніл]-піперазин-1 -карбоніл)-бензамідин, (LF160335) 2-[5-(4-Ціано-бензоїл)-1-метил-1Н-пірол-2-іл]-N-[2,4-дихлор-3-(2-метил-хінолін-8-ілоксиметил)-феніл]-N-метил-ацетамід, або сполука, описана у WO2006/04004, що має загальну формулу (І) 2 UA 97867 C2 5 10 15 20 2530 35 40 45 (I) де - R - гідроген або метил - W - простий зв'язок або атом О - n = 3, 4 - X - гідроген або аміногрупа -NR1R2, у котрій R1 та R2 можуть бути незалежно один від одного гідрогеном або вибраними з групи: метил, етил н-пропіл, ізопропіл, + - Y - четвертинний амоній (-NR3R4R5) A у котрому R3, R4, R5 можуть бути незалежно один від одного вибраними з групи: метил, етил н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, н-пентил, а А аніон фармацевтично прийнятної кислоти; її фармакологічно прийнятні солі, енантіомери та енантіомерні суміші Для заявленого винаходу, фармацевтично прийнятною кислотою є кислота, вибрана з групи: хлоридна, бромідна, фосфатна, карбонатна, оцтова, сульфатна, трифлуороцтова, метансульфатна, бурштинова, малеїнова, яблучна, малонова, лимонна; де аніон несе два або більше негативних заряди, А" має часткове значення. Серед сполуки загальної формули (І), нижченаведена сполука є особливо кращою: (4-(S)Аміно-5-(4-{4-[2,4-дихлор-3-(2,4-диметил-хінолін-8-іл-оксиметил)-бензенсульфоніламіно]тетрагідро-піран-4-карбоніл}-піперазин-1-іл)-5-оксо-пентил]-триметил-амоній, у формі солі з іонами, похідними від кислоти, вибраної з групи: хлоридна, оцтова, сульфатна, трифлуороцтова, метансульфонова, бурштинова та етилендіамінтетраоцтова кислоти; хлорид дигідрохлорид є сполукою, визначеною як MEN16132 (середня молекулярна маса 871,5). Гіалуронова кислота має середню молекулярну масу між 0,5 та 10 мільйонів Да, та переважно між 4 та 9 мільйонів Да; абсолютно переважно є гіалуроновою кислотою з середньою молекулярною масою між 5 та 8 мільйонів Да, і є у формах солі натрію або калію. -5 Композиції згідно з винаходом містять кількість антагоністу брадикініну на дозу між 5,7х10 -2 та 2,3х10 ммоль (що у випадку MEN16132, відповідає приблизній кількості 0,05 - 20 мг), -4 -2 переважно між 1,1x10 та 1,1x10 ммоль (що у випадку MEN16132, відповідає приблизній -4 -3 кількості 0,1 - 10 мг), та навіть більш переважно між 2,9х10 та 5,7х10 м моль (що у випадку MEN16132, відповідає приблизній кількості 0,25 - 5 мг). Вказані композиції також містять гіалуронову кислоту у кількості 1 - 100 мг, а переважно 5-20 мг, на дозу. Фармацевтична композиції згідно із заявленим винаходом може також містити один або більше фармацевтично прийнятних носіїв/наповнювачів. Рідкі та напівтверді фармацевтичні форми, придатні для місцевого застосування, як-то розчини, креми, гелі або трансдермальні пластири, є переважними; зокрема, форми, придатні для внутрішньосуглобової або інтрасиновіально-сумкової ін'єкції, як-то розчини, та трансдермального застосування, як-то напівтверді форми типу кремів або гелів, та трансдермальні пластири. Фармацевтична форма може також складатися з форм, де деякі або усі з компонентів є у сухій формі, можливо ліофілізованими, для відтворення водним розчином або іншим придатним наповнювачем перед застосуванням. Вказані композиції можуть бути виробленими добре відомими способами, застосовуючи відомі наповнювачі, як-то зв'язуючі, дезинтегратори, наповнювачі, стабілізатори, розріджувачі та барвники. Вони можуть також охоплювати форми з відстроченим або уповільненим вивільненням, зроблені придатних полімерів, відомих у фармацевтиці. 3 UA 97867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фармацевтично прийнятні носії/наповнювачі, як-то розчинники, консерванти, як-то антіоксиданти та/або хелатори та антимікробні засоби, регулятори ізотонічності, та буферні системи, є переважними для отримання рідких форм, придатних для застосування ін'єкціями. Вода є кращим розчинником, можливо зі співрозчинниками, як-то гліколі, або поліспирти, якто етиленгліколь. Консерванти або хелатори можна застосовувати також, натрій етилендіамінтетраацетат та натрій метабісульфіт є переважними, та антимікробні засоби, бензиловий спирт є переважними. Натрій хлорид або манітол є особливо переважними як регулятори ізотонічності. Переважні буферні системи можуть бути комплексом солей для фосфатного та цитратного буферу, переважно у формі солей натрію або калію. У заявленому винаході особливо в описі сполук з пептидною структурою, скорочення застосовувані нижченаведені скорочення для деяких неприродних амінокислот: Nal = нафтилаланін; NMePhe = N-метил-фенілаланін, Оіс = Октагідроіндол-2-карбонова кислота, Hyp = Гідроксипролін, Igl = аміноінданкарбонова кислота, Срg = 1-аміноциклопентанкарбонова кислота, Tic = 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонова кислота, F5F = пентафлуорфенілаланін, Типовими прикладами композицій згідно із заявленим винаходом є: 1. Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою між 0,5 та 10 мільйонів Да, 5-20 мг, MEN-16132 0,25-5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), 0,1 Н НСІ до рН 4,5, вода до 1 мл. 2. Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою між 0,5 та 10 мільйонів Да, 5-20 мг, MEN-16132 0,25-5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), 0,1 Н НСІ до рН 6, вода до 1 мл. 3. Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою між 0,5 та 10 мільйонів Да, 5-20 мг, MEN-16132 0,25-5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), фосфатний буфер (рН 68), вода до 1 мл. 4. Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою між 0,5 та 10 мільйонів Да, 5-20 мг, MEN-16132 0,25-5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), цитратний буфер (рН 68), вода до 1 мл. 5. Імпровізований препарат, отриманий розчиненням MEN-16132, 0,25-5 мг, у ліофілізовані формі, розчином гіалуронової кислоти, солі натрію (середня молекулярна маса між 0,5 та 10 мільйонів Да, 5-20 мг), з фосфатним буфером у розчині солі (0,9% NaCI), вода до 1 мл. 6. Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою між 0,5 та 10 мільйонів Да 5-20 мг, ікатибант (молекулярна маса 1304,5) 0,37-6,5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), фосфатний буфер (рН 6-8), вода до 1 мл. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом є корисними у профілактиці та лікуванні запальних, автоімунних, травматичних та дегенеративних хвороб суглобів, як-то остеоартрит та пост-травматичний остеоартрит, дегенеративний остеоартрит (синовіт колінного суглоба, спондилартрит); спондилез, артрит, теносиновіт, бурсит, забиття, розтягнення зв'язок, вивихи та підвивихи, та хвороб суглобів, викликаних альтерацією розвитку, як-то остеохондрит та дисплазія. Доза може варіювати згідно з віком та загальним станом здоров'я пацієнта, природою та важкістю хвороби або розладу, та шляху та типу застосування. У випадку внутрішньосуглобового застосування у дорослої людини застосування фармацевтичних композицій згідно з винаходом може бути у кількості на тиждень (при одиничному застосуванні) -4 -3 антагоністу брадикініну між 2,9x10 та 5,7x10 ммоль (що у випадку MEN16132, відповідає приблизно 0,25 - 5 мг) та між 5 та 20 мг гіалуронової кислоти. Нижченаведені приклади ілюструють винахід: Приклад 1 Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою 6 мільйонів Да, 10 мг, MEN16132 0,5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), 0,1N НСІ до рН 4,5, вода до 1 мл. Розчин поміщають у попередньо заповнені шприци на 2,25 мл Приклад 2 Палуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою 6 мільйонів Да, 10 мг, MEN16132 0,5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), з вмістом фосфатного буферу (Na 2HPO4 0,16 мг NaH2PO4 0,04 мг), вода до 1 мл. Розчин поміщають у попередньо заповнені шприци на 2,25 мл. Приклад 3 Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою 6 мільйонів Да, 10 мг, MEN16132 0,2 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), 0,1N HCl до рН 4,5, вода до 1 мл. Розчин поміщають у попередньо заповнені шприци на 2,25 мл. 60 4 UA 97867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклад 4 Гіалуронову кислоту, сіль натрію, з середньою молекулярною масою 6 мільйонів Да, 10 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), з вмістом фосфатного буферу (Na 2HPO4 0,16 мг, NaH2PO4 0,04 мг), вода до 1 мл. MEN16132, у ліофілізованій формі, розчиняють розчином, описаним вище. Приклад 5 Гіалуронова кислота, сіль натрію, з середньою молекулярною масою 6 мільйонів Да, 10 мг, ікатибант 0,5 мг, у розчині солі (0,9% NaCI), з вмістом фосфатного буферу ((Na 2HPO4 0,16 мг, NaH2PO4 0,04 мг), вода до 1 мл. Розчин поміщають у попередньо заповнені шприци на 2,25 мл. Біологічна активність Активність MEN16132, ікатибанту та гіалуронової кислоти було виміряно у експериментальній моделі остеоартриту, індукованій внутрішньосуглобовою ін'єкцією натрій моноіодацетату (МІА), що інгібує гліколіз у хондроцитах, таким чином спричинюючи пошкодження та загибель клітин з наступним деформуванням поверхні суглоба, дуже подібним шлях до остеоартриту людини. МІА (1 мг/25 мкл) уводили у внутрішньосуглобовий проміжок правого коліна щура, тоді як 25 мкл фізіологічного розчину застосовували до лівого коліна як внутрішній контроль. Застосування МІА спричинює біль, важкість ходи та нездатність тримати вагу лапою відповідного лікованого коліна; вага тіла тому падає головним чином на ліву лапу, пропорційно болю. Ця дія залишається протягом багатьох тижнів. Дисбаланс ваги на двох лапах, оцінено неруйнівним шляхом тестом непридатності, що вимірює біль внаслідок пошкодження суглобу (остеоартрит) індукованого МІА. Метою цього тесту було оцінювання захисної дії антагоністів рецептору брадикініну В2 проти експериментального остеоартриту, та оцінювання співзастосування гіалуронової кислоти. Сім діб після обробки МІА уводили сполуки, та тест повторювали кілька разів для вимірювання знеболювальної дії та її тривалості. MEN16132 та ікатибант, при дозі 3 мкг/25 мкл в.с, зменшували біль викликаний остеоартритом на 55% та 40% відповідно; максимальну інгібіторну дію спостерігали через 3 доби після застосування сполуки. Жодного наступного значного збільшення інгібіторної дії не спостерігали при дозі 10 мкг/25 мкл в.с. Антиноцицептивна дія тривала протягом більше тижня з обома сполуками. Застосування гіалуронової кислоти (молекулярна маса 6 мільйонів Да, 50 мкг/25 мкл в.с.) давало обмежену антиноцицептивну дію, зменшуючи реакцію на біль на 16%. Співзастосування MEN16132 або ікатибанту з гіалуроновою кислотою значно підвищувало антиноцицептивну реакцію у щурів, у котрих остеоартрит було індуковано MIA. MEN16132 або ікатибант (3 мкг/25 мкл в.с.) та гіалуронова кислота (50 мкг /25 мкл) зменшували біль, виміряний як дисбаланс ваги тіла між необробленою лапою та обробленою лапою, на 72% та 65% відповідно. На основі безпосереднього спостереження за їх моторною активністю, моторна поведінка щурів, оброблених MEN16132 або ікатибантом та гіалуроновою кислотою не відрізнялися, від поведінки контролів, що не потерпали від остеоартриту. Дія двох антагоністів рецептору В2 після одиничного застосування в асоціації з гіалуроновою кислотою також тривала довше, у деяких випадках протягом більше двох тижнів. Морфологічні та гістологічні тести здійснювали для отримання подальшого підтвердження несподіваної ефективності асоціації з гіалуроновою кислотою у зменшенні симптомів та пошкоджень, викликаних остеоартритом. Через 14 діб після лікування асоціацією MEN 16132 або ікатибанту та гіалуронової кислоти, спостерігали суттєве зменшення (більше 50%) пошкоджень, наявних на поверхні суглоба коліна, охарактеризованих зменшеною втратою хондроцитів, глікозаміногліканового матриксу та експозиції субсуглобової кістки, з набагато кращими результатами відносно одиничного застосування антагоністів В2 або гіалуронової кислоти. Більш того, асоціація є особливо цікавою з точки зору застосування, оскільки антагоністи рецептору кініну В2 досягають антиноцицептивної дії повільно але з довгою тривалістю, тоді як гіалуронова кислота з високою молекулярною масою (6 мільйонів Да) або її сіль дає максимум дії протягом кількох годин після застосування. Асоціація, розкрита у заявленому винаході є тому швидко ефективною та довготривалою внаслідок додаткової та підвищувальної дії двох класів сполук. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 60 1. Фармацевтична композиція, що містить, як активні складові, суміш: a) гіалуронової кислоти або її солей, вибраних з солей натрію та калію, 5 UA 97867 C2 5 10 15 b) антагоніста рецептора брадикініну В2 разом з фармацевтично прийнятними носіями та наповнювачами, де: гіалуронова кислота є у полімерній формі з середньою молекулярною масою між 0,5 та 10 мільйонами Да, а антагоніст брадикініну вибрано з нижченаведеного: - антагоністи рецептора В2, вибрані з групи: - H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Іgl-Ser-D-F5F-Іgl-Arg-OH, - H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Іgl-Ser-D-Іgl-Oic-Arg-OH, - H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (ікатибант), 4-[2-[([[3-(3-бром-2-метилімідазо[1,2-а]піридин-8-ілоксиметил)-2,4-дихлорфеніл]-метилкарбамоїл]-метил)-карбамоїл]-вініл]-N,N-диметилбензамід, - 3-(6-ацетиламінопіридин-3-іл)-N-([[2,4-дихлор-3-(2-метилхінолін-8-ілоксиметил)-феніл]-метилкарбамоїл]-метил)-акриламід, - 1-[2,4-дихлор-3-(2,4-диметилхінолін-8-ілоксиметил)-бензенсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти [3-(4-карбамідоїлбензоїламіно)-пропіл]-амід (анатибант), - 4-(4-[1-[2,4-дихлор-3-(2,4-диметилхінолін-8-ілоксиметил)-бензенсульфоніл]-піролідин-2-карбоніл]-піперазин-1-карбоніл)-бензамідин, 2-[5-(4-ціанобензоїл)-1-метил-1H-пірол-2-іл]-N-[2,4-дихлор-3-(2-метилхінолін-8-ілоксиметил)феніл]-N-метил-ацетамід, - антагоністи рецептора В2, що мають загальну формулу (І) R N CH3 O Cl Cl H O N S N O O 20 25 30 35 40 W X N Y n O , (I) де - R - гідроген або метил, - W - простий зв'язок або атом О, - n=3, 4, - X - гідроген або аміногрупа -NR1R2, в якій R1 та R2 можуть бути незалежно один від одного вибраними з групи: гідроген, метил, етил н-пропіл, ізопропіл, + - Y - четвертинний амоній (-NR3R4R5) A , в якому R3, R4, R5 можуть бути незалежно один від одного вибраними з групи: метил, етил н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, н-пентил, а А - аніон фармацевтично прийнятної кислоти; їх фармакологічно прийнятних солей, енантіомерів та енантіомерних сумішей. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де антагоністом брадикініну є антагоніст рецептора брадикініну В2, вибраний з ікатибанту або сполуки загальної формули (І). 3. Фармацевтична композиція за п. 1, де антагоніст брадикініну є сполукою загальної формули (І): (4-(S)-аміно-5-(4-{4-[2,4-дихлор-3-(2,4-диметилхінолін-8-ілоксиметил)бензенсульфоніламіно]-тетрагідропіран-4-карбоніл}-піперазин-1-іл-5-оксопентил]триметиламоній у формі солі з іонами, похідними від кислоти, вибраної з групи: хлоридна, оцтова, сульфатна, трифлуороцтова, метансульфонова, бурштинова та етилендіамінтетраоцтова кислоти. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, де сполука (4-(S)-аміно-5-(4-{4-[2,4-дихлор-3-(2,4диметилхінолін-8-ілоксиметил)-бензенсульфоніламіно]-тетрагідропіран-4-карбоніл}-піперазин-1іл-5-оксопентил]-триметиламоній є у формі хлориду дигідрохлориду (MEN16132). 6 UA 97867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, де кількість гіалуронової кислоти на дозу є 1-100 мг. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, де кількість гіалуронової кислоти на дозу є 5-20 мг. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, де середня молекулярна маса гіалуронової кислоти є між 4 та 9 мільйонами Да. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, де середня молекулярна маса гіалуронової кислоти є між 5 та 8 мільйонами Да. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, де кількість антагоніста брадикініну -5 -2 рецептора є між 5,7×10 та 2,3×10 ммоль на дозу, що у випадку MEN16132 відповідає кількості 0,05-20 мг на дозу. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, де кількість антагоніста брадикініну рецептора є між -4 -2 1,1×10 та 1,1×10 ммоль на дозу, що у випадку MEN16132 відповідає кількості 0,1-10 мг на дозу. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, де кількість антагоніста брадикініну рецептора є між -4 -3 2,9×10 та 5,7×10 ммоль на дозу, що у випадку MEN16132 приблизно відповідає кількості 0,255 мг на дозу. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-11 у формі внутрішньосуглобового або інтрасиновіально-сумкового розчину для ін'єкцій або трансдермальній формі, вибраній з крему, гелю або пластиру. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, де антагоніст брадикініну є у твердій формі, вибраній з кристалічної, аморфної або ліофілізованої, для розчинення перед застосуванням у розчині з вмістом гіалуронової кислоти так, щоб відтворити внутрішньосуглобовий або інтрасиновіальносумковий розчин для ін'єкцій. 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-13, що також містить буфер, вибраний з фосфатного або цитратного. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-14, що також містить натрій хлорид як регулятор ізотонічності. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-15, що також містить натрій етилендіамінтетраацетат як консервант та хелатор. 17. Застосування гіалуронової кислоти в асоціації з антагоністом рецептора брадикініну В2 для отримання фармацевтичної композиції за п. 1, для профілактики та лікування запальних, автоімунних, травматичних та дегенеративних хвороб суглобів, як-то остеоартрит та посттравматичний остеоартрит, дегенеративний остеоартрит (синовіт колінного суглоба, спондилартрит), спондильоз, синовіт, теносиновіт, бурсит, забиття, розтягнення зв'язок, вивихи та підвивихи, та хвороб суглобів, викликаних альтерацією розвитку, як-то остеохондрит та дисплазія. 18. Застосування, за п. 17, антагоніста брадикініну В2 МEN16132 в асоціації з гіалуроновою кислотою для отримання фармацевтичної композиції для профілактики та лікування запальних, автоімунних, травматичних та дегенеративних хвороб суглобів, як-то остеоартрит та посттравматичний остеоартрит, дегенеративний остеоартрит (синовіт колінного суглоба, спондилартрит), спондильоз, синовіт, теносиновіт, бурсит, забиття, розтягнення зв'язок, вивихи та підвивихи, та хвороб суглобів, викликаних альтерацією розвитку, як-то остеохондрит та дисплазія. 19. Застосування, за п. 18, антагоніста брадикініну В2 MEN16132 в асоціації з гіалуроновою кислотою для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для лікування остеоартриту та пост-травматичного остеоартриту. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7