Заміщені 2-(хроман-6-ілокси)тіазоли і їх застосування як фармацевтичних засобів

УКРАЇНА (19) UA (11) 114407 (13) C2 (51) МПК C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/427 (2006.01) A61P 9/06 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ЕКОНОМІЧНОГО РОЗВИТКУ І ТОРГІВЛІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (21) Номер заявки: a 2014 03780 (22) Дата подання заявки: 10.09.2012 (24) Дата, з якої є чинними 12.06.2017 права на винахід: (31) Номер попередньої 11306128.7 (32) Дата подання 12.09.2011 заявки відповідно до Паризької конвенції: попередньої заявки відповідно до Паризької конвенції: (33) Код держави-учасниці EP Паризької конвенції, до якої подано попередню заявку: (41) Публікація відомостей 11.08.2014, Бюл.№ 15 про заявку: (46) Публікація відомостей 12.06.2017, Бюл.№ 11 про видачу патенту: (86) Номер та дата подання міжнародної заявки, поданої відповідно до Договору PCT PCT/EP2012/067622, 10.09.2012 (72) Винахідник(и): Чехтізкій Вернгард (DE), Вестон Джон (DE), Ракельманн Нільс (DE), Подешва Міхаель (DE), Арндт Петра (DE), Вірт Клаус (DE), Гегеляйн Хайнц (DE), Рітцелер Олаф (DE), Крафт Фолькер (DE), Белльверг Патріс (FR), МакКорт Гарі (FR) (73) Власник(и): САНОФІ, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, France (FR) (74) Представник: Мошинська Ніна Миколаївна, реєстр. №115 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: DATABASE REGISTRY, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, Database accession no. 1279890-12-8, URL: STN, XP002686441 [X] 1-10 * Source: Chemical Catalogue supplied by Abby PharmaTech LLC * * CAS Reg.-Nos. 1279890-09-3; 1279889-90-5; 1279877-68-7; 1279877-62-1; 1279854-03-3; 1279853-98-3; 1279853-96-1; 1279853-94-9; 1279853-92-7; 1279853-89-2; 1279853-83-6; 1279850-74-6; 1279850-69-9; 1279850-63-3; 1279850-59-7; 1279850-55-3; 1279850-49-5; 1279845-94-1; 1279842-97-5; 1279839-59-6; 1279836-51-9; 1279834-79-5; 1279832-35-7; 1279832-01-7; 1279831-64-9; 1279828-61-3; 1279828-55-5; 1279825-35-2; 1279825-18-1; 1279824-73-5; 1279822-04-6; DATABASE REGISTRY, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, Database accession no. 1279038-00-4, URL: STN, XP002687623 [X] 1-10 * Source: Chemical Catalogue supplied by Abby PharmaTech LLC * * CAS Reg.-Nos. 1279036-20-2; 1279036-05-3; 1279035-96-9 * WO 03/006452 A1, 23.01.2003 (54) ЗАМІЩЕНІ 2-(ХРОМАН-6-ІЛОКСИ)ТІАЗОЛИ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНИХ ЗАСОБІВ UA 114407 C2 (12) UA 114407 C2 (57) Реферат: Даний винахід стосується заміщених 2-(хроман-6-ілокси)тіазолів формули І O Ar O S N R4 R2 R3 ,І в якій Аr, R2, R3 і R4 мають значення, як в формулі винаходу. Сполуки формули І є інгібіторами натрій-кальцієвого обміну (NCX), особливо натрій-кальцієвого обміну типу 1 (NCX1), і є придатними для лікування різних порушень, при яких порушений внутрішньоклітинний гомеостаз кальцію, таких як аритмії, серцева недостатність і "удар". Винахід далі стосується способів одержання сполук формули І, їх застосування як фармацевтичних засобів і фармацевтичних композицій, що їх містять. UA 114407 C2 Даний винахід стосується заміщених 2-(хроман-6-ілокси)тіазолів формули (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , в якій Ar, R2, R3 і R4 мають значення, вказані нижче. Сполуки формули (I) є інгібіторами натрій-кальцієвого обміну (NCX), особливо натрій-кальцієвого обміну підтипу 1 (NCX1), і є придатними для лікування різноманітних порушень, при яких порушений внутрішньоклітинний кальцієвий гомеостаз, таких як аритмія, серцева недостатність і мозковий крововилив. Винахід далі стосується способів одержання сполук формули (I), їх застосування як фармацевтичних засобів і фармацевтичних композицій, що їх містять. Протягом останнього десятиріччя основні фармакологічні поліпшення були здійснені в методиці лікування серцевої недостатності (HF) або застійної серцевої недостатності (CHF). Виявлено, що бета-блокатори і інгібітори системи ренін-ангіотензин-альдостерон мають сприятливу дію при CHF відносно летальності і поліпшення симптомів (Dickstein K. et al., Eur. J. Heart Fail. 10 (2008):933-989). Проте, захворюваність і летальність залишалися недопустимо високими. Кількість пацієнтів з CHF і, зокрема, з більш важкими формами CHF росте, зокрема, парадоксально навіть внаслідок успіху цих підходів до лікування. Таким чином, все ж існує потреба в агентах, які можуть допомогти поліпшити результат захворювання CHF і поліпшити якість життя. Блокатори натрій-кальцієвого обміну (NCX), транспортний білок, який бере участь в регуляції клітинних рівнів кальцію і натрію, мають потенціал для поліпшення прогнозу CHF і якості життя. Функцією NCX є виштовхування кальцію в кардіоміоцитах і інших типах клітин, таких як нейрони. Показано, що при CHF відбувається підвищення рівня регуляції NCX, що тим самим позбавляє клітину кальцію і далі знижує скоротність серцевого м'яза (Flesch M. et al., Circulation 94 (1996):992-1002; Hasenfuss G. et al., Circulation 99 (1999):641-648). Застійна серцева недостатність при CHF зумовлена не тільки необоротними структурними змінами і втратою активності серцевого м'яза, але зумовлена також несприятливими функціональними змінами, що включають в себе порушення внутрішньоклітинного гомеостазу кальцію. Останнє порушення можна лікувати інгібуванням NCX. Описано три підтипи NCX. У серці переважно експресується підтип 1. За допомогою NCX кальцій обмінюється на натрій, і позаклітинний натрій є рушійною силою для обміну. Стехіометрія обміну є такою, що три іони натрію входять в клітину для витіснення одного іона кальцію. Ця стехіометрія викликає позитивний внутрішній струм, який є деполяризуючим за природою. Деполяризуючий струм, якщо він є струмом достатньої величини, може індукувати подальшу деполяризацію вентрикулярного і передсердного потенціалу дії. Подальші деполяризації є осциляціями електричного потенціалу мембран і можуть мати місце під час (ранні подальші деполяризації, EAD) або після (затримані подальші деполяризації, DAD) потенціалу серцевої дії. Поява EAD пов'язана з потенціалом пролонгованої вентрикулярної дії (видимої як пролонгований інтервал QT на електрокардіограмі (ЕКГ)), що є звичайною ознакою серцевої недостатності. Вважається, що подальші деполяризації є основним провокуючим фактором серцевих аритмій, який тому називають також активністю, що запускається (Bers D. M. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1080 (2006): 165-177; Sipido K. R. et al., Pflugers Arch. 430 (1995):871-878; Verkerk A. O. et al., Circulation 104 (2001):2728-2733; Pott С. et al., Current Drug Targets 12 (2011):737-747; Antoons G. et al., Pharmacol. Ther. 134 (2012):26-42). Передчасні скорочення серця, що з'являються внаслідок NCX-індукованих деполяризуючих струмів, можуть викликати більш складні і необоротні аритмії, такі як епізоди тахікардії, тріпотіння шлуночка або вентрикулярної фібриляції. Пацієнти із застійною серцевою недостатністю або серцевою недостатністю звичайно страждають на аритмії і вмирають від аритмії. Приблизно 50 % серцевої смертності при CHF зумовлене смертністю від аритмії. Блокада NCX, таким чином, є засобом поліпшення стану при застійній серцевій недостатності і пов'язаними з нею симптомами, а також зниження смертності при аритмії. Сучасні позитивні інотропні лікарські засоби пов'язані з проаритмічними діями, які або підвищують смертність, наприклад, у випадку інгібіторів фосфодіестерази, або відміняють позитивні ефекти, досягнуті поліпшенням симптомів застійної серцевої недостатності 1 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 позитивною інотропною дією (Parissis J. T. et al., Curr. Opin. Crit. Care 16 (2010):432-441). З іншого боку, ряд клінічно застосовних антиаритмічних лікарських засобів має негативну інотропну дією на прогресування симптомів застійної серцевої недостатності. Блокатори NCX є терапевтично унікальними в тому, що їх можна застосовувати для вирішення двох основних проблем CHF, застійної серцевої недостатності і аритмій. Блокада NCX є особливо важливою для пізніх стадій CHF, подібних класам III і IV NYHA, згідно з функціональною класифікацією серцевої недостатності New York Heart Association, тобто бета-блокатори, інгібітори системи ренін-ангіотензин-альдостерон, діуретики і судинорозширювальні засоби вже повністю використовуються. Немолоді пацієнти, у яких HF розвивається до кінцевої стадії, являють собою нову популяцію, що з'являється. У цій останній стадії ефект судинорозширювального фактора не є більш бажаним для значної частини пацієнтів внаслідок того, що кров'яний тиск вже знижується як наслідок недостатності скорочувальної здатності серця. Інгібітори фосфодіестерази як позитивні інотропні лікарські засоби мають недоліком не тільки те, що вони є проаритмічними, але також те, що вони мають ефект судинорозширювального фактора. Миготлива аритмія (AF) є найбільш частою аритмією. AF уражує приблизно 6,8 мільйона пацієнтів в США і Європейському Союзі і її переважання стійко збільшується внаслідок старіння популяції і вдалого лікування інфаркту міокарда, ішемічної хвороби серця і застійної серцевої недостатності. AF викликає приблизно 25 % всіх мозкових крововиливів ("ударів") і збільшує смертність. При AF було також показане підвищення рівня регуляції NCX (Schotten U. et al., Cardiovasc. Res. 53 (2002):192-201). Підвищення рівня регуляції NCX може брати участь в індукуванні AF аритмогенною активністю NCX і в її підтриманні і тому блокатори NCX мають терапевтично сприятливі дії при терапії і запобіганні AF. Оскільки AF є захворюванням, що збільшується, у старіючої популяції, і часто пов'язана з серцевою недостатністю у приблизно аж до 45 % пацієнтів (Savelieva I. et al., Europace, 5 Suppl 1 (2004):S5-S19), блокатори NCX можуть бути особливо сприятливими для пацієнтів з AF і CHF. Оскільки блокатори NCX виявляють також позитивну інотропну дію в передсерді, вони можуть бути особливо сприятливими при діастолічній серцевій недостатності, коли вентрикулярне наповнення є основною проблемою внаслідок вентрикулярної ригідності. Більш енергійне скорочення передсердя може поліпшити вентрикулярне наповнення при діастолічній серцевій недостатності. Оскільки знижений серцевий викид надає шкідливі дії на перфузію органів, таких як нирки, головний мозок і серце, інгібування NCX, яке підвищує скоротність серця, здатне поліпшити перфузію головного мозку, серця і нирок для терапії або запобігання мозковому крововиливу, деменції і хворобі Альцгеймера, нирковій недостатності і серцевій ішемії. Оскільки NCX бере також участь в чутливій до солі гіпертензії, його інгібування також є придатним для лікування гіпертензії. Інгібітори NCX є також придатними для терапії і запобігання небезпечним для життя станам, при яких інотропне підтримання потрібне для підтримання достатнього рівня кровопостачання. Вони включають в себе всі форми шоку, гемодинамічного шоку, кардіогенного шоку і септичного шоку. Інгібітори NCX є особливо придатними для лікування цих станів, оскільки вони надають нейтральну дію на частоту серцевих скорочень і позбавлені проаритмічних або судинорозширювальних або судинозвужувальних властивостей інших інотропних лікарських засобів. При "ударі" блокатори NCX мають потенціал поліпшення результату лікування, оскільки при нейрональній гіпоксії, яка має місце при "ударі", NCX реверсує напрям перенесення в зворотний тип перенесення і завантажує клітини кальцієм, що приводить до перевантаження кальцієм. Це приводить до прискореної загибелі клітин внаслідок надмірних внутрішньоклітинних концентрацій кальцію. Крім того, низький серцевий викид крові може привести до ішемії головного мозку, сприяючої "удару". Блокатори NCX можуть збільшувати серцевий викид і підвищувати перфузію головного мозку. Отже, блокатори NCX мають потенціал дії при терапії і запобіганні "удару" (Matsuda T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298 (2001):249-2569. Деякі сполуки, здатні інгібувати NCX, вже були описані, наприклад, в EP 0978506, JP 2008/189592, WO 2004/000813, WO 2004/063191, WO 03/006452, WO 02/32883, WO 97/09306. Однак, все ж існує потреба в додаткових сполуках, які інгібують NCX і є придатними для застосування як лікарських засобів при лікуванні вказаних патологічних станів. Тепер виявлено, що сполуки формули (I) є чудовими інгібіторами натрій-кальцієвого обміну (NCX), особливо натрій-кальцієвого обміну підтипу 1 (NCX1), і мають придатний профіль властивостей для такого застосування. 2 UA 114407 C2 Таким чином, об'єктом винаходу є сполуки формули (I) в будь-якій з їх стереоізомерних форм і суміші стереоізомерних форм в будь-якому відношенні і їх фармацевтично прийнятні солі 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , в якій Ar вибраний з групи, що складається з фенілу і 5-членного або 6-членного моноциклічного ароматичного гетероциклу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R1, де гетероцикл містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і зв'язаний за допомогою атома вуглецю кільця; R1 вибраний з групи, що складається з галогену, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (С3-C7)циклоалкіл-(С1-C4)-алкіл-, фенілу, Het1, НО-, (C1-C6)-алкіл-О-, (С3-C7)-циклоалкіл-О-, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-О-, феніл-О-, Het1-O- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-, і дві групи R1, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в Ar, разом з атомами вуглецю, зв'язаними з ними, можуть утворювати від 5-членного до 7-членного мононенасиченого кільця, яке містить 0, 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (C1-C4)-алкілу; R2 вибраний з групи, що складається з R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- і R7-S(O)2-NH-CH2-; R3 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-; R4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-; R5 і R6 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, (C6-C10)-біциклоалкілу, фенілу, Het1 і Het2, де (C1-C6)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з (C 3-C7)циклоалкілу, (C6-C10)-біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11, або групи R5 і R6 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, що має замісники R5 і R6, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R12; R7 вибраний з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, фенілу, Het2 і Het3, де всі з (C1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з фенілу і Het3 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R13; R10 вибраний з групи, що складається з R14, фтору, НО-, оксо, (С1-С6)-алкіл-О-, R15-С(О)О-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-алкілS(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- і R16-N(R17)-S(О)2-; R11 і R12 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С 1-С4)-алкілу, НО(С1-С4)-алкілу, R16-N(R17)-(С1-С4)-алкілу, R19-O-C(О)-(С1-С4)-алкілу, R14, фтору, НО-, оксо, (С1С6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)O-, (C1-C6)-алкіл-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- і R16N(R17)-S(О)2-; R13 вибраний з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу, НО-, (C1-C4)-алкіл-О- і R16N(R17)-, і два замісники R13, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в R7, разом з атомами вуглецю, зв'язаними з R13, можуть утворювати 5-7-членне мононенасичене кільце, яке містить 0, 1 або 2 однакові гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу; 3 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R14 являє собою 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2, 3 або 4 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R20; R15 і R18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (C 1-C6)-алкілу, (C3C7)-циклоалкілу, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, феніл-(C1-C4)-алкіл- і Het1-(C1-C4)-алкіл-; R16 і R17 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (C 1-C6)алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, феніл-(C1-C4)-алкіл- і Het1-(C1-C4)алкіл-; або групи R16 і R17 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-7-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, зв'язаного з R16 і R17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу; R19 вибраний з групи, що складається з водню, (C 1-C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, феніл-(C1-C4)-алкіл- і Het1-(C1-C4)-алкіл-; R20 вибраний з групи, що складається з галогену, (С 1-С4)-алкілу, НО-(С1-С4)-алкілу, (С3-С7)циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-С6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, НО-S(O)2-O-, (HO)2P(O)O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-алкіл-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R18-OC(O)-N(R17)-, NC-, R18-C(O)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- і R16-N(R17)-S(О)2-; Het1 являє собою 5-членний або 6-членний моноциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (С 1-С4)-алкілу і (С1-С4)алкіл-О-; Het2 являє собою 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; Het3 являє собою 5-10-членний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; n дорівнює числу, вибраному з групи, що складається з 0, 1 і 2, де всі числа n є незалежними одне від одного; де всі фенільні групи, якщо не указано інакше, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу і -О-(С1-С4)-алкілу; де всі циклоалкільні і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми у циклоалкільній або біциклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми у алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору. Групи R2 і R3 в сполуках формули I і у всіх інших сполуках, у яких є групи R2 і R3, і у відповідних формулах не зв'язані з певним атомом кільця, можуть бути зв'язані з будь-яким з двох атомів вуглецю системи кільця тіазолу, зображеного в формулі I, яка має вільне для зв'язування положення, тобто з атомами вуглецю в положеннях 4 і 5 системи кільця тіазолу, як указано зв'язками, що відходять від R2 і R3, які не направлені до певного атома вуглецю. Одна з груп R2 і R3 зв'язана з атомом вуглецю в положенні 4 системи кільця тіазолу, і інша з груп R2 і R3 зв'язана з атомом вуглецю в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу. Це ж застосовне для інших груп в сполуках, що указуються в контексті, положення зв'язування яких не фіксоване в їх формулах, таких як, наприклад, група Y в сполуках формул III і IV . 4 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таким же чином, групи R4 в сполуках формули I і всіх інших сполуках, у яких присутні групи R4, які є відмінними від атома водню, можуть бути зв'язані з будь-якими атомами вуглецю системи кільця хроману, показаної, наприклад, в формулі I, яка має вільне для зв'язування положення, тобто з атомами вуглецю в положеннях кільця 2, 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману, як указано зв'язком, що відходить від R4, який не направлений до певного атома вуглецю кільця хроману. У всіх вільних для зв'язування положеннях атомів вуглецю в положеннях кільця 2, 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману, які не зайняті групами R4, відмінними від водню, присутні атоми водню, тобто, якщо в сполуці формули I не присутня група R4, яка є відмінною від водню, атоми вуглецю в положеннях кільця 2, 5, 7 і 8 системи кільця хроману містять один атом водню, і атоми вуглецю в положеннях 3 і 4 системи кільця хроману містять два атоми водню. Якщо присутні замісники R4, тобто атоми або групи, що представляють R4, які є відмінними від водню, то один або декілька вказаних атомів водню замінені замісниками R4. Якщо структурні елементи, такі як, наприклад, групи, замісники або числа, можуть бути присутніми в сполуках формули I декілька разів, вони всі є незалежними один від одного і можуть в кожному випадку мати будь-яке з вказаних значень, і вони можуть бути в кожному випадку однаковими або відмінними від будь-якого іншого такого елемента. У діалкіламіногрупі, наприклад, алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Алкільні групи, тобто насичені вуглеводневі залишки, можуть бути нерозгалуженими (ланцюг нормальної будови) або розгалуженими. Це також застосовне у випадках, коли ці групи є заміщеними або є частиною іншої групи, наприклад групи алкіл-О- (алкілоксигрупа, алкоксигрупа) або НО-заміщеної алкільної групи (НО-алкіл-, гідроксіалкільна група). Залежно від відповідного визначення, числом атомів вуглецю в алкільній групі може бути 1, 2, 3, 4, 5 або 6 або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3, або 1 або 2, або 1. Прикладами алкілу є метил, етил, пропіл, включаючи н-пропіл і ізопропіл, бутил, включаючи н-бутил, втор-бутил, ізобутил і трет-бутил, пентил, включаючи н-пентил, 1-метилбутил, ізопентил, неопентил і трет-пентил, і гексил, включаючи н-гексил, 3,3-диметилбутил і ізогексил. Прикладами груп алкіл-О- є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, н-пентокси. Прикладами груп алкіл-S(О)n- є метилсульфаніл- (СН3-S-), метансульфініл- (СН3-S(O)-), метансульфоніл (СН3S(O)2-), етилсульфаніл- (CH3-CH2-S-), етансульфініл- (CH3-CH2-S(O)-), етансульфоніл (CH3-CH2S(O)2-), 1-метилетилсульфаніл- ((CH3)2CH-S-), 1-метилетансульфініл- ((СН3)2СH-S(O)-), 1метилетансульфоніл ((CH3)2CH-S(O)2-). В одному варіанті здійснення число n вибране з групи, що складається з 0 і 2, де всі числа n є незалежними одне від одного і можуть бути однаковими або різними. В іншому варіанті здійснення число n в будь-якому з його випадків, незалежно від його значення в інших випадках, дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення число n в будь-якому з його випадків, незалежно від його значення в інших випадках, дорівнює 2. Заміщена алкільна група може бути заміщена в будь-якому положенні, за умови, що відповідна сполука є достатньо стабільною і є придатною як фармацевтично активна сполука. Необхідну умову, що конкретна група і сполука формули I є достатньо стабільними і придатними як фармацевтично активна сполука, застосовують звичайно для визначень всіх груп в сполуках формули I. Як приклади заміщених алкільних груп, особливо НО-(С1-С4)алкільних груп, можна указати, наприклад, гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 1-гідрокси-1-метилетил, 2-гідрокси-1метилетил, 1-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2-гідрокси-1-метилпропіл або 2-гідрокси-1метилпропіл. Алкільна група, яка незалежно від будь-яких інших замісників може бути заміщеною одним або декількома атомами фтору, може бути незаміщеною атомами фтору, тобто не має замісників атомів фтору, або є заміщеною, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11 атомами фтору або 1, 2, 3, 4 або 5 атомами фтору, або 1, 2 або 3 атомами фтору, які можуть бути розташовані в будь-яких положеннях. Наприклад, у фторзаміщеній алкільній групі одна або кожна з декількох метильних груп може бути заміщена трьома атомами фтору і може бути присутньою як трифторметильна група, і/або одна або кожна з декількох метиленових груп (CH2) може бути заміщена двома атомами фтору і може бути присутньою як дифторметиленова група. Пояснення відносно заміщення групи фтором застосовують також, якщо група додатково має інші замісники і/або є частиною іншої групи, наприклад групи алкіл-О-. Прикладами фторзаміщених алкільних груп є трифторметил, 2-фторетил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, 3,3,3-трифторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, 4,4,4трифторбутил і гептафторізопропіл. Прикладами фторзаміщених груп алкіл-О- є трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси і 3,3,3-трифторпропокси. Прикладами фторзаміщених груп алкіл-S(О)n- є трифторметилсульфаніл- (CF3-S-), трифторметансульфініл(CF3-S(O)-) і трифторметансульфоніл- (CF3-S(O)2-). Що стосується всіх груп або замісників в 5 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуках формули I, які можуть бути алкільною групою, яка може містити один або декілька атомів фтору, як приклад груп або замісників, що містять фторзаміщений алкіл, які можуть бути включені у визначення такої групи або замісника, можна указати групу CF 3 (трифторметил) або відповідні групи, такі як CF3-О- або CF3-S-. Наведені вище пояснення до алкільних груп застосовують відповідно для алкільних груп, які у визначенні групи в сполуках формули I зв'язані з двома сусідніми групами або зв'язані з двома групами і можуть розглядатися як двовалентні алкільні групи (алкандіїльні групи), як у випадку алкільної частини заміщеної алкільної групи. Таким чином, такі групи можуть також бути нерозгалуженими або розгалуженими, зв'язки до сусідніх груп можуть бути розташовані в будьяких положеннях і можуть починатися від одного і того ж атома вуглецю або від різних атомів вуглецю, і вони можуть бути незаміщеними або заміщеними атомами фтору, незалежно від будь-яких інших замісників. Прикладами таких двовалентних алкільних груп є -СН2-, -СН2-СН2-, СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -C(CH3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -CH2-CH(CH3)-, -С(СН3)2СН2-, -СН2-С(СН3)2-. Прикладами фторзаміщених алкандіїльних груп, які можуть бути заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами фтору, є, наприклад, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-. Число атомів вуглецю кільця в (C3-C7)-циклоалкільній групі може дорівнювати 3, 4, 5, 6 або 7. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Число атомів вуглецю кільця в (C 6-С10)-біциклоалкільній групі може дорівнювати 6, 7, 8, 9 або 10. Два цикли в біциклоалкільній групі можуть мати загальні для циклів один, два або більше атомів вуглецю і можуть бути конденсованими або утворюють місточковий біцикл або спіроцикл. Прикладами біциклоалкілу є біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[3.1.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[3.2.2]ноніл і біцикло[4.4.0]децил. Біциклоалкільні групи можуть бути зв'язані через будь-який атом вуглецю кільця. Циклоалкільні і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, можуть бути заміщені одним або декількома (C1-C4)-алкільними замісниками, можуть бути не заміщеними алкільними замісниками, тобто не мають алкільні замісники, або можуть бути заміщені, наприклад, 1, 2, 3 або 4 однаковими або різними (C1-C4)-алкільними замісниками, наприклад метильними групами, причому замісники можуть бути розташовані в будь-якому положенні. Прикладами таких алкілзаміщених циклоалкільних груп і біциклоалкільних груп є 1-метилциклопропіл, 2,2диметилциклопропіл, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4метилциклогексил, 4-ізопропілциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3,3,5,5тетраметилциклогексил, 7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гептил, 6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гептил і 1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептил. Циклоалкільні групи і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору, можуть бути не заміщені атомами фтору, тобто не мають атоми фтору як замісники, або заміщені, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11 атомами фтору або 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами фтору, або 1, 2 або 3 атомами фтору. Замісники атоми фтору можуть бути розташовані в будьяких положеннях циклоалкільної групи або біциклоалкільної групи, а також можуть бути розташовані в алкільному заміснику. Прикладами фторзаміщених циклоалкільних груп і біциклоалкільних груп є 1-фторциклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 3,3-дифторциклобутил, 1фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 1фторбіцикло[2.2.2]октил і 1,4-дифторбіцикло[2.2.2]октил. Циклоалкільні групи можуть бути також заміщені одночасно фтором і алкілом. Прикладами групи (С 3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл- є циклопропілметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропілетил-, 2-циклопропілетил-, 1-циклобутилетил-, 2циклобутилетил-, 1-циклопентилетил-, 2-циклопентил-, 1-циклогексилетил-, 2-циклогексилетил-, 1-циклогептилетил-, 2-циклогептилетил-. В одному варіанті здійснення даного винаходу група (С3-С7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл в будь-якому одному або декількох випадках присутності такої групи, незалежно від будь-яких інших випадків, є групою (С 3-C7)-циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення групою (С3-C7)-циклоалкіл-СН2-. В групі (С3-С7)-циклоалкіл-(C1-C4)алкіл-, а також у всіх інших групах кінцевий дефіс означає вільний зв'язок, за допомогою якого зв'язується ця група, і таким чином вказує, що за допомогою цієї підгрупи зв'язується група, що складається з підгруп. У заміщених фенільних групах, в тому числі фенільних групах, що являють собою Ar і R14, замісники можуть бути розташовані в будь-яких положеннях. У монозаміщених фенільних групах замісник може бути розташований в положенні 2, в положенні 3 або в положенні 4. В дизаміщених фенільних групах замісники можуть бути розташовані в положеннях 2 і 3, в положеннях 2 і 4, в положеннях 2 і 5, в положеннях 2 і 6, в положеннях 3 і 4 або в положеннях 3 і 5. В тризаміщених фенільних групах замісники можуть бути розташовані в положеннях 2, 3 і 4, в 6 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 положеннях 2, 3 і 5, в положеннях 2, 3 і 6, в положеннях 2, 4 і 5, в положеннях 2, 4 і 6 або в положеннях 3, 4 і 5. Якщо фенільна група має чотири замісники, деякі з яких можуть бути атомами фтору, замісники можуть бути розташовані, наприклад, в положеннях 2, 3, 4 і 5, в положеннях 2, 3, 4 і 6 або в положеннях 2, 3, 5 і 6. Якщо полізаміщена фенільна група або будьяка інша полізаміщена група має різні замісники, кожний замісник може бути розташований в будь-якому придатному положенні, і даний винахід включає всі позиційні ізомери. Число замісників в заміщеній фенільній групі може дорівнювати 1, 2, 3, 4 або 5. В одному варіанті здійснення винаходу число замісників в заміщеній фенільній групі, подібно числу замісників в будь-якій іншій заміщеній групі, яка може мати один або декілька замісників, дорівнює 1, 2, 3 або 4, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1, де число замісників у будь-якому випадку такої заміщеної групи не залежить від числа замісників в інших випадках. У гетероциклічних групах, що включають в себе групи Het1, Het2 і Het3, гетероцикли, що являють собою Ar і R14 і інші гетероциклічні кільця, які можуть бути присутніми в сполуках формули I, такі як кільця, утворені двома групами разом з атомом або атомами, що їх містять, члени гетерокільця можуть бути присутніми в будь-якій комбінації і можуть бути розташовані в будь-яких придатних положеннях кільця, за умови, що група, що утворюється, і сполука формули I є придатними і достатньо стабільними як фармацевтична активна сполука. У одному варіанті здійснення винаходу два атоми кисню в будь-якому гетероциклічному кільці в сполуках формули I не можуть бути присутніми в сусідніх положеннях кільця. У іншому варіанті здійснення винаходу два члени гетерокільця, вибрані з групи, що складається з атомів кисню і атомів сірки, не можуть бути присутніми в сусідніх положеннях кільця в будь-якому гетероциклічному кільці в сполуках формули I. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, два члени гетерокільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, які мають як замісник екзоциклічну групу, подібну атому водню або заміснику, атоми сірки і атоми кисню не можуть бути присутніми в сусідніх положеннях кільця в будь-якому гетероциклічному кільці в сполуках формули I. Вибір членів гетерокільця в ароматичному гетероциклічному кільці обмежений передумовою, що кільце є ароматичним, тобто воно містить циклічну систему з шести делокалізованих пі-електронів. Моноциклічні ароматичні гетероцикли є 5-членними або 6членними кільцями, у випадку 5-членного кільця вони містять один гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з кисню, сірки і азоту, причому атом азоту кільця має екзоциклічну групу, подібну атому водню або заміснику, і необов'язково має один або декілька додаткових атомів азоту кільця, і у випадку 6-членного кільця вони містять один або декілька атомів азоту як гетероатоми кільця, але не містять атоми кисню і атоми сірки як гетероатоми кільця. Якщо не вказане інше у визначенні групи, гетероциклічні групи можуть бути зв'язані за допомогою будьякого придатного атома кільця, тобто будь-якого атома кільця, який має атом водню або замісник, включаючи атоми вуглецю кільця і атоми азоту кільця. У одному варіанті здійснення винаходу будь-яка з гетероциклічних груп, присутніх в сполуках формули I в будь-якому з її випадків, не залежить від інших її випадків присутності і не залежить від будь-якої іншої гетероциклічної групи, зв'язаної за допомогою атома вуглецю кільця і в іншому варіанті здійснення за допомогою атома азоту кільця, якщо це застосовне. У заміщених гетероциклічних групах замісники можуть бути розташовані в будь-яких положеннях. Число гетероатомів кільця, які можуть бути присутніми в гетероциклічній групі сполук формули I, число циклів, тобто чи може гетероциклічна група бути моноциклічною і/або біциклічною, число членів кільця, які можуть бути присутнім, і міра насичення, тобто чи є гетероциклічна група насиченою і не містить подвійний зв'язок в кільці або чи є вона частково ненасиченою і чи містить один або декілька, наприклад один або два, подвійних зв'язків в кільці, але не є ароматичною, або чи є вона ароматичною і тому містить два подвійні зв'язки в кільці у випадку 5-членного моноциклічного ароматичного гетероциклу, три подвійні зв'язки в кільці у випадку 6-членного моноциклічного ароматичного гетероциклу, чотири подвійні зв'язки в кільці у випадку 9-членного біциклічного ароматичного гетероциклу і п'ять подвійних зв'язків в кільці у випадку 10-членного ароматичного гетероциклу, вказується у визначеннях індивідуальних груп в сполуках формули I. Два цикли в біциклічній групі можуть мати загальні один, два або більше атомів кільця і можуть бути конденсовані або утворюють місточковий біцикл або спіроцикл. Як приклади систем гетероциклічних кілець, з яких можуть бути утворені гетероциклічні групи в сполуках формули I, і з будь-якої однієї або декількох таких систем вибрана будь-яка з гетероциклічних груп в сполуках формули I в одному варіанті здійснення винаходу, за умови, що система кілець містить визначення групи, можна указати оксетан, тієтан, азетидин, фуран, тетрагідрофуран, тіофен, тетрагідротіофен, пірол, піролін, піролідин, 1,3-діоксол, 1,3-діоксолан, ізоксазол ([1,2]оксазол), ізоксазолін, ізоксазолідин, оксазол ([1,3]оксазол), оксазолін, 7 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксазолідин, ізотіазол ([1,2]тіазол), ізотіазолін, ізотіазолідин, тіазол ([1,3]тіазол), тіазолін, тіазолідин, піразол, піразолін, піразолідин, імідазол, імідазолін, імідазолідин, [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадіазол, [1,3,4]оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, [1,2,4]тіадіазол, 1Нтетразол, піран, тетрагідропіран, тіопіран, тетрагідротіопіран, 2,3-дигідро[1,4]діоксин, 1,4діоксан, піридин, 1,2,5,6-тетрагідропіридин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, піридазин, піримідин, піразин, [1,2,4]триазин, оксепан, тієпан, азепан, [1,3]діазепан, [1,4]діазепан, [1,4]оксазепан, [1,4]тіазепан, азокан, 3-азабіцикло[3.1.0]гексан, октагідроциклопента[b]пірол, октагідроциклопента[с]-пірол, 2-азаспіро[4.4]нонан, 7азабіцикло[2.2.1]гептан, 2,7-діазаспіро[4.4]нонан, октагідропіроло[3,4-b]пірол, 6,7-дигідро-5Hпіроло[2,1-с][1,2,4]триазол, імідазо-[2,1-b]тіазол, 6,7-дигідро-5Н-тіазоло[3,2-а]піримідин, бензофуран, ізобензофуран, бензотіофен (бензо[b]тіофен), 1H-індол, 2,3-дигідро-1Н-індол, октагідроіндол, 2H-ізоіндол, октагідроізоіндол, бензо[1,3]діоксол, бензоксазол, бензтіазол, 1Нбензімідазол, імідазо[1,2-а]піридин, [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин, хроман, ізохроман, тіохроман, бензо[1,4]діоксан, 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]тіазин, 2азаспіро[4.5]декан, 3-азабіцикло[3.2.2]нонан, хінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 5,6,7,8тетрагідрохінолін, ізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін, 2,7діазаспіро[4.5]декан, 2,8-діазаспіро[4.5]декан, цинолін, хіназолін, хіноксалін, фталазин і [1,8]нафтиридин, всі з яких можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-яких придатних положеннях, що указуються у визначенні відповідної групи в сполуках формули I, причому дана міра ненасиченості вказується тільки як приклад, і в окремих групах може бути присутньою також система кілець з більшою або меншою мірою насичення або гідрування, або ненасиченості, як указано у визначенні групи. Як указано вище, гетероциклічні групи можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого придатного атома кільця. Наприклад, серед інших кілець, кільце оксетану і тієтану може бути зв'язане через положення 2 і 3, кільце азетидину через положення 1, 2 і 3, кільце фурану, кільце тетрагідрофурану, кільце тіофену і кільце тетрагідротіофену через положення 2 і 3, кільце піролу і кільце піролідину через положення 1, 2 і 3, кільце ізоксазолу і кільце ізотіазолу через положення 3, 4 і 5, кільце піразолу через положення 1, 3, 4 і 5, кільце оксазолу і кільце тіазолу через положення 2, 4 і 5, кільце імідазолу і кільце імідазолідину через положення 1, 2, 4 і 5, кільце 1Н-тетразолу через положення 1 і 3, кільця тетрагідропірану і тетрагідротіопірану через положення 2, 3 і 4, кільце 1,4-діоксану через положення 2, кільце піридину через положення 2, 3 і 4, кільце піперидину через положення 1, 2, 3 і 4, кільце морфоліну і кільце тіоморфоліну через положення 2, 3 і 4, кільце піперазину через положення 1 і 2, кільце піримідину через положення 2, 4 і 5, кільце піразину через положення 2, кільце азепану через положення 1, 2, 3 і 4, кільце 3азабіцикло[3.1.0]гексану через положення 3 і 6, кільце октагідроциклопента[b]піролу і кільце октагідроциклопента[с]піролу через положення 1, кільце 2-азаспіро[4.4]нонану через положення 2, кільце 7-азабіцикло[2.2.1]гептану через положення 7, кільце октагідропіроло[3,4-b]піролу через положення 1 і 5, кільце 6,7-дигідро-5Н-піроло[2,1-с][1,2,4]триазолу через положення 3, кільце імідазо[2,1-b]тіазолу через положення 2, 5 і 6, кільце 6,7-дигідро-5Н-тіазоло[3,2а]піримідину через положення 3, кільце бензофурану і кільце бензотіофену через положення 2, 3, 4, 5, 6 і 7, кільце 1Н-індолу, кільце 2,3-дигідро-1Н-індолу і кільце октагідроіндолу через положення 1, 2, 3, 4, 5, 6 і 7, кільце бензо[1,3]діоксолу через положення 4, 5, 6 і 7, кільце бензоксазолу і кільце бензотіазолу через положення 2, 4, 5, 6 і 7, кільце 1Н-бензімідазолу через положення 1, 2, 4, 5, 6 і 7, кільце імідазо[1,2-а]піридину через положення 2 і 3, кільце [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридину через положення 3, кільце бензо[1,4]діоксану через положення 5, 6, 7 і 8, кільце 3-азабіцикло[3.2.2]нонану через положення 3, кільце хіноліну через положення 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8, кільце 1,2,3,4-тетрагідрохіноліну через положення 1, 5, 6, 7 і 8, кільце 5,6,7,8тетрагідрохіноліну через положення 2, 3 і 4, кільце ізохіноліну через положення 1, 3, 4, 5, 6, 7 і 8, кільце 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну через положення 2, 5, 6, 7 і 8, кільце 5,6,7,8тетрагідроізохіноліну через положення 1, 3, 4 і 5, кільце 2,7-діазаспіро[4.5]декану через положення 2 і 7, кільце 2,8-діазаспіро[4.5]декану через положення 2 і 8, де всі залишки гетероциклічних груп, що утворюються, можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-яких придатних положеннях, як указано у визначенні відповідної групи в сполуках формули I. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. У одному варіанті здійснення даного винаходу в будь-якому з його випадків галоген являє собою фтор, хлор або бром, в іншому варіанті здійснення фтор або хлор, в іншому варіанті здійснення фтор, в іншому варіанті здійснення хлор, де всі випадки галогену є незалежними один від одного. Оксогрупа, тобто зв'язаний подвійним зв'язком атом кисню, коли він зв'язаний з атомом вуглецю, заміняє два атоми водню біля атома вуглецю "батьківської" системи. Таким чином, якщо атоми водню CH2-групи замінені оксогрупою, ця група стає карбонільною групою (C(O), 8 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C=O). Оксогрупи можуть також бути присутніми біля атомів сірки, таких як атоми сірки кільця в насичених і частково ненасичених гетероциклах, в яких звичайно крім атома сірки кільця можуть бути присутніми також група S(О) (S(=О)) і група S(О) 2 (S(=О)2) як члени гетероциклічного кільця. Оксогрупа не може бути присутньою як замісник біля атома вуглецю в ароматичному кільці, такому як кільце в фенільній групі. Даний винахід включає всі стереоізомерні форми сполук формули I, наприклад всі енантіомери і діастереомери, в тому числі цис/транс-ізомери. Винахід включає також суміші двох або більше стереоізомерних форм, наприклад суміші енантіомерів і/або діастереомерів, в тому числі цис/транс-ізомерів, у всіх відношеннях. Асиметричні центри, що містяться в сполуках формули I, наприклад біля атома вуглецю в положенні 2 циклічної системи хроману або в незаміщених або заміщених алкільних групах, можуть всі, незалежно один від одного, мати Sконфігурацію або R-конфігурацію. Винахід стосується енантіомерів, як лівообертального, так і правообертального антиподу, в енантіомерно чистій формі і по суті енантіомерно чистій формі, наприклад, з молярним відношенням двох енантіомерів 98:2 або 99:1 або більше, і в формі їх рацемату, тобто суміші двох енантіомерів в молярному співвідношенні 1:1, і в формі сумішей двох енантіомерів у всіх відношеннях. Винахід стосується також діастереомерів у формі чистих і по суті чистих діастереомерів і у формі сумішей двох або більше діастереомерів у всіх відношеннях. Винахід включає також всі цис/транс-ізомери сполук формули I в чистій формі і по суті чистій формі, наприклад, з молярним відношенням цис/транс-ізомер 98:2 або 99:1 або більше, і у формі сумішей цис-ізомеру і транс-ізомеру у всіх відношеннях. Цис/транс-ізомерія може мати місце в заміщених кільцях. Одержання індивідуальних стереоізомерів, якщо потрібно, можна здійснити розділенням суміші згідно із звичайними методами, наприклад хроматографією або кристалізацією, або із застосуванням стереохімічно однорідних вихідних сполук для синтезу, або стереоселективними реакціями. До розділення стереоізомерів необов'язково можна проводити перетворення їх в похідні. Розділення суміші стереоізомерів можна проводити на стадії одержання сполуки формули I або на стадії одержання проміжного продукту в процесі синтезу. Наприклад, у випадку сполуки формули I, що містить асиметричний центр, індивідуальні енантіомери можна одержати спочатку синтезом рацемату сполуки формули I і розділенням її на енантіомери високоефективною рідинною хроматографією на хіральній фазі згідно зі стандартними процедурами, або розділенням рацемату будь-якого проміжного продукту в процесі його синтезу такою хроматографією або кристалізацією його солі з оптично активним аміном або кислотою і перетворенням енантіомерів проміжного продукту в енантіомерні форми кінцевої сполуки формули I, або проведенням енантіоселективної реакції в процесі синтезу. Винахід включає також всі таутомерні форми сполук формули I. Якщо сполуки формули I містять одну або декілька кислотних або основних груп, наприклад основні гетероциклічні групи, відповідні фізіологічно або токсикологічно прийнятні солі також включені у винахід, особливо фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули I таким чином можуть бути депротонованими біля кислотної групи і їх можна застосовувати, наприклад, у вигляді солей лужних металів, наприклад солей натрію або калію, або у вигляді амонієвих солей, наприклад у вигляді солей з аміаком або органічними амінами або амінокислотами. Сполуки формули I, що містять щонайменше одну основну групу, можна також одержувати і застосовувати у формі їх кислотно-адитивних солей, наприклад у формі фармацевтично прийнятних солей з неорганічними кислотами і органічними кислотами, таких як, наприклад, солі з хлористоводневою кислотою, і таким чином вони можуть бути присутніми у формі гідрохлоридів. Солі загалом можна одержувати з кислотних і основних сполук формули I реакцією з кислотою або основою в розчиннику або розріджувачі згідно зі звичайними процедурами. Якщо сполуки формули I містять одночасно кислотну групу і основну групу в молекулі, винахід включає в себе також внутрішні солі (бетаїни, цвітер-іони) крім вказаних форм солей. Даний винахід включає також всі солі сполук формули I, які внаслідок низької фізіологічної переносимості не є безпосередньо приданими для застосування як лікарського засобу, але є придатними як проміжні сполуки для хімічних реакцій або для одержання фізіологічно прийнятних солей, наприклад, за допомогою аніонообміну або катіонообміну. У одному варіанті здійснення винаходу ароматичний гетероцикл, що представляє групу Ar, містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми в кільці, які вибрані з групи, що складається з азоту і сірки. У іншому варіанті здійснення ароматичний гетероцикл, що являє собою Ar, є 5членним гетероциклом, який містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, які вибрані з групи, що складається з азоту і сірки, в іншому варіанті 1 гетероатом кільця, який є атомом сірки, або є 6-членним гетероциклом, який містить 1 або 2 гетероатоми в кільці, які є атомами азоту. У іншому варіанті здійснення ароматичний гетероцикл, що являє собою Ar, вибирають з групи, що складається з тіофену, тіазолу, піридину, піридазину, піримідину і піразину, в іншому 9 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену, піридину, піридазину, піримідину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену, піридину, піримідину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену, піридину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піридину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену і піридину, в іншому варіанті здійснення він являє собою тіофен і в іншому варіанті здійснення він являє собою піридин, причому всі гетероцикли, як указано, є незаміщеними або заміщеними. У одному варіанті здійснення винаходу Ar являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R1, в іншому варіанті здійснення Ar являє собою 5-членний або 6-членний ароматичний гетероцикл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R1. У одному варіанті здійснення винаходу число замісників R1, які можуть бути присутніми в групі Аr, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 1. Подвійний зв'язок, який присутній в мононенасиченому кільці, яке може бути утворене двома замісниками R1, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в Ar, разом з атомами вуглецю, що їх містять, присутній між вказаними двома сусідніми атомами вуглецю кільця в ароматичному кільці Ar, які є загальними для кільця Ar і кільця, утвореного двома групами R1, і внаслідок правил номенклатури для конденсованих кілець розглядається як подвійний зв'язок, присутній в обох кільцях. Випадок, коли дві групи R1, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю в Ar, разом з атомами вуглецю, що їх містять, утворюють 5-7-членне мононенасичене кільце, яке є моноциклічним кільцем, можна в інших термінах розглядати як дві групи R1, що разом утворюють двовалентний залишок, що містить ланцюг з 3-5 атомів, з яких 0, 1 або 2 є однаковими або різними гетероатомами, вибраними з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, кінцеві атоми якого зв'язані з двома сусідніми атомами вуглецю в Ar і відділені один від одного 1-3 атомами. Прикладами таких двовалентних залишків, причому дві групи R1 будь-якого одного або декількох таких залишків, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю в Ar, вибрані в одному варіанті здійснення винаходу, є залишки -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-СН2-, -O-СН2-СН2-, -СН2-СН2-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2O-, -NH-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-, -S-CH2-CH2-NH- і- NH-CH2-CH2-S-, всі з яких можуть бути заміщені біля атомів вуглецю і атомів азоту замісниками, вибраними з групи, що складається з атома фтору і (C1-C4)-алкілу, наприклад атома фтору і метилу, і можуть таким чином бути присутніми також, наприклад, у вигляді двовалентних залишків -O-CF2-O-, -OC(CH3)2-O-, N(CH3)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-N(CH3)-, -S-CH2-CH2-N(CH3)- і -N(CH3)-CH2-CH2-S-. В одному варіанті здійснення винаходу кільце, яке може бути утворене двома групами R1, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю в Ar, разом з атомами вуглецю, що мають такі групи, є 5-членним або 6-членним, в іншому варіанті здійснення 5-членним, в іншому варіанті 6-членним кільцем. У одному варіанті здійснення даного винаходу число замісників, вибраних з групи, що складається з атома фтору і (C1-C4)-алкілу, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами R1, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю в Ar, разом з атомами вуглецю, що їх містять, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті 1 або 2, в іншому варіанті 1. В одному варіанті здійснення винаходу замісниками, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами R1, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю в Ar, разом з атомами вуглецю, що їх містять, є атоми фтору, і в іншому варіанті здійснення вони є (C1-C4)-алкільними замісниками, наприклад метильними замісниками, і в іншому варіанті здійснення є замісниками в такому кільці, зв'язаними з атомом азоту кільця, вибраними з групи, що складається з (С 1-C4)-алкілів. У одному варіанті здійснення винаходу R1 вибраний з групи, що складається з галогену, (C1C6)-алкілу, (C3-C7)-циклоалкілу, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, HO-, (С1-C6)-алкіл-О-, (C3-C7)циклоалкіл-О- і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-О-, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу, HO- і (C1-C6)-алкіл-О-, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу і (C1-C6)-алкіл-О-, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену і (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-О- і (C1-C6)-алкілS(О)n-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C6)-алкілу, HO-, (C1C6)-алкіл-О- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу, (C1-C6)-алкіл-О- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-, і у всіх цих варіантах здійснення дві групи R1, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю в Ar, разом з атомами вуглецю, що мають такі групи, можуть утворювати 5-7-членне мононенасичене кільце, яке містить 0, 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і 10 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з атома фтору і (C 1-C4)-алкілу. У іншому варіанті здійснення R1 вибраний з групи, що складається з галогену, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)циклоалкілу, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, фенілу, Het1, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, (C3-C7)циклоалкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-О-, феніл-О-, Het1-O- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)циклоалкілу, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл-О- і (C3C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу, НО- і (C1-С6)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу і (C1-C6)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену і (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (C3C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл(C1-C4)-алкіл-О- і (С1-С6)-алкіл-S(О)n-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу, HO-, (C1-C6)-алкіл-О- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C6)-алкілу, (C1-C6)-алкіл-О- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-. В одному варіанті здійснення замісники R1, які зв'язані з атомом азоту кільця в Ar, такі як у випадку кільця піролу, піразолу або імідазолу, що являє собою Ar, вибирають з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (С3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, фенілу і Het1, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-С6)-алкілу. У одному варіанті здійснення даного винаходу (C1-C6)-алкільна група, яка являє собою R1 або присутня в групах (C1-C6)-алкіл-О- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-, що являють собою R1, є (C1-C4)алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (C1-C3)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (C1-C2)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення метильною групою. У одному варіанті здійснення винаходу, (С3-C7)-циклоалкільна група, яка являє собою R1 або присутня в R1, є (С3-С6)-циклоалкільною групою, в іншому варіанті здійснення (С 3-C4)-циклоалкільною групою, в іншому варіанті здійснення циклопропільною групою. Прикладами груп Аr, що включають в себе необов'язкові замісники R1, причому будь-який один або декілька Ar вибрані в одному варіанті здійснення даного винаходу, є феніл, тобто незаміщений феніл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піразин-2іл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2метилфеніл (о-толіл), 3-метилфеніл (м-толіл), 4-метилфеніл- (п-толіл), 2-етилфеніл, 3етилфеніл, 4-етилфеніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-етоксифеніл, 3етоксифеніл, 4-етоксифеніл, 2-пропоксифеніл, 3-пропоксифеніл, 4-пропоксифеніл, 2ізопропоксифеніл, 3-ізопропоксифеніл, 4-ізопропоксифеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2,6-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2-хлор-3фторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 3-хлор-2фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 4-хлор-3фторфеніл, 5-хлор-2-фторфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,6диметилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 3,5-диметилфеніл, 2-фтор-3-метилфеніл, 2-фтор-4метилфеніл, 2-фтор-5-метилфеніл, 2-фтор-6-метилфеніл, 3-фтор-2-метилфеніл, 3-фтор-4метилфеніл, 3-фтор-5-метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл, 4-фтор-3-метилфеніл, 5-фтор-2метилфеніл, 2-хлор-3-метилфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 2-хлор-5-метилфеніл, 2-хлор-6метилфеніл, 3-хлор-2-метилфеніл, 3-хлор-4-метилфеніл, 3-хлор-5-метилфеніл, 4-хлор-2метилфеніл, 4-хлор-3-метилфеніл, 5-хлор-2-метилфеніл, 2-фтор-3-метоксифеніл, 2-фтор-4метоксифеніл, 2-фтор-5-метоксифеніл, 2-фтор-6-метоксифеніл, 3-фтор-2-метоксифеніл, 3фтор-4-метоксифеніл, 3-фтор-5-метоксифеніл, 4-фтор-2-метоксифеніл, 4-фтор-3-метоксифеніл, 5-фтор-2-метоксифеніл, 2-метокси-3-метилфеніл, 2-метокси-4-метилфеніл, 2-метокси-5метилфеніл, 2-метокси-6-метилфеніл, 3-метокси-2-метилфеніл, 3-метокси-4-метилфеніл, 3метокси-5-метилфеніл, 4-метокси-2-метилфеніл, 4-метокси-3-метилфеніл, 5-метокси-2метилфеніл, 3-фтортіофен-2-іл, 4-фтортіофен-2-іл, 5-фтортіофен-2-іл, 2-фтортіофен-3-іл, 4фтортіофен-3-іл, 5-фтортіофен-3-іл, 3-хлортіофен-2-іл, 4-хлортіофен-2-іл, 5-хлортіофен-2-іл, 2хлортіофен-3-іл, 4-хлортіофен-3-іл, 5-хлортіофен-3-іл, 3-метилтіофен-2-іл, 4-метилтіофен-2-іл, 5-метилтіофен-2-іл, 2-метилтіофен-3-іл, 4-метилтіофен-3-іл, 5-метилтіофен-3-іл, 3-фторпіридин2-іл, 4-фторпіридин-2-іл, 5-фторпіридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 2-фторпіридин-3-іл, 4фторпіридин-3-іл, 5-фторпіридин-3-іл, 6-фторпіридин-3-іл, 2-фторпіридин-4-іл, 3-фторпіридин-4іл, 3-хлорпіридин-2-іл, 4-хлорпіридин-2-іл, 5-хлорпіридин-2-іл, 6-хлорпіридин-2-іл, 2хлорпіридин-3-іл, 4-хлорпіридин-3-іл, 5-хлорпіридин-3-іл, 6-хлорпіридин-3-іл, 2-хлорпіридин-4-іл, 11 UA 114407 C2 5 10 15 20 3-хлорпіридин-4-іл, 3-метилпіридин-2-іл, 4-метилпіридин-2-іл, 5-метилпіридин-2-іл, 6метилпіридин-2-іл, 2-метилпіридин-3-іл, 4-метилпіридин-3-іл, 5-метилпіридин-3-іл, 6метилпіридин-3-іл, 2-метилпіридин-4-іл, 3-метилпіридин-4-іл, 3-метоксипіридин-2-іл, 4метоксипіридин-2-іл, 5-метоксипіридин-2-іл, 6-метоксипіридин-2-іл, 2-метоксипіридин-3-іл, 4метоксипіридин-3-іл, 5-метоксипіридин-3-іл, 6-метоксипіридин-3-іл, 2-метоксипіридин-4-іл, 3метоксипіридин-4-іл. У одному варіанті здійснення даного винаходу група R2 вибрана з групи, що складається з R5-N(R6)-C(O)- і R5-N(R6)-CH2-, і в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R7C(O)-NH-CH2- і R7-S(O)2-NH-CH2-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу група R2 являє собою групу R5-N(R6)-C(O)-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Iа. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, група R2 являє собою групу R5-N(R6)-CH2-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ib. У іншому варіанті здійснення винаходу група R2 являє собою групу R7-C(O)-NH-CH2-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ic. У іншому варіанті здійснення винаходу група R2 являє собою групу R7-S(O)2-NH-CH2-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Id. Групи Ar, R3, R4, R5, R6 і R7 в сполуках формул Ia, Ib, Ic і Id мають такі ж значення, як в сполуках формули I. У одному варіанті здійснення даного винаходу група R2 приєднана в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу і група R3 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Iе. У іншому варіанті здійснення винаходу група R3 приєднана в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу і група R2 приєднана в положенні 4 кільця системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули If. 12 UA 114407 C2 Групи Ar, R2, R3 і R4 в сполуках формул Ie і If мають такі ж значення, як в сполуках формули I. 5 10 15 20 25 30 У одному варіанті здійснення даного винаходу група R2 приєднана в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу і група R3 приєднана в положенні 4 кільця системи кільця тіазолу, і група R2 вибрана з групи, що складається з R5-N(R6)-C(O)- і R5-N(R6)-CH2-, і в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R7-C(O)-NH-CH2- і R7-S(O)2-NH-CH2-. В іншому варіанті здійснення винаходу група R2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і група R3 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і група R2 вибрана з групи, що складається з R5-N(R6)-C(O)- і R5-N(R6)-CH2-, і в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R7C(O)-NH-CH2- і R7-S(O)2-NH-CH2-. В іншому варіанті здійснення винаходу група R2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і є групою R5-N(R6)-C(O)- і група R3 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ig. У іншому варіанті здійснення винаходу група R2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і є групою R5-N(R6)-CH2- і група R3 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ih. У іншому варіанті здійснення даного винаходу група R2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і є групою R7-C(O)-NH-CH2- і група R3 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ij. У іншому варіанті здійснення винаходу група R2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і являє собою групу R7-S(O)2-NH-CH2- і група R3 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ik. У іншому варіанті здійснення винаходу група R2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і є групою R5-N(R6)-C(O)- і група R3 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Im. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, група R2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і є групою R5-N(R6)-CH2- і група R3 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули In. У іншому варіанті здійснення даного винаходу група R2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і є групою R7-C(O)-NH-CH2- і група R3 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Io. У іншому варіанті здійснення винаходу група R2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і являє собою групу R7-S(O)2-NH-CH2- і група R3 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ip. 13 UA 114407 C2 14 UA 114407 C2 5 10 15 Групи Ar, R3, R4, R5, R6 і R7 в сполуках формул Ig, Ih, Ij, Ik, Im, In, Iо і Ip мають такі ж значення, як в сполуках формули I. У одному варіанті здійснення винаходу група R3 вибрана з групи, що складається з водню, галогену і (C1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і галогену, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, фтору і хлору, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення R3 являє собою водень. У одному варіанті здійснення винаходу (C1-C4)-алкільна група, що являє собою R3 або присутня в R3, є (C1-C2)-алкілом, в іншому варіанті вона являє собою метил, де алкільні групи, що включають в себе метильні групи, можуть бути також заміщені одним або декількома атомами фтору і, наприклад, можуть бути присутнім у вигляді трифторметильних груп, як загалом вказується для алкільних груп. Як указано вище, у вільних для зв'язування положеннях кільця хроману, тобто в положеннях зв'язування 2, 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману, які не зайняті зв'язками в кільці або зв'язком з групою Ar, можуть бути присутніми атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-, які являють собою групи R4. У одному 15 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанті здійснення винаходу у вільному для зв'язування положенні 2 системи кільця хроману, тобто у вільному для зв'язування положенні атома вуглецю кільця, що має групу Аr, присутній атом водню, і у вільних для зв'язування положеннях 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу у вільних для зв'язування положеннях 2, 3 і 4 системи кільця хроману присутні атоми водню і у вільних для зв'язування положеннях 5, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу у вільних для зв'язування положення 2 і 5 системи кільця хроману присутні атоми водню і у вільних для зв'язування положеннях 3, 4, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу і (C1-C4)алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу у вільних для зв'язування положеннях 2, 5, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню і у вільних для зв'язування положеннях 3 і 4 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-. В одному варіанті здійснення число груп R4, які відрізняються від водню, тобто число замісників R4, які вибирають з галогену, (C 1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-, дорівнює 3, в іншому варіанті здійснення дорівнює 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1 і в іншому варіанті здійснення дорівнює 0, і, таким чином, в останньому варіанті здійснення ніякі групи R4, які не є атомами водню, не присутні в системі кільця хроману, і атоми водню присутні у всіх таких вільних для зв'язування положеннях. У одному варіанті здійснення R4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (C 1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення R4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи що складається з фтору, хлору і (C1-C4)-алкілу. У одному варіанті здійснення R4 у вільних для зв'язування положеннях 2, 3 і 4 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з фтору і (C1-C4)алкілу, в іншому варіанті здійснення R4 у вільних для зв'язування положеннях 2, 3 і 4 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, і R4 у вільних для зв'язування положеннях 5, 7 і 8 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення R4 у вільних для зв'язування положеннях 5, 7 і 8 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (C1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення R4 у вільних для зв'язування положеннях 5, 7 і 8 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену. У одному варіанті здійснення винаходу (C1-C4)-алкільна група, що являє собою R4 або присутня в R4, є (C1-C2)-алкілом, в іншому варіанті здійснення вона є метилом. У одному варіанті здійснення даного винаходу R5 і R6 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)циклоалкілу і (С6-С10)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу і (С3-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C6)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (C1-C6)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з (С3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11, або групи R5 і R6 разом з атомом азоту, що їх містить, утворюють 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить R5 і R6, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R12. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, R5 і R6 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)циклоалкілу і (C6-C10)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-С6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу і (С3-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C6)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (C1-C6)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і 16 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 всі з (C3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11. У одному варіанті здійснення даного винаходу одну з груп R5 і R6 вибирають з групи, що складається з водню і (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення одна з таких груп являє собою водень і інша з груп R5 і R6 вибрана з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)циклоалкілу і (С6-С10)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу і (С3-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C6)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (C1-C6)-алкіл, (C1C4)-алкіл і метил, які являють собою R5 або R6, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з (C3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11, або групи R5 і R6 разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного R5 і R6, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R12. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, одна з груп R5 і R6 вибрана з групи, що складається з водню і (C 1C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C 1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення являє собою водень, і інша з груп R5 і R6 вибрана з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (С6-С10)-біциклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C1-С6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і (С6-С10)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу і (С3-С7)циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С 1-C6)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (C1-C6)-алкіл, (C1-C4)-алкіл і метил, які являють собою R5 або R6, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з (C3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11. У одному варіанті здійснення даного винаходу одну з груп R5 і R6 вибирають з групи, що складається з водню і (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення одна з таких груп являє собою водень і іншу з груп R5 і R6 вибирають з групи, що складається з (C1-С6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (С6-С10)-біциклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-С6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і (С6-С10)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С 1-C6)-алкілу і (C3-C7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C6)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (C1-C6)-алкіл, (C1-C4)-алкіл і метил, які являють собою R5 або R6, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з (С3-C7)-циклоалкілу, (С6-С10)-біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11, або групи R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, утворюють 4-10-членний, моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного R5 і R6, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R12. У іншому варіанті здійснення даного винаходу одну з груп R5 і R6 вибирають з групи, що складається з водню і (C 1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення одна з таких груп являє собою водень і іншу з груп R5 і R6 вибирають з групи, що складається з (C 1-С6)-алкілу, (С3-C7)циклоалкілу, (С6-С10)-біциклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-С6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і (С6-С10)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу і (C3-C7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (C 1-C6)-алкіл, (C1-C4) 17 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл і метил, які являють собою R5 або R6, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з (С 3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11. У одному варіанті здійснення винаходу (C1-C6)-алкільна група, що являє собою R5 або R6, є (C1-C4)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (C 1-C3)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (C1-C2)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення будь-якою однією або декількома групами, вибраними з групи, що складається з бутилу, пропілу, ізопропілу, етилу і метилу, наприклад, вибраними з групи, що складається з метилу, етилу і пропілу, які всі є незаміщеними або заміщеними одним або декількома, наприклад 1, 2 або 3 або 1 або 2, або 1, однаковими або різними замісниками R10, причому замісники можуть бути присутніми в будьяких положеннях, наприклад в положенні 1 і/або в положенні 2 етильної групи, що являє собою R5 або R6, або в положенні 1 і/або в положенні 2, і/або в положенні 3 пропільної групи, що являє собою R5 або R6. У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників R10, які необов'язково присутні в (C1-C6)-алкільній групі, що являє собою R5 або R6, дорівнює 1, 2, 3 або 4, в іншому варіантіздійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп R14, що являють собою замісники R10, які необов'язково присутні в (C 1-C6)-алкільній групі, що являє собою R5 або R6, крім будь-яких інших замісників R10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0 (нулю), тобто в останньому варіанті здійснення R10 є таким, як указано в контексті, але не R14. У одному варіанті здійснення число оксогруп, що представляють замісники R10, які необов'язково присутні в (C1-C6)-алкільній групі, що являє собою R5 або R6, крім будь-яких інших замісників R10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійсненні число груп, вибраних з групи, що складається з R16-N(R17)-C(O)-, R19-OC(O)- і R16-N(R17)-S(O)2-, що являють собою замісники R10, які необов'язково присутні в (C 1C6)-алкільній групі, що являє собою R5 або R6, крім будь-яких інших замісників R10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників R11, які необов'язково присутні в групах (C3-C7)-циклоалкіл, (C6-С10)-біциклоалкіл і Het2, що являють собою R5 або R6, незалежно один від одного, дорівнює 1, 2, 3 або 4, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп R14, що являють собою замісники R11, які необов'язково присутні в групах (С 3-C7)-циклоалкіл, (C6-С10)біциклоалкіл і Het2, що являють собою R5 або R6, крім будь-яких інших замісників R11, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники R11, які необов'язково присутні в групах (C3-C7)-циклоалкіл, (C6-С10)-біциклоалкіл і Het2, що являють собою R5 або R6, крім будь-яких інших замісників R11, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з R19-O-C(O)-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- і R16-N(R17)-S(O)2-, що являють собою замісники R11, які необов'язково присутні в групах (C 3-C7)-циклоалкіл, (С6C10)-біциклоалкіл і Het2, що являють собою R5 або R6, крім будь-яких інших замісників R11, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. Моноциклічний або біциклічний гетероцикл, який може бути утворений групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, і який таким чином приєднаний через атом азоту кільця, може бути 4-членним, 5-членним, 6-членним, 7-членним, 8-членним, 9-членним або 10членним. У одному варіанті здійснення винаходу цей гетероцикл є 5-10-членним, в іншому варіанті здійснення він є 5-8-членним, в іншому варіанті здійснення він є 5-членним або 6членним. У одному варіанті здійснення винаходу моноциклічний гетероцикл, утворений групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, є 4-членним, 5-членним, 6-членним або 7членним, і біциклічний гетероцикл, утворений групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, є 6-членним, 7-членним, 8-членним, 9-членним або 10-членним. У одному варіанті здійснення гетероцикл, утворений групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, є моноциклічним, в іншому варіанті здійснення він є біциклічним. Ці два цикли в біциклічній гетероциклічній групі, утвореній групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, можуть бути конденсованими або утворюють місточковий біцикл або спіроцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл, утворений групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, є насиченим або містить один подвійний зв'язок в кільці, в іншому варіанті здійснення він є 18 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 насиченим. У одному варіанті здійснення додатковий гетероатом кільця, який необов'язково присутній в гетероциклі, утвореному групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення він являє собою атом азоту, і в іншому варіанті здійснення він є атомом кисню. Прикладами гетероциклічних груп, причому будь-яка одна або декілька таких гетероциклічних груп, утворених групами R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибрані в одному варіанті здійснення даного винаходу, є групи наступних формул: в яких лінія, що перетинається з символом , являє собою вільний зв'язок, за допомогою якого приєднується група. Зв'язок, який починається біля замісника R12, який показаний в цих формулах, і яка не направлена до певного атома, вказує, що ці гетероциклічні групи необов'язково заміщені одним або декількома однаковими або різними замісниками R12, які можуть бути присутніми в будь-яких положеннях. У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників R12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, дорівнює 1, 2, 3 або 4, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп R14, що являють собою замісники R12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, крім будьяких інших замісників R12, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники R12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, крім будь-яких інших замісників R12, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з R19-O-C(O)-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- і R16-N(R17)-S(O)2-, що являють собою замісники R12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, крім будь-яких інших замісників R12, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. У одному варіанті здійснення даного винаходу R7 в будь-якому з його випадків присутності, незалежно від інших випадків, вибраний з групи, що складається з (C 1-C6)-алкілу, фенілу, Het2 і Het3, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-С6)-алкілу, Het2 і Het3, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-С6)-алкілу і Het2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу і Het3, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фенілу і Het3, і в іншому варіанті здійснення являє собою (C 1-C6)-алкіл, в іншому варіанті здійснення являє собою феніл, в іншому варіанті здійснення являє собою Het2 і в іншому варіанті здійснення являє собою Het3, де всі групи (C1-C6)-алкіл і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі групи феніл і Het3 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R13. У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників R10, які необов'язково присутні в групах (C1-C6)-алкіл, (С3-C7)-циклоалкіл і Het2, що являють собою R7, 19 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незалежно один від одного, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп R14, що являють собою замісники R10, які необов'язково присутні в групах (C 1-С6)-алкіл, (С3C7)-циклоалкіл і Het2, що являють собою R7, крім будь-яких інших замісників R10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті воно дорівнює 1, в іншому варіанті воно дорівнює 0. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники R10, які необов'язково присутні в групах (C1-С6)-алкіл, (С3-C7)-циклоалкіл і Het2, що являють собою R7, крім будь-яких інших замісників R10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з R16-N(R17)-C(O)-, R19-OC(O)- і R16-N(R17)-S(O)2-, що являють собою замісники R10, які необов'язково присутні в групах (C1-С6)-алкіл, (С3-C7)-циклоалкіл і Het2, що являють собою R7, крім будь-яких інших замісників R10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1. В одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників R13, які необов'язково присутні в фенілі, і груп Het3, що являють собою R7, незалежно один від одного, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0. У одному варіанті здійснення винаходу R10 вибраний з групи, що складається з R14, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-алкілS(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- і R16-N(R17)-S(O)2-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, фтору, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-OCH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, фтору, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-О-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, фтору, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)- і R18C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, HO-, (C1-C6)-алкілО-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-OC(O)-O-, R16-N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-OCH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)O- і (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O- і (HO)2P(O)-O-CH2-OC(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O- і (HO)2P(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O- і (HO)2P(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з HO-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HOS(O)2-O- і (HO)2P(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з HO-, HO-S(O)2O- і (HO)2P(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з HO- і (HO)2P(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14, HO- і (HO)2P(O)-O-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з R14 і HO-, і в іншому варіанті здійснення R10 являє собою HO- і в іншому варіанті здійснення R10 являє собою R14, де, у випадку, коли присутній більше ніж один замісник R10, замісники R10 незалежно один від одного мають значення, як указано в будь-якому з цих варіантів здійснення. У одному варіанті здійснення даного винаходу R11 і R12 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, R19-OC(O)-(C1-C4)-алкіл-, R14, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO 20 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-C1-C4)-алкіл-, R19-O-C(О)-(C1-C4)-алкіл-, R14, фтору, HO-, оксо, (С1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-OCH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, R19-OC(О)-(C1-С4)-алкіл-, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HOS(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (ОН)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, R16-N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1C4)-алкіл-, R19-О-С(О)-(С1-С4)-алкіл-, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NHC(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17) і R19-О-С(О)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1C4)-алкіл-, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(О)-О-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті з групи, що складається з (C 1C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, HOS(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, фтору, HO-, (C1C6)-алкіл-О-, НО-S(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, R16-N(R17)- і R18-C(O)-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О- і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, фтору, HO-, (C1-C6)алкіл-О- і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, фтору, HO-, оксо і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, фтору і оксо, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, фтору, HOі R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, HO- і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, R19-O-C(О)-(C1-C4)алкіл-, HO-, R16-N(R17)- і R19-O-C(О)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, HO-, R16-N(R17)- і R19-OC-(О)-, причому у випадку, коли присутній більше ніж один замісник R11 або R12, то замісники R11 і R12 незалежно один від одного мають значення, вказані в будь-якому з цих варіантів здійснення. У одному варіанті здійснення замісники R11 і R12, які зв'язані з атомом азоту кільця, як може бути у випадку групи Het2 або кільця, яке може бути утворене R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибирають з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл- і R14, де R14 зв'язаний за допомогою атома вуглецю кільця, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу. Пояснення, наведені вище для кільця, яке може бути утворене двома замісниками R1, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в Ar, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, застосовують відповідно для кільця, яке може бути утворене двома замісниками R13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в R7, яке є моноциклічним кільцем. Тобто кільце, яке може бути утворене двома замісниками R13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в R7, є мононенасиченим, оскільки воно конденсоване з ароматичним кільцем, тобто фенільною групою або групою Het3, що являє собою R7, і дві такі групи R13, що утворюють кільце разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, можна в інших термінах розглядати як такі, що разом утворюють двовалентний залишок, що містить ланцюг з 3-5 атомів, з яких 0, 1 або 2 є однаковими або різними гетероатомами, вибраними з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки. Приклади таких двовалентних залишків, наведених вище для кільця, яке може бути утворене двома групами R1 разом з атомами вуглецю кільця, заміщеними ними, застосовують аналогічно для кільця, яке може бути утворене двома замісниками R13 разом з атомами вуглецю кільця, заміщеними ними. У одному варіанті здійснення винаходу кільце, яке може бути утворене двома групами R13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в R7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, є 5-членним або 6-членним, в іншому варіанті здійснення 5-членним, в іншому варіанті здійснення 6-членним кільцем. У одному варіанті здійснення даного винаходу число замісників, вибраних з групи, що складається з фтору і (C1-C4)-алкілу, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами R13, зв'язаними з сусідніми атомам вуглецю кільця в R7, разом з атомами вуглецю, заміщеними 21 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ними, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1. В одному варіанті здійснення винаходу замісники, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами R13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в R7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, є атомами фтору, і в іншому варіанті здійснення вони є (C1-C4)-алкільними замісниками, наприклад метильними замісниками, і в іншому варіанті здійснення є замісниками в такому кільці, зв'язаними з атомом азоту кільця і вибраними з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу. У одному варіанті здійснення кільце, утворене двома замісниками R13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в R7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, містить 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 2, однакові або різні гетероатоми в кільці, причому в одному варіанті здійснення гетероатоми кільця вибрані з групи, що складається з атомів азоту і сірки, і в іншому варіанті здійснення в такому кільці присутній 1 атом азоту кільця і 1 атом сірки кільця. У одному варіанті здійснення винаходу R13 вибраний з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-алкіл-О- і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, HO- і (C1-C4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і (C1-C4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену і (C1-C4)-алкілу, і два замісники R13, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в R7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, можуть утворювати 5-7-членне мононенасичене кільце, яке містить 0, 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (C1-C4)-алкілу. У іншому варіанті здійснення R13 вибраний з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, HO-, (C1-C4)-алкіл-О- і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-алкіл-О- і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу, HO- і (C1-C4)алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу і (C1C4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену і (C 1-C4)-алкілу. Моноциклічна або біциклічна група R14 може бути 3-членною, 4-членною, 5-членною, 6членною, 7-членною, 8-членною, 9-членною або 10-членною. У одному варіанті здійснення даного винаходу моноциклічна група R14 є 3-членною, 4-членною, 5-членною, 6-членною або 7членною і біциклічна група R14 є 6-членною, 7-членною, 8-членною, 9-членною або 10-членною. У одному варіанті здійснення винаходу група R14 є моноциклічною, в іншому варіанті здійснення вона є біциклічною. Ці два цикли в біциклічній групі R14 можуть бути конденсованими або вони утворюють місточковий біцикл або спіроцикл. Моноциклічне або біциклічне кільце R14 може бути насиченим, тобто воно не містить ніяких подвійних зв'язків в системі кільця, або може бути частково ненасиченим, тобто містить один або декілька подвійних зв'язків в системи кільця, наприклад один, два, три або чотири подвійні зв'язки або один, два або три подвійні зв'язки, або один або два подвійні зв'язки, або один подвійний зв'язок, але воно не є повністю ароматичним, тобто не містить циклічну систему з шести делокалізованих піелектронів у випадку моноциклу або десять делокалізованих пі-електронів у випадку біциклу, або воно може бути ароматичним. Число подвійних зв'язків, які можуть бути присутніми в кільці, залежить від типу системи кільця і розміру кільця. Частково ненасичені кільця R14 включають в себе також біциклічні системи кілець, в яких один з двох циклів є ароматичним, а інший не є ароматичним. Кільце R14 може бути карбоциклічним, тобто містить 0 (нуль) гетероатомів в кільці, або гетероциклічним, тобто містить 1, 2, 3 або 4 однакові або різні гетероатоми в кільці. У одному варіанті здійснення число гетероатомів в кільці, які присутні в R14, дорівнює 0, 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 0, 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 0 або 1. В одному варіанті здійснення даного винаходу R14 являє собою в будь-якому з його випадків присутності, незалежно від інших випадків, карбоциклічне кільце, і в іншому варіанті здійснення воно являє собою гетероциклічне кільце. У біциклічному кільці R14 гетероатоми кільця можуть бути присутніми в одному з двох кілець або в обох кільцях в будь-яких придатних положеннях. У місточкових і конденсованих біциклічних кільцях атоми азоту кільця можуть також бути присутніми в головних положеннях містка і положеннях конденсації. У одному варіанті здійснення даного винаходу, 3-членне кільце R14 являє собою карбоциклічне кільце, зокрема кільце циклопропану, тобто в цьому випадку група R14 являє собою циклопропільну групу. У одному варіанті здійснення гетероатоми кільця, які присутні в R14, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з атомів азоту і сірки, і в іншому варіанті здійснення вони є атомами азоту. У іншому варіанті 22 UA 114407 C2 5 10 15 здійснення R14 має вказані вище значення, але не є піразолільною групою, яка є незаміщеною або заміщеною одним або декількома однаковими або різними (C1-C4)-алкільними замісниками. R14 може бути зв'язаний через будь-який атом вуглецю кільця і будь-який атом азоту кільця, яке має вільне для зв'язування положення. У біциклічній групі R14 атом кільця, через який приєднана група R14, може бути присутнім в насиченому кільці, частково ненасиченому кільці або в ароматичному кільці. У одному варіанті здійснення даного винаходу, R14 приєднаний в будь-якому з його випадків присутності, незалежно від інших його випадків присутності, через атом вуглецю кільця, в іншому варіанті здійснення через атом азоту кільця. Типами циклічних груп, які включені у визначення R14, є циклоалкільні групи, біциклоалкільні групи, фенільні групи, нафтильні групи, включаючи нафталін-1-ільні групи і нафталін-2-ільні групи, частково гідровані нафтильні групи, такі як 1,2,3,4тетрагідронафталенільні групи, моноциклічні і біциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як групи Het1 і Het3, і насичені і частково ненасичені моноциклічні і біциклічні гетероциклічні групи, такі як група Het2. Пояснення, наведені вище і нижче для таких груп, застосовують відповідно для таких груп, що являють собою R14, як і пояснення, наведені вище для гетероциклічних груп загалом. Прикладами груп R14, будь-яка одна або декілька з яких вибрані з одного варіанта здійснення винаходу, є групи наступних формул 23 UA 114407 C2 5 10 15 20 в яких лінія, що перетинається з символом , являє собою вільний зв'язок, за допомогою якого приєднується група. Зв'язок, який починається біля замісника R20, який показаний на цих формулах, і який не направлений до певного атома, вказує на те, що ці групи необов'язково заміщені одним або декількома однаковими або різними замісниками R20, які можуть бути присутніми в будь-яких положеннях. У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників R20, які необов'язково присутні в групі R14, дорівнює 1, 2, 3 або 4, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники R20, які необов'язково присутні в R14, крім будь-яких інших замісників R20, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- і R16-N(R17)-S(O)2-, що являють собою замісники R20, які необов'язково присутні в R14, крім будь-яких інших замісників R20, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. У одному варіанті здійснення винаходу група R15 вибрана в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших її випадків присутності, з групи, що складається з (C 1-C6)алкілу, (С3-С7)-циклоалкілу і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення R15 являє собою метил. 24 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У одному варіанті здійснення даного винаходу, R16 і R17 в будь-якому з їх випадків присутності, незалежно від інших випадків присутності і незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C 1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, або групи R16 і R17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, утворюють 4-7-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного R16 і R17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (C1-C4)-алкілу. У іншому варіанті здійснення R16 і R17 у будь-яких їх випадках присутності, незалежно від інших випадків присутності і незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, (C1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і (С3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C 1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C 1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу. Моноциклічний гетероцикл, який може бути утворений групами R16 і R17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, і який таким чином є приєднаним через атом азоту кільця, може бути 4членним, 5-членним, 6-членним або 7-членним. У одному варіанті здійснення винаходу гетероцикл, утворений групами R16 і R17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, є 5-членним або 6-членним, в іншому варіанті здійснення він є 6-членним. У одному варіанті здійснення додатковий гетероатом кільця, який необов'язково присутній в гетероциклі, утвореному групами R16 і R17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення він є атомом азоту і в іншому варіанті здійснення він є атомом кисню. У одному варіанті здійснення даного винаходу число замісників, вибраних з групи, що складається з фтору і (C1-C4)-алкілу, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному групами R16 і R17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 1. В одному варіанті здійснення винаходу замісниками, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному групами R16 і R17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, є атоми фтору, і в іншому варіанті здійснення вони є (C1-C4)алкільними замісниками, наприклад метильними замісниками, і в іншому варіанті здійснення є замісниками в такому кільці, зв'язаному з атомом азоту кільця, вибраними з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу. Прикладами гетероциклічних груп, причому будь-яка одна або декілька з цих гетероциклічних груп, утворених групами R16 і R17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибрані в одному варіанті здійснення винаходу, є азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл і 4-метилпіперазин-1-іл. У одному варіанті здійснення даного винаходу R18 в будь-якому з його випадків присутності, незалежно від інших його випадків присутності, вибирають з групи, що складається з (C 1-C6)алкілу, (С3-С7)-циклоалкілу і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C1-C4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення R18 являє собою метил. У одному варіанті здійснення винаходу R19 в будь-якому з випадків його присутності, незалежно від інших випадків його присутності, вибирають з групи, що складається з водню, (C 1C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C6)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (C1-C4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1C4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення R19 являє собою водень. У одному варіанті здійснення винаходу R20 вибраний з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C3-C7)-циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18C(O)-N(R17)-, R18-O-C(O)-N(R17)-, NC-, R18-C(O)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, (С3-C7)циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R18-O-C(O)-NR17)- і NC-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C3-C7)-циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)- і NC-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C3-C7)-циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, HOS(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)- і NC-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C3-C7)-циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, 25 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)- і NC-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, (С3-C7)-циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R16N(R17)- і NC-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R16-N(R17)- і NC-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, оксо, (C1-C6)-алкіл-О- і R16-N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу, (C1-C6)-алкіл-О-, R16N(R17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу і оксо, де у випадку, коли присутній більше ніж один замісник R20, замісники R20, незалежно один від одного, мають значення, як в будь-якому з цих варіантів здійснення. У одному варіанті здійснення винаходу ароматична група Het1 являє собою в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших випадків присутності, 5-членний гетероцикл, який містить один гетероатом кільця, який вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і додатковий гетероатом кільця, який являє собою атом азоту кільця, або вона являє собою 6-членний гетероцикл, який містить один або два атоми азоту в кільці, в іншому варіанті здійснення Het1 вибраний з групи, що складається з ароматичних гетероциклів, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину, піримідину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину і піримідину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу і піридину, всі з яких є незаміщеними або заміщеними, як указано в контексті. У одному варіанті здійснення група Het1 зв'язана за допомогою атома вуглецю кільця. У одному варіанті здійснення число замісників, які необов'язково присутні в групі Het1, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 1. В одному варіанті здійснення замісники, які необов'язково присутні в Het1, вибирають з групи, що складається з галогену і (C1-C4)-алкілу. У одному варіанті здійснення замісник, який зв'язаний з атомом азоту кільця, наприклад в кільці піролу, піразолу або імідазолу, вибирають з групи, що складається з (C1-C4)-алкілів. Гетероциклічна група Het2 може бути 4-членною, 5-членною, 6-членною, 7-членною, 8членною, 9-членною або 10-членною. У одному варіанті здійснення даного винаходу моноциклічна група Het2 є 4-членною, 5-членною, 6-членною або 7-членною, і біциклічна група Het2 є 6-членною, 7-членною, 8-членною, 9-членною або 10-членною. У одному варіанті здійснення винаходу Het2 є в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших випадків присутності, моноциклічною і в іншому варіанті здійснення вона є біциклічною. Ці два цикли в біциклічній групі Het2 можуть бути конденсованими або можуть утворювати місточковий біцикл або спіроцикл. У одному варіанті здійснення група Het2 є насиченою або містить один подвійний зв'язок в кільці, в іншому варіанті здійснення вона є насиченою. У одному варіанті здійснення додатковий гетероатом кільця, який необов'язково присутній в групі Het2, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення він являє собою атом азоту і в іншому варіанті здійснення він являє собою атом кисню. Het2 може бути зв'язана через будьякий атом вуглецю кільця і будь-який атом азоту кільця, який має вільне для зв'язування положення. У одному варіанті здійснення винаходу Het2 зв'язана в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших її випадків присутності, за допомогою атома вуглецю кільця, в іншому варіанті здійснення за допомогою атома азоту кільця. Прикладами гетероциклічних груп, причому будь-яка одна або декількох таких груп Het2 вибрані в одному варіанті здійснення винаходу, є азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, азепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл і 3-азабіцикло[3.1.0]гексил, які в одному варіанті здійснення зв'язані через атом вуглецю кільця і, наприклад, є залишками азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піролідин-2-іл, піролідин3-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл і 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил. У одному варіанті здійснення винаходу ароматична група Het3 являє собою 5-членний або 6-членний моноциклічний гетероцикл або 8-членний, 9-членний або 10-членний біциклічний гетероцикл, в іншому варіанті здійснення 5-членний або 6-членний моноциклічний гетероцикл або 9-членний або 10-членний біциклічний гетероцикл. У біциклічному гетероциклі, що являє собою Het3, гетероатоми кільця можуть бути присутніми в одному з кілець або в обох кільцях. У одному варіанті здійснення один з гетероатомів кільця в Het3 є атомом азоту кільця і не присутній додатковий гетероатом кільця або присутній другий гетероатом кільця, який вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки. У одному варіанті здійснення Het3 вибирають з групи, що складається з ароматичних гетероциклів піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину, піримідину, піразину, бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, хіноліну і ізохіноліну, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину, бензімідазолу, бензоксазолу і бензотіазолу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, імідазолу, ізоксазолу, тіазолу, піридину, 26 UA 114407 C2 5 10 15 20 бензімідазолу і бензотіазолу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, імідазолу, ізоксазолу, тіазолу, піридину і бензтіазолу. У одному варіанті здійснення даного винаходу замісники в фенільній групі у будь-якому випадку присутності в сполуці формули I, незалежно від будь-яких інших випадків присутності, вибирають з групи, що складається з галогену і (C 1-C4)-алкілу, якщо не вказане інше. У одному варіанті здійснення число замісників в фенільній групі дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1, якщо не вказане інше. У одному варіанті здійснення винаходу в положенні 2 системи кільця хроману в сполуці формули I присутній або по суті присутній хіральний атом вуглецю, наприклад, який має молярні відношення двох стереоізомерів з однорідною конфігурацією, або R-конфігурацією, або S-конфігурацією, 98:2 або 99:1 або більше, що визначено хвилястою лінією в сполуці формули Iq. У іншому варіанті здійснення винаходу в положенні 2 системи кільця хроману в сполуці формули I присутній або по суті присутній хіральний атом вуглецю з конфігурацією, зображеною в формулі Ir, наприклад, який має молярне відношення двох стереоізомерів 98:2 або 99:1 або вище, тобто у відповідній сполуці формули I група Ar розташована вище площини, яка, як можна передбачити, утворена системою кільця хроману, розташованою, як показано в формулах Ir і Is, причому конфігурація є R-конфігурацією у випадку, коли всі групи R4 є атомом водню. У іншому варіанті здійснення винаходу присутній або по суті присутній хіральний атом вуглецю в положенні 2 системи кільця хроману в сполуці формули I з конфігурацією, зображеною в формулі Is, наприклад, з молярним відношенням двох стереоізомерів 98:2 99:1 або вище, тобто у відповідній сполуці формули I група Ar розташована нижче площини, яка, як можна передбачити, утворена системою кільця хроману, розташованою, як показано в формулах Ir і Is, причому конфігурація є S-конфігурацією у випадку, коли всі групи R4 є атомом водню. 25 30 35 Групи Ar, R2, R3 і R4 в сполуках формул Iq, Ir і Is мають значення, як в сполуках формули I. Об'єктом даного винаходу є всі сполуки формули I, в якій будь-який один або декілька структурних елементів, таких як групи, залишки, замісники і числа, мають значення, як в будьякому з вказаних варіантів здійснення або визначень елементів, або мають одне або декілька конкретних значень, які вказуються в контексті як приклади елементів, де всі комбінації одного або декількох визначень сполук або елементів і/або вказаних варіантів здійснення, і/або конкретних значень елементів є об'єктом даного винаходу. Крім того, що стосується всіх таких сполук формули I, всі їх стереоізомерні форми і суміші стереоізомерних форм в будь-якому відношенні і їх фармацевтично прийнятні солі є об'єктом даного винаходу. Як приклад сполук винаходу, які відносно будь-яких структурних елементів мають значення, як у вказаних варіантах здійснення винаходу або визначеннях таких елементів, можна указати сполуки формули I, в яких 27 UA 114407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Аr вибраний з групи, що складається з фенілу, тіофенілу, піридинілу і піразинілу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R1; R1 вибраний з групи, що складається з галогену, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, HO-, (C1-C6)-алкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл-О-, (C3-C7)-циклоалкіл-(C1C4)-алкіл-О- і (C1-C6)-алкіл-S(О)n-; R2 вибраний з групи, що складається з R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- і R7-S(O)2-NH-CH2-; R3 вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (C 1-C4)-алкілу; R4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (C1-C4)-алкілу; R5 і R6 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (C 1-C6)-алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2, де (C1-C6)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і всі з (С 3-C7)циклоалкілу, (C6-С10)-біциклоалкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R11, або групи R5 і R6 разом з атомом азоту, заміщеним ними, утворюють 4-10-членний моноциклічний або біциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного R5 і R6, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R12; R7 вибраний з групи, що складається з (C1-C6)-алкілу, Het2 і Het3, де всі з (C1-C6)-алкілу і Het2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками R10, і Het3 є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R13; R10 вибраний з групи, що складається з R14, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-; R11 і R12 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (C 1-C4)-алкілу, HO(C1-C4)-алкіл-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкіл-, R19-O-C(O)-(C1-С4)-алкіл-, фтору, HO-, оксо, (C1-C6)алкіл-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- і R19-O-C(O)-; R13 вибраний з групи, що складається з галогену, (C1-C4)-алкілу, (C1-C4)-алкіл-О- і R16N(R17)-; R14 являє собою 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2 або 3 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками R20; R15 і R18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (C 1-C6)-алкілу, (C3C7)-циклоалкілу і (С3-С7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-; R16 і R17 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (C 1-C6)алкілу, (С3-C7)-циклоалкілу і (C3-C7)-циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-, або групи R16 і R17 разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 5-членний або 6-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного R16 і R17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (C 1-C4)-алкілу; R19 вибраний з групи, що складається з водню, (C 1-C6)-алкілу, (С3-С7)-циклоалкілу і (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C4)-алкіл-; R20 вибраний з групи, що складається з галогену, (C 1-C4)-алкілу, HO-(C1-C4)-алкіл-, (C3-C7)циклоалкілу, HO-, оксо, (C1-C6)-алкіл-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)O-, R16-N(R17)- і NC-; Het2 являє собою 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; Het3 являє собою 5-10-членний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; n дорівнює числу, вибраному з групи, що складається з чисел 0, 1 і 2, причому всі числа n є незалежними одне від одного; 28