Заміщені пролінаміди, їх одержання та їх застосування як лікарських засобів

1. Сполука загальної формули (І) R13 O N O M D N N L J 5 E G R R3 R4 , (I) у якій D означає заміщену біциклічну систему формули C2 2 (19) 1 3 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-C5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідроксі-С1-С5алкіл, С1-С5алкілоксі-С1C5алкіл, аміно-С1-С5алкіл, С1-С5алкіламіно-С1С5алкіл, ді-(С1-С5алкіл)аміно-С1-С5алкіл, С4 С7циклоалкіленіміно-С1-С5алкіл, карбоксі-С0С5алкіл, С1-С5алкілоксикарбоніл-С0-С5алкіл, амінокарбоніл-С0-С5алкіл, С1-С5алкіламінокарбоніл-С0С5алкіл, ді-(С1-С5алкіл)амінокарбоніл-С0-С5алкіл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл-С0-С5алкіл, або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, азетидинове, тіетанове, тетрагідрофуранове, піролідинове, тетрагідротіофенове, тетрагідропіранове, піперидинове, пентаметиленсульфідне, гексаметиленімінове, гексагідропіридазинове, тетрагідро-2(1Н)піримідинонове або [1,3]оксазинан-2-онове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1-2 С1-С3алкільними або СF3-групами і/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатома, можуть бути заміщені 1-2 атомами фтору, і/або в якому -СН2-група поруч із атомом азоту може бути замінена на -СО-групу, і/або кожна з іміногруп якого може бути заміщена С1С3алкільною або С1-С3алкілкарбонільною групою, і/або в якому атом сірки може бути окиснений до сульфоксиду або сульфонової групи, 8b 8c за умови, що введений у складі R або R гетероатом не може бути відділений від замісника Х у формулі (І) тільки одним атомом вуглецю й що в цілому можуть бути присутніми максимум чотири 7a 7b 7c 8a 8b 8c залишки, вибрані з R , R , R , R , R i R , X означає атом кисню або сірки, СF2-групу, суль1 фенову групу, сульфонову групу або NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, гідроксигрупу, С1С3алкілоксигрупу, аміногрупу, С 1С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, С1С5алкіл, C2-С5алкеніл-СН2-групу, С2-С5алкініл-СН2групу, С3-С6циклоалкіл, С4-С6циклоалкеніл, оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл, бензил, С1С5алкілкарбоніл, трифторметилкарбоніл, С 3С6циклоалкілкарбоніл, С1-С5алкілсульфоніл, С3С6циклоалкілсульфоніл, амінокарбоніл, С1С5алкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові та метильні групи додатково можуть бути заміщені С1С3алкілом, карбоксигрупою або С 1С5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, С 1С5діалкіламіногрупою або С 4С7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає О, N і S, і/або один-три атоми водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатома із групи, яка включає О, N і S, 1 10 А означає N або CR , 96757 4 2 11 А означає N або CR , 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С1С5алкіл, СF3-групу, С2-С5алкеніл, С2-C5алкініл, ціаногрупу, карбоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, С1-С3алкілоксигрупу, СF3О-групу, СНF2О-групу, СH2FO-групу, аміногрупу, С 1С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу або С4-С7циклоалкіленіміногрупу, -L-E-G-J- означає -С-С-С-С- або -С-С=С-С-групу, 4 5 яка може бути заміщена замісниками R і R , 3 R означає атом водню або С1-С3алкіл, 4 R означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-С6алкільну, С2-С6алкенільну або С 2С6алкінільну групу, при цьому атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів лінійної або розгалуженої С1С6алкільної, С2-С6алкенільної або С2-С6алкінільної групи необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору і/або атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів лінійної або розгалуженої С1-С6алкільної, С2С6алкенільної або С2-С6алкінільної групи незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені одним або двома замісниками, вибраними з С3-С5циклоалкілу, нітрилу, гідроксигрупи, С1С5алкілоксигрупи, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, алілоксигрупи, пропаргілоксигрупи, бензилоксигрупи, С1-С5алкілкарбонілоксигрупи, С1С5алкілоксикарбонілоксигрупи, карбоксі-С1С5алкілоксигрупи, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілоксигрупи, меркаптогрупи, С 1С5алкілсульфанілу, С1-С5алкілсульфінілу, С 1С5алкілсульфонілу, карбоксигрупи, С 1С5алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, С 1С5алкіламінокарбонілу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-С5алкіламіносульфонілу, ді-(С1С5алкіл)аміносульфонілу, С 4С7циклоалкіленіміносульфонілу, аміногрупи, С1С5алкіламіногрупи, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупи, С1С5алкілкарбоніламіногрупи, С 1С5алкілсульфоніламіногрупи, N-(С1С5алкілсульфоніл)-С1-С5алкіламіногрупи, С3С6циклоалкілкарбоніламіногрупи, морфолінілу, тіоморфолінілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідропіранілу, де кожний з вищевказаних карбо- і гетероциклів може бути заміщений у кільці 1-4 С1-С3алкільними або С1-С3алкілкарбонільними групами або 1 або 2 2 оксогрупами, і/або атоми водню, з'єднані з sр гібридизованими атомами вуглецю лінійної або розгалуженої С2-С6алкенільної групи, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, або означає нітрил, карбоксигрупу, амінокарбоніл, С1-C5алкіламінокарбоніл, С 3С6циклоалкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, у якому метиленова група необов'язково може бути замінена на атом кисню, атом сірки або заміщений С0 5 С3алкілом атом азоту, або означає фенільну, моно- або біциклічну гетероарильну, феніл-С1С5алкільну або моно- або біциклічну гетероарилС1-С5алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково може бути заміщена одним-трьома однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає атоми фтору, хлору, брому та йоду, С1-С5алкіл, трифторметил, аміногрупу, С1С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу, гідроксигрупу, С1-С5алкілоксигрупу, моно-, ди- і трифторметоксигрупу, карбоксигрупу та С 1С5алкілоксикарбоніл, а також, коли -L-E-G-J- озна4 чає -С-С-С-С-групу, R при заміснику Е або G може також означати атом фтору, гідроксигрупу, метоксигрупу, С3-С5алкенілоксигрупу, С 3С5алкінілоксигрупу, С2-С5алкілоксигрупу, С 3С6циклоалкілоксигрупу, С 1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілоксигрупу, феніл-С0С3алкілоксигрупу, гетероарил-С0-С3алкілоксигрупу, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)аміногрупу, С4-С7циклоалкіленіміногрупу, С1-С3ациламіногрупу, (С1-С3ацил)С1С3алкіламіногрупу, С 1С5алкілоксикарбоніламіногрупу, С 1С5алкіламінокарбоніламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніламіногрупу або С 4С7циклоалкіленімінокарбоніламіногрупу, де присутні в зазначених вище алкільних або циклоалкільних залишках метильні або метиленові групи незалежно одна від одної можуть бути заміщені замісником, вибраним із групи, яка включає морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, диметиламінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл, карбоксигрупу, метил, гідроксигрупу, метоксигрупу та аміногрупу, а зазначені вище фенільні або гетероарильні залишки необов'язково можуть бути заміщені одним-трьома однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає атоми фтору, хлору, брому та йоду, С1-С5алкіл, трифторметил, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу, гідроксигрупу, С 1С5алкілоксигрупу, моно-, ди- і трифторметоксигрупу, карбоксигрупу та С1-С5алкілоксикарбоніл, за умови, що з обсягу винаходу виключений варіант, у якому два гетероатоми із групи, яка включає кисень і азот, відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною, -СН2-групою, і/або варіант, у якому два атоми утворюють -O-O- або S-O-зв'язок, 5 R означає атом водню, С1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2-C5алкініл або феніл-С0-С5алкіл, де алкільна група може бути заміщена гідроксигрупою, метоксигрупою, гідроксикарбонілом або С 15 C5алкоксикарбонілом, або, коли R зв'язаний із замісником Е або G, може також означати гідрокси- або метоксигрупу, або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть утворювати разом з ним С=O- або -СF2-групу, або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю або до двох сусідніх атомів вугле 96757 6 цю, можуть утворювати разом з таким атомом вуглецю або з такими атомами вуглецю 3-7-членний карбоцикл або мононенасичений 5-7-членний карбоцикл, при цьому один з членів вуглецевого ланцюга такого циклу може бути замінений на атом кисню або сірки або на -NH-групу, -N(С1-C5алкіл)-, N(C1-С4алкілкарбоніл)-, карбоніл, сульфініл або сульфоніл і/або два безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С4-С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групу, С(O)N(С1-С5алкіл)-, -S(O)2NH-групу або S(O)2N(С1-С5алкіл)-, і/або чотири безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С5С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -ОСН2-СН2-О-групу, і/або 1-3 атоми вуглецю кожного із цих 3-7-членних циклів незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені одним або двома атомами фтору або однією або двома С1-С5алкільними групами або гідроксигрупою, формілоксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, С 1С5алкілкарбонілоксигрупою, аміногрупою, С 1С5алкіламіногрупою, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупою, С4-С7циклоалкіленіміногрупою, С 1С5алкілкарбоніламіногрупою, С 3С6циклоалкілкарбоніламіногрупою, нітрилом, карбоксі-С1-С5алкілом, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілом, карбоксигрупою, С 1С5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, С 1С5алкіламінокарбонілом, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілом або С 4С7циклоалкіленімінокарбонілом, за умови, що подібний, утворений спільно залиш4 5 ками R і R , цикл, у якому два атоми азоту або атом азоту та атом кисню в кільці відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною, -СН2-групою і/або два атоми в кільці утворюють -O-O- або -S-O-зв’язок, виключений з обсягу винаходу, або L E G R4 фрагмент H N C N N N J R5 означає групу CH2 CH3 , R означає атом водню або С1-С5алкіл і 2 М означає необов'язково заміщене замісниками R 6 і R фенільне, тієнільне або піридильне кільце, де 2 R являє собою атом фтору, хлору, брому або йоду, метил, етил, вініл, метоксигрупу, етиніл, ціаногрупу або -C(O)NH2-групу, a 6 R являє собою атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, гідроксигрупу, метоксигрупу, трифторметоксигрупу, необов'язково заміщений атомами фтору С1-С3алкіл, ціаногрупу, аміногрупу або NH2C(O)-групу, при цьому під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "гетероарильна група" або "гетеро13 7 96757 арил" мається на увазі, якщо не зазначено інше, моноциклічна 5- або 6-членна гетероарильна група, яка, якщо вона є 6-членною, містить один, два або три атоми азоту, а якщо є 5-членною, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкілом іміногрупу, атом кисню або сірки, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкілом іміногрупу або атом кисню або сірки й додатково один або два атоми азоту, або містить необов'язково заміщену С1С3алкілом іміногрупу й три атоми азоту й з якою, крім того, через два суміжних атоми вуглецю може бути сконденсоване необов'язково заміщене атомом фтору, хлору або брому, С1-С3алкілом, гідроксигрупою, С1-С3алкілоксигрупою, аміногрупою, С1С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою або С3-С6циклоалкіленіміногрупою фенільне кільце і яка далі приєднана через атом азоту або через атом вуглецю гетероциклічної частини або сконденсованого фенільного кільця, під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "атом галогену" мається на увазі, якщо не зазначено інше, атом із групи, яка включає фтор, хлор, бром і йод, згадані вище у визначеннях замісників алкільні, алкенільні, алкінільні та алкілоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не зазначено інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи в зазначених вище діалкілованих залишках, наприклад діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильних груп можуть бути, якщо не зазначено інше, повністю або частково замінені на атоми фтору, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у яких D означає заміщену біциклічну систему формули 2 K X 1 K 3 K A 3 1 A 1 A2 2 K X K K 3 1 A 3 A A 2 або , де 1 7a 7b 7c K означає -СН2-, -CHR -, -CR R - або -С(O)7a 7b 7c групу, де R , R , R незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, С1С5алкілоксигрупу або С1-C5алкіл, при цьому обид7b 7c ва залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані через гетероатом до кільцевого атома 7b 7c вуглецю, за винятком випадку, коли -C(R R )відповідає -CF2-групі, або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний карбоцикл, 2 3 K і K незалежно один від одного означають -СН28a 8b 8c , -CHR -, -CR R - або -С(O)-групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С5алкіл, і/або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний насичений карбоцикл, при цьому в цілому можуть бути присутні макси7a 7b 7c 8a мум чотири залишки, вибрані з R , R , R , R , 8b 8c R iR , 8 X означає атом кисню або сірки, сульфенову гру1 пу, сульфонову групу, -СF2-групу або NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, гідроксигрупу, С1С3алкілоксигрупу, аміногрупу, С 1С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, С1C5алкіл, С2-С5алкеніл-СН2-групу, С2-С5алкініл-СН2групу або С3-С6циклоалкіл, 1 10 А означає N або CR , 2 11 А означає N або CR і 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С1С5алкіл, СF3-групу, ціаногрупу,карбоксигрупу, С1С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, С 1С3алкілоксигрупу, СF3О-групу, СНF2О-групу, CH2FO-групy, аміногрупу, С1-C5алкіламіногрупу, ді(С1-С5алкіл)аміногрупу або С 4С7циклоалкіленіміногрупу, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 3. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 або 2, у яких 1 Х означає NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, С1-С5алкіл, аліл або циклопропіл, 1 10 А означає CR , 2 11 А означає CR і 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, метил, СF3-групу, ціаногрупу, карбоксигрупу, С 1C5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, метоксигрупу, СF3О-групу, CHF2O-групу або СH2FO-групу, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 4. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з 4 пп. 1-3, у яких R означає атом водню або лінійну або розгалужену С1-С6алкільну групу, атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору і/або атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів якої незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені замісником, вибраним з гідроксигрупи, С1-С5алкілоксигрупи, карбоксигрупи, С 1C5алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, С 1С5алкіламінокарбонілу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілу, аміногрупи, С1С5алкіламіногрупи, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупи, С1С5алкілкарбоніламіногрупи, С 1С5алкілсульфоніламіногрупи, N-(С1С5алкілсульфоніл)-С1-С5алкіламіногрупи й С3С6циклоалкілкарбоніламіногрупи, або означає нітрил, карбоксигрупу, амінокарбоніл, С 1С5алкіламінокарбоніл, С 3С6циклоалкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, у якому метиленова група необов'язково може бути замінена на атом кисню, атом сірки або заміщений С0С3алкілом атом азоту, а також, коли -L-E-G-J4 означає -С-С-С-С-групу, R при заміснику Е або G може також означати атом фтору, гідроксигрупу, 9 метоксигрупу, С3-С5алкенілоксигрупу, С 3С5алкінілоксигрупу, С2-С5алкілоксигрупу, С3 С6циклоалкілоксигрупу, С 1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілоксигрупу, феніл-С0С2алкілоксигрупу, яка може бути заміщена у фенільному кільці 1-2 атомами фтору або метоксигрупами, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)аміногрупу, С4-С7циклоалкіленіміногрупу, С1-С3ациламіногрупу, (С1-С3ацил)С1С3алкіламіногрупу, С 1С5алкілоксикарбоніламіногрупу, С 1С5алкіламінокарбоніламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніламіногрупу або С 4С7циклоалкіленімінокарбоніламіногрупу, де присутні в зазначених вище алкільних або циклоалкільних залишках метильні або метиленові групи незалежно одна від одної можуть бути заміщені замісником, вибраним із групи, яка включає диметиламінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл, карбоксигрупу, метил, гідроксигрупу, метоксигрупу й аміногрупу, за умови, що з обсягу винаходу виключений варіант, у якому два гетероатоми із групи, яка включає кисень і азот, відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною, -СН2-групою, і/або варіант, у якому два атоми утворюють -O-O- або S-O-зв'язок, і 5 R означає атом водню, С1-С5алкіл, аліл, пропаргіл 5 або бензил або, коли R зв'язаний із замісником Е або G, може також означати гідрокси- або метоксигрупу, або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть утворювати разом з ним С=O-групу або -CF2-групу, або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю або до двох суміжних атомів вуглецю, можуть утворювати разом з таким атомом вуглецю або з такими атомами вуглецю 3-7-членний карбоцикл, при цьому один зі членів вуглецевого ланцюга такого циклу може бути замінений на атом кисню або сірки, -NH-групу, -N(С1-С5алкіл)-, N(С1-С4алкілкарбоніл)-, карбоніл, сульфініл або сульфоніл і/або два безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих C4-С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групу, С(O)N(С1-С5алкіл)-, -S(O)2NH- або -S(O)2N(С1С5алкіл)-, і/або чотири безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С5-С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -О-СН2-СН2Огрупу, за умови, що подібний, утворений спільно залиш4 5 ками R і R , цикл, у якому два атоми азоту або атом азоту й атом кисню в кільці відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною, СН2-групою і/або два атоми в кільці утворюють -OO- або -S-O-зв'язок, виключений з обсягу винаходу, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 5. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, у яких -L-E-G-J- означає -С-С-С-С-групу, 4 5 яка може бути заміщена замісниками R і R , які мають зазначені в п. 1, 2, 3 або 4 значення, 96757 10 їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 6. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, у яких D означає заміщену біциклічну систему загальної формули 2 K X 1 K 3 K A 3 1 A 1 2 A 2 K X K K 3 1 A 3 A A 2 або , де 1 7a 7b 7c K означає -CH2, -CHR -, -CR R - або -С(O)групу, де 7a R означає С1-С2алкіл, а 7b 7c R , R незалежно один від одного означають гідроксигрупу, метоксигрупу або С1-С3алкіл, 7b 7c при цьому обидва залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані до кільцевого атома вуглецю через атом кисню, або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний карбоцикл, 2 3 K і K незалежно один від одного означають -СН28a 8b 8c , -CHR - або -CR R -групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С3алкіл, і/або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний насичений карбоцикл, за умови, що в цілому можуть бути присутні мак7a 7b 7c 8a симум чотири залишки, вибрані з R , R , R , R , 8b 8c R iR , 1 X означає NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, С1-С3алкіл, аліл або циклопропіл, 1 10 А означає CR , 2 11 А означає CR і 3 12 А означає CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, метил, СF3-групу, гідроксигрупу, метоксигрупу, СF3О-групу, СНF2Огрупу або CH2FO-групy, -L-E-G-J- означає -С-С-С-С-групу, яка може бути 4 5 заміщена замісниками R i R , 3 R означає атом водню, 4 R означає атом водню або лінійну або розгалужену С1-С3алкільну групу, атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів якої незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені замісником, вибраним з гідроксигрупи, С1С5алкілоксигрупи, карбоксигрупи та С 14 С5алкілоксикарбонілу, а також, коли R приєднаний до замісника Е або G, може також означати атом фтору, гідроксигрупу, метоксигрупу, С3С5алкенілоксигрупу, С2-C5алкілоксигрупу, С 3С6циклоалкілоксигрупу, С 1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу або С 4С7циклоалкіленімінокарбонілоксигрупу, за умови, що з обсягу винаходу виключений варіант, у якому два гетероатоми із групи, яка включає кисень і азот, відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною, -СН2-групою, 5 R являє собою атом водню, С1-С5алкіл, аліл або 5 бензил, а також, коли R зв'язаний із замісником Е 11 96757 або G, може також означати гідрокси- або метоксигрупу, або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть разом з ним утворювати С=O-групу або -СF2-групу, або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю або до двох суміжних атомів вуглецю, можуть разом з таким атомом вуглецю або з такими атомами вуглецю утворювати 3-6-членний карбоцикл, при цьому чотири безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С5С6карбоциклів спільно можуть бути замінені на -ОСН2-СН2О-групу, 13 R означає атом водню, 2 М означає заміщене замісником R у положенні 4 2 фенільне кільце або заміщене замісником R у положенні 5 піридильне кільце, де 2 R означає атом фтору, хлору або брому, метоксигрупу або етиніл, а 6 R означає атом водню або фтору, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 7. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з L J H3 C N Cl N H N O O O N H CH3 Cl N H N H3C O N N H O O CH3 Cl N H N R5 H3C N CH3 O N E G R4 пп. 1-6, у яких центральне кільце 12 O N N H O CH3 N Cl R5 R4 R5 R4 являє собою або , їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 8. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, у яких D означає заміщену біциклічну систему загальної формули 1 2 K X K K 3 O N H N N N O O O CH3 Cl 1 A 3 A A H3C H N 2 , їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 9. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, які відносно членів ланцюга G і L 5членного центрального кільця мають Rконфігурацію, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. 10. Сполука загальної формули (І) за п. 1, вибрана з групи наступних сполук: H3C N O N O O N H CH3 Cl H3C N H N H3C N O O N H 13 96757 O O N Cl O O N N H N H3C CH3 14 H3 C O O N CH3 O N H3 C O N O N H CH3 Cl O H N Cl N H N N H CH3 CH3 Br N N H N H N Cl H3C O N O N H CH3 N H N H3 C O N O O N O N H Br H3C H3C H3C O N O O H3C H3C O N H3C O H3 C N O N H H3C N H N H O N CH3 Cl N H N Br H3 C Cl O O N CH3 N CH3 O N H N H N Br N H N N O CH3 O O H3C N H N H N O CH3 N H N O N Br N H N CH3 CH3 O N N H 15 96757 O H3 C CH3 O O N H H3C H3C CH3 Cl N H N N N O CH3 O Cl N H N N 16 O O CH3 CH3 Cl O H3 C Cl N H N O N O CH3 N H H3 C N N N H N O O O O O H3 C N N O O CH3 O N F N CH3 Cl H3 C N CH3 N H N O O N H H3 C H3 C O N H O N CH3 CH3 Cl N H N Br N H O O CH3 N H N O F CH3 N N H O N H N O H3C H3 C Cl H N O O O CH3 N H CH3 O Cl N H N N CH3 N H O CH3 H3C N N H O N N H 17 96757 O H3 C O N CH3 H3 C O N O O CH3 O Cl H3 C N H N O N H3C O N H3C CF3 O Br N N H O N H CH3 Br O N O N O N Cl N H N H3 C H N Cl N H O CH3 O O O N N H N CH3 N H N N H O O N H O CH3 N H3 C Cl N H N N N H CH3 O Cl N H N 18 N H O N H N Cl H3 C O N Cl O N H Br N H N H3 C O N O N H O CH3 N H N H3C O N O O N CH3 N H N H3 C N H O O N H N H N H3C N O O N H 19 96757 O H3C O N CH3 H3 C O H3C O F O O Br O O O O O N Cl H3C O O O O N O Br N H N Br H3 C O N CH3 H3 C O N O N H H3 C H3 C O N H CH3 Br N H N N Br N H N Br N H O O N H O O N H O N H N H N N O N H N H3 C O H3 C O Br N H N H3 C O N H N H N H3C O N N H N H N N N H N H3 C H3 C Cl N H O N N H O Cl N H N N O N Br N H N N H O H O N H N H3C 20 O O F N H 21 96757 CH3 O H3 C N H3 C N Cl H N N Cl N H N H N F O O N H CH3 Br N H N N CH3 O F O N H O F O O H3 C O CH3 N O Br N H N N O H3 C F N H O CH3 O Cl H N O 22 O N H O N H N O N CH3 O Br F O N H F O H N H3 C O N Br N O N H N N N O CH3 O N O Br O H N H3 C N O O CH3 N H N CH3 Cl O N O O O N H O N N H3 C N H F O N Cl N Br N H N H N N O N O N H 23 96757 F O O N F N H O N H N H3 C N O N O CH3 O Br Br N H O N H N HC H3 C3 N H N N H O O N Br Cl N H N 24 O N N H O O O Br O N H O N H N N H N N Cl O N N H O OtertButyl O O Br O N N H N N H N N H O Br O O N N H O OH O Br O O O O O N N H Br N H N O Br H O N H N N H N N N O N H O O H3 C N H N N H N N Br N O O N H їх таутомерів, енантіомерів, діастереомерів, їх сумішей і їх солей. 11. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 у вигляді їх фізіологічно сумісних солей. 25 96757 26 12. Лікарський засіб, який містить сполуку за будьяким з пп. 1-10 або фізіологічно сумісну сіль за п. 11 і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів. Даний винахід стосується нових заміщених пролінамідів, які мають цінні властивості та зображуються загальною формулою (І) (С1-С5алкіл)амінокарбоніл-С0-С5алкіл або С 4С7циклоалкіленімінокарбоніл-С0-С5алкіл, 7b 7c при цьому обидва залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані через гетероатом до кільцевого атома вуглецю, за винятком випадку, 7b 7c коли -C(R R )- відповідає -CF2-групi, або 7a R означає заміщену фтором, хлором, бромом, метилом, метоксигрупою, аміногрупою або нітрогрупою фенільну або моноциклічну гетероарильну групу або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, азетидинове, тієтанове, тетрагідрофуранове, піролідинове, тетрагідротіофенове, тетрагідропіранове, піперидинове, пентаметиленсульфідне, гексаметиленімінове, 1,3-діоксоланове, 1,4-діоксанове, гексагідропіридазинове, піперазинове, тіоморфолінове, морфолінове, 2-імідазолідинонове, 2оксазолідинонове, тетрагідро-2(1Н)піримідинонове або [1,3]оксазинан-2-онове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1-2 С1-С3алкільними або CF3-групами і/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатому, можуть бути заміщені 1-2 атомами фтору і/або в якому -СН2-група поруч із N-атомом може бути замінена на -СО-групу і/або кожна з іміногруп якого може бути заміщена С1-С3алкілом або С1С3алкілкарбонілом і/або в якому атом сірки може бути окиснений до сульфоксиду або сульфонової групи, 2 3 K і K незалежно один від одного означають 8a 8b 8c СН2-, -CHR -, -CR R - або -С(О)-групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідроксі-С1-С5алкіл, С1 С5алкілоксі-С1-С5алкіл, аміно-С1-С5алкіл, С1 С5алкіламіно-С1-С5алкіл, ді-(С1-С5алкіл)аміно-С1С5алкіл, С4-С7циклоалкіленіміно-С1-С5алкіл, карбоксі-С0-С5алкіл, С1-С5алкілоксикарбоніл-С0-С5алкіл, амінокарбоніл-С0-С5алкіл, С1С5алкіламінокарбоніл-С0-С5алкіл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл-С0-С5алкіл або С 4С7циклоалкіленімінокарбоніл-С0-С5алкіл або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений карбоцикл або циклопентенове, циклогексенове, оксетанове, азетидинове, тієтанове, тетрагідрофуранове, піролідинове, тетрагідротіофенове, тетрагідропіранове, піперидинове, пентаметиленсульфідне, гексаметиленімінове, гексагідропіридазинове, тетрагідро-2(1Н)піримідинонове або [1,3]оксазинан-2-онове кільце, метиленові групи якого можуть бути заміщені 1-2 С1-С3алкільними або CF3-групами і/або метиленові групи якого, якщо вони не приєднані до гетероатому, можуть бути заміщені 1-2 атомами фтору їх таутомерів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, їх сумішей і їх солей, насамперед їх фізіологічно сумісних солей з неорганічними або органічними кислотами або основами. Сполуки наведеної вище загальної формули (І), а також їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі, насамперед їх фізіологічно сумісні солі з неорганічними або органічними кислотами або основами, і їх стереоізомери мають цінні фармакологічні властивості, насамперед проявляють антитромботичну дію та інгібуючу дію на фактор Ха. Об'єктами даного винаходу є відповідно до цього нові сполуки наведеної вище загальної формули (І), їх одержання, лікарські засоби, які містять ці фармакологічно активні сполуки, їх одержання та застосування. У 1-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули (І), у яких D означає заміщену біциклічну систему формули або , де 1 7a K означає зв'язок або -СН2-, -CHR -, 7b 7c CR R - або -С(О)-групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, С 1С5алкілоксигрупу, аміногрупу, С 1С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу, С3С5циклоалкіленіміногрупу, С 1С5алкілкарбоніламіногрупу, С1-С5алкіл, який може бути заміщений 1-3 атомами фтору, гідроксі-С1С5алкіл, С1-С5алкілоксі-С1-С5алкіл, аміно-С1С5алкіл, С1-С5алкіламіно-С1-С5алкіл, ді-(С1С5алкіл)аміно-С1-С5алкіл, С4-С7циклоалкіленіміноС1-С5алкіл, карбоксі-С0-С5алкіл, С1 С5алкілоксикарбоніл-С0-С5алкіл, амінокарбоніл-С0С5алкіл, С1-С5алкіламінокарбоніл-С0-С5алкіл, ді 27 і/або в якому -СН2-група поруч із атомом азоту може бути замінена на -СО-групу і/або кожна з іміногруп якого може бути заміщена С1С3алкільною або С1-С3алкілкарбонільною групою і/або в якому атом сірки може бути окиснений до сульфоксиду або сульфонової групи, 8b 8c за умови, що введений у складі R або R гетероатом не може бути відділений від замісника X у формулі (І) тільки одним атомом вуглецю й що в цілому можуть бути присутні максимум чотири 7a 7b 7c 8a 8b 8c залишки, вибраних з R , R , R , R , R і R , X означає атом кисню або сірки, CF2-групy, су1льфенову групу, сульфонову групу або NR групу, у якій 1 R являє собою атом водню, гідроксигрупу, С1С3алкілоксигрупу, аміногрупу, С 1С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, С1С5алкіл, С2-С5алкеніл-СН2-групу, С2-С5алкініл-СН2групу, С3-С6циклоалкіл, С4-С6циклоалкеніл, оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл, бензил, С1С5алкілкарбоніл, трифторметилкарбоніл, С 3С6циклоалкілкарбоніл, С1-С5алкілсульфоніл, С3С6циклоалкілсульфоніл, амінокарбоніл, С1С5алкіламінокарбоніл, дi-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, при цьому присутні у вищевказаних групах метиленові та метильні групи додатково можуть бути заміщені С1С3алкілом, карбоксигрупою або С 1С5алкоксикарбонілом або можуть бути заміщені гідроксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, аміногрупою, С1-С5алкіламіногрупою, С 1С5діалкіламіногрупою або С 4С7циклоалкіленіміногрупою, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатому із групи, яка включає О, N і S, і/або один-три атома водню можуть бути замінені на атоми фтору, якщо такі метиленові або метильні групи не приєднані безпосередньо до гетероатому із групи, яка включає О, N і S, 1 10 А означає N або CR , 2 11 А означає N або CR , 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С1-С5алкіл, CF3-групy, С2-С5алкеніл, С2-С5алкініл, ціаногрупу, карбоксигрупу, С 1С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, С 1С3алкілоксигрупу, CF3O-групу, CHF2O-групy, CH2FO-групy, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді(С1-С5алкіл)аміногрупу або С 4С7циклоалкіленіміногрупу, -L-E-G-J- означає -С-С-С-С- або -С-С=С-С4 5 групу, яка може бути заміщена замісниками R і R , 3 R означає атом водню або С1-С3алкіл, 4 R означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-С6алкільну, С2-С6алкенільну або С2С6алкінільну групу, при цьому атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів лінійної або розгалуженої С1С3алкільної, С2-С6алкенільної або С2-С6алкінільної групи необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору і/або атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів лінійної або розгалуженої С1-С6алкільної, С2 96757 28 С6алкенільної або С2-С6алкінільної групи незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені одним або двома замісниками, вибраними з С3-С5циклоалкілу, нітрилу, гідроксигрупи, С1С5алкілоксигрупи, атоми водню якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, алілоксигрупи, пропаргілоксигрупи, бензилоксигрупи, С1-С5алкілкарбонілоксигрупи, С1С5алкілоксикарбонілоксигрупи, карбоксі-С1С5алкілоксигрупи, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілоксигрупи, меркаптогрупи, С1 С5алкілсульфанілу, С1-С5алкілсульфінілу, С 1С5алкілсульфонілу, карбоксигрупи, С 1С5алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, С 1С5алкіламінокарбонілу, дi-(С1С5алкіл)амінокарбонілу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-С5алкіламіносульфонілу, ді-(С1С5алкіл)аміносульфонілу, С 4С7циклоалкіленіміносульфонілу, аміногрупи, С1С5алкіламіногрупи, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупи, С1С5алкілкарбоніламіногрупи, С 1С5алкілсульфоніламіногрупи, N-(С1С5алкілсульфоніл)-С1-С5алкіламіногрупи, С3С6циклоалкілкарбоніламіногрупи, морфолінілу, тіоморфолінілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу,тетрагідрофуранілу та тетрагідропіранілу, де кожний з вищевказаних карбо- і гетероциклів може бути заміщений у кільці 1-4 С1-С3алкільними або С1-С3алкілкарбонільними групами або 1 або 2 2 оксогрупами, і/або атоми водню, з'єднані з sр гібридизованими атомами вуглецю лінійної або розгалуженої С2-С6алкенільної групи, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору, або означає нітрил, карбоксигрупу, амінокарбоніл, С1-С5алкіламінокарбоніл, С 3С6циклоалкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, у якому метиленова група необов'язково може бути замінена на атом кисню, атом сірки або заміщений С0С3алкілом атом азоту, або означає фенільну, моно- або біциклічну гетероарильну, феніл-С1С5алкільну або моно- або біциклічну гетероарилС1-С5алкільну групу, яка у фенільному або гетероарильному фрагменті необов'язково може бути заміщена однимтрьома однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає атоми фтору, хлору, брому та йоду, С1-С5алкіл, трифторметил, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)аміногрупу, гідроксигрупу, С 1С5алкілоксигрупу, моно-, ди- і трифторметоксигрупу, карбоксигрупу та С1-С5алкілоксикарбоніл, а 4 також, коли -L-E-G-J- означає -С-С-С-С-групу, R при заміснику Е або G може також означати атом фтору, гідроксигрупу, метоксигрупу, С 3С5алкенілоксигрупу, С3-С5алкінілоксигрупу, С2С5алкілоксигрупу, С3-С6циклоалкілоксигрупу, С1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілоксигрупу, феніл-С0С3алкілоксигрупу, гетероарил-С0-С3алкілоксигрупу, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1 29 С5алкіл)аміногрупу, С4-С7циклоалкіленіміногрупу, С1-С3ациламіногрупу, (С1-С3ацил)С1С3алкіламіногрупу, С 1С5алкілоксикарбоніламіногрупу, С 1С5алкіламінокарбоніламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніламіногрупу або С 4С7циклоалкіленімінокарбоніламіногрупу, де присутні в зазначених вище алкільних або циклоалкільних залишках метильні або метиленові групи незалежно один від одного можуть бути заміщені замісником, вибраним із групи, яка включає морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, диметиламінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл, карбоксигрупу, метил, гідроксигрупу, метоксигрупу і аміногрупу, а зазначені вище фенільні або гетероарильні залишки необов'язково можуть бути заміщені одним-трьома однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає атоми фтору, хлору, брому та йоду, С1-С5алкіл, трифторметил, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупу, гідроксигрупу, С 1С5алкілоксигрупу, моно-, ди- і трифторметоксигрупу, карбоксигрупу та С1-С5алкілоксикарбоніл, за умови, що з обсягу винаходу виключений варіант, у якому два гетероатоми із групи, яка включає кисень і азот, відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною -СН2групою, і/або варіант, у якому два атоми утворюють -О-О- або -S-O-зв'язок, 5 R означає атом водню, С1-С5алкіл, С2С5алкеніл, С2-С5алкініл або феніл-С0-С5алкіл, де алкільна група може бути заміщена гідроксигрупою, метоксигрупою, гідроксикарбонілом або С15 С5алкоксикарбонілом, або, коли R зв'язаний із замісником Ε або G, може також означати гідрокси- або метоксигрупу або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть утворювати разом з ним С=O- або -CF2-групy або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю або до двох сусідніх атомів вуглецю, можуть утворювати разом з таким атомом вуглецю або з такими атомами вуглецю 3-7-членний карбоцикл або мононенасичений 5-7-членний карбоцикл, при цьому один зі членів вуглецевого ланцюга такого циклу може бути замінений на атом кисню або сірки або на -NH-групy, -N(С1-С5алкіл)-, N(С1-С4алкілкарбоніл)-, карбоніл, сульфініл або сульфоніл і/або два безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С4-С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групy, С(О)N(С1-С5алкіл)-, -S(O)2NH-групy або S(O)2N(С1-С5алкіл)- і/або чотири безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С5С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -ОСН2-СН2-О-групу і/або 1-3 атоми вуглецю кожного із цих 3-7-членних циклів незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені одним або двома атомами фтору або однією або двома С1-С5алкільними групами або гідроксигрупою, формілоксигрупою, С1-С5алкілоксигрупою, С 1С5алкілкарбонілоксигрупою, аміногрупою, С 1С5алкіламіногрупою, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупою, С4-С7циклоалкіленіміногрупою, С 1 96757 30 С5алкілкарбоніламіногрупою, С 3С6циклоалкілкарбоніламіногрупою, нітрилом, карбоксі-С1-С5алкілом, С1-С5алкілоксикарбоніл-С1С5алкілом, карбоксигрупою, С 1С5алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, С 1С5алкіламінокарбонілом, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілом або С 4С7циклоалкіленімінокарбонілом, за умови, що подібний, утворений спільно за4 5 лишками R та R цикл, у якому два атоми азоту або атом азоту й атом кисню в кільці відділений один від одного точно однією, необов'язково заміщеною -СН2-групою і/або два атоми в кільці утворюють -О-О- або -S-O-зв'язок, виключений з обсягу винаходу, або фрагмент означає групу , 13 R означає атом водню або С1-С5алкіл і Μ означає необов'язково заміщене замісника2 6 ми R і R фенільне, тієнільне або піридильне кільце, де 2 R являє собою атом фтору, хлору, брому або йоду, метил, етил, вініл, метоксигрупу, етиніл, ціаногрупу або -C(O)NH2-групy, a 6 R являє собою атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, гідроксигрупу, метоксигрупу, трифторметоксигрупу, необов'язково заміщений атомами фтору С1-С3алкіл, ціаногрупу, аміногрупу або NH2C(O)-групy, при цьому під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "гетероарильна група" або "гетероарил" мається на увазі, якщо не зазначено інше, моноциклічна 5- або 6-членна гетероарильна група, яка, якщо вона є 6-членною, містить один, два або три атоми азоту, а якщо є 5членною, або містить необов'язково заміщену С1С3алкілом іміногрупу, атом кисню або сірки, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкілом іміногрупу або атом кисню або сірки й додатково один або два атоми азоту, або містить необов'язково заміщену С1-С3алкілом іміногрупу та три атоми азоту й з якою, крім того, через два суміжних атоми вуглецю може бути сконденсоване необов'язково заміщене атомом фтору, хлору або брому, С1-С3алкілом, гідроксигрупою, С 1С3алкілоксигрупою, аміногрупою, С 1С3алкіламіногрупою, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупою або С3-С6циклоалкіленіміногрупою фенільне кільце і яка далі приєднана через атом азоту або через атом вуглецю гетероциклічної частини або сконденсованого фенільного кільця, під згаданим вище у визначеннях замісників виразом "атом галогену" мається на увазі, якщо не зазначено інше, атом із групи, яка включає фтор, хлор, бром і йод, згадані вище у визначеннях замісників алкільні, алкенільні, алкінільні й алкілоксигрупи, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не за 31 значено інше, мати прямий або розгалужений ланцюг, а алкільні групи в зазначених вище ді алкілованих залишках, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути ідентичними або різними й атоми водню згаданих вище у визначенні замісників метильних або етильных груп можуть бути, якщо не зазначено інше, повністю або частково замінені на атоми фтору, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі. Як приклад моноциклічних гетероарильних груп можна назвати піридил, N-оксипіридил, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, [1,2,3]триазиніл, [1,3,5]триазиніл, [1,2,4]триазиніл, піроліл, імідазоліл, [1,2,4]триазоліл, [1,2,3]триазоліл, тетразоліл, фураніл, ізоксазоліл, оксазоліл, [1,2,3]оксадіазоліл, [1,2,4]оксадіазоліл, фуразаніл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, [1,2,3]тіадіазоліл, [1,2,4]тіадіазоліл або [1,2,5]тіадіазоліл. Як приклад біциклічних гетероарильних груп можна назвати бензоімідазоліл, бензофураніл, бензо[с]фураніл, бензотіофеніл, бензо[с]тіофеніл, бензотіазоліл, бензо[с] ізотіазоліл, бензо[d]ізотіазоліл, бензооксазоліл, бензо[с]ізоксазоліл, бензо[d]ізоксазоліл, бензо[1,2,5]оксадіазоліл, бензо[1,2,5]тіадіазоліл, бензо[1,2,3]тіадіазоліл, бензо[d][1,2,3]триазиніл, бензо[1,2,4]триазиніл, бензотриазоліл, ціннолініл, хінолініл, N-оксихінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, N-оксихіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, індоліл, ізоіндоліл або 1-окса-2,3-діазаінденіл. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників С1-С6алкільних груп можна назвати метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, втор-бутил, третбутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, 3метил-2-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3пентил, 2-метил-3-пентил, 2,2-диметил-3-бутил або 2,3-диметил-2-бутил. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників С1-С5алкілоксигруп можна назвати метилокси-, етилокси-, 1-пропілокси-, 2-пропілокси-, нбутилокси-, втор-бутилокси-, трет-бутилокси-, 1пентилокси-, 2-пентилокси-, 3-пентилокси- або неопентилоксигрупу. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників С2-С5алкенільних груп можна назвати етеніл, 1-пропен-1-іл, 2-пропен-1-іл, 1-бутен-1-іл, 2-бутен1-іл, 3-бутен-1-іл, 1-пентен-1-іл, 2-пентен-1-іл, 3пентен-1-іл, 4-пентен-1-іл, 1-гексен-1-іл, 2-гексен1-іл, 3-гексен-1-іл, 4-гексен-1-іл, 5-гексен-1-іл, бут1-ен-2-іл, бут-2-ен-2-іл, бут-1-ен-3-іл, 2-метилпроп2-ен-1-іл, пент-1-ен-2-іл, пент-2-ен-2-іил, пент-3ен-2-іл, пент-4-ен-2-іл, пент-1-ен-3-іл, пент-2-ен-3іл, 2-метилбут-1-ен-1-іл, 2-метилбут-2-ен-1-іл, 2метилбут-3-ен-1-іл або 2-етилпроп-2-ен-1-іл. Як приклад згаданих вище у визначенні замісників С2-С5алкінільних груп можна назвати етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутин-1-іл, 1-бутин-3-іл, 2бутин-1-іил, 3-бутин-1-іл, 1-пентин-1-іл, 1-пентин-3іл, 1-пентин-4-іл, 2-пентин-1-іл, 2-пентин-3-іл, 3пентин-1-іл, 4-пентин-1-іл, 2-метил-1-бутин-4-іл, 3метил-1-бутин-1-іл або 3-метил-1-бутин-3-іл. 96757 32 У 2-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули 3 5 13 (І), у яких Е, G, J, L, М, R -R і R мають зазначені в описі 1-го варіанта значення, а D означає заміщену біциклічну систему формули або , де 1 7a 7b 7c K означає -CH2-, -CHR -, -CR R - або -С(О)групу, де 7a 7b 7c R , R , R незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, С 1С5алкілоксигрупу або С1-С5алкіл, при цьому обид7b 7c ва залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані через гетероатом до кільцевого атома 7b 7c вуглецю, за винятком випадку, коли -C(R R )відповідає -CF2-групi, або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний карбоцикл, 2 3 K і K незалежно один від одного означають 8a 8b 8c СН2-, -CHR -, -CR R - або -С(О)-групу, де 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С5алкіл і/або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний насичений карбоцикл, при цьому в цілому можуть бути присутні мак7a 7b 7c 8a симум чотири залишки, вибрані з R , R , R , R , 8b 8c R iR , X означає атом кисню або сірки, сульфенову 1 групу, сульфонову групу, -CF2-групy або NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, гідроксигрупу, С1С3алкілоксигрупу, аміногрупу, С 1С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, С1С5алкіл, С2-С5алкеніл-СН2-групу, С2-С5алкініл-СН2групу або С3-С6циклоалкіл, 1 10 А означає N або CR , 2 11 А означає N або CR і 3 12 А означає N або CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С1-С5алкіл, CF3-групy, ціаногрупу, карбоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, С 1С3алкілоксигрупу, CF3O-групy, CHF2O-групу, CH2FO-групy, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді(С1-С5алкіл)аміногрупу або С 4С7циклоалкіленіміногрупу. В 3-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки відповідно до варіан3 5 13 1 2 та 1 або 2, у яких Е, G, J, L, М, R -R , R , D, K , K і 3 K мають зазначені в описі першого або другого варіанта значення, а 1 X означає NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, С1-С5алкіл, аліл або циклопропіл, 1 10 А означає CR , 2 11 А означає CR і 3 12 А означає N або CR , де 33 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, метил, CF3групy, ціаногрупу, карбоксигрупу, С 1С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, метоксигрупу, CF3O-групy, CHF2O-групy або CH2FO-групy. В 4-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки загальної формули 3 13 (І), у яких D, Е, G, J, L, М, R і R мають зазначені в описі 1, 2 або 3 варіанта значення, а 4 R означає атом водню або лінійну або розгалужену СгС6алкільну групу, атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів якої необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на атоми фтору і/або атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів якої незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені замісником, вибраним з гідроксигрупи, С1С5алкілоксигрупи, карбоксигрупи, С 1С5алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, С 1С5алкіламінокарбонілу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілу, аміногрупи, С1С5алкіламіногрупи, ді-(С1-С5алкіл)аміногрупи, С1С5алкілкарбоніламіногрупи, С1С5алкілсульфоніламіногрупи, N-(С1С5алкілсульфоніл)-С1-С5алкіламіногрупи та С3С6циклоалкілкарбоніламіногрупи, або означає нітрил, карбоксигрупу, амінокарбоніл, С 1С5алкіламінокарбоніл, С 3С6циклоалкіламінокарбоніл, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл або С4-С7циклоалкіленімінокарбоніл, у якому метиленова група необов'язково може бути замінена на атом кисню, атом сірки або заміщений С0С3алкілом атом азоту, а також, коли -L-E-G-J4 означає -С-С-С-С-групу, R при заміснику Ε або G може також означати атом фтору, гідроксигрупу, метоксигрупу, С3-С5алкенілоксигрупу, С 3С5алкінілоксигрупу, С2-С5алкілоксигрупу, С 3С6циклоалкілоксигрупу, С 1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу, С 4С7циклоалкіленімінокарбонілоксигрупу, феніл-С0С2алкілоксигрупу, яка може бути заміщена у фенільному кільці 1-2 атомами фтору або метоксигрупами, аміногрупу, С1-С5алкіламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)аміногрупу, С4-С7циклоалкіленіміногрупу, С1-С3ациламіногрупу, (С1-С3ацил) С1 С3алкіламіногрупу, С1С5алкілоксикарбоніламіногрупу, С 1С5алкіламінокарбоніламіногрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбоніламіногрупу або С 4С7циклоалкіленімінокарбоніламіногрупу, де присутні в зазначених вище алкільних або циклоалкільних залишках метильні або метиленові групи незалежно один від одного можуть бути заміщені замісником, вибраним із групи, яка включає диметиламінокарбоніл, С1-С5алкілоксикарбоніл, карбоксигрупу, метил, гідроксигрупу, метоксигрупу та аміногрупу, за умови, що з обсягу винаходу виключений варіант, у якому два гетероатоми із групи, яка включає кисень і азот, відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною -СН2 96757 34 групою, і/або варіант, у якому два атоми утворюють -О-О- або -S-O-зв'язок, і 5 R означає атом водню, С1-С5алкіл, аліл, про5 паргіл або бензил або, коли R зв'язаний із замісником Ε або G, може також означати гідрокси- або метоксигрупу або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть утворювати разом з ним С=О-групу або -CF2-групy або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю або до двох суміжних атомів вуглецю, можуть утворювати разом з таким атомом вуглецю або з такими атомами вуглецю 3-7-членний карбоцикл, при цьому один зі членів вуглецевого ланцюга такого циклу може бути замінений на атом кисню або сірки, -NH-групy, -N(С1-С5алкіл)-, N(С1-С4алкілкарбоніл)-, карбоніл, сульфініл або сульфоніл і/або два безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С4-С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -C(O)NH-групy, С(О)N(С1-С5алкіл)-, -S(O)2NH-групy або S(O)2N(С1-С5алкіл)- і/або чотири безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С5С7карбоциклів спільно можуть бути замінені на -ОСН2-СН2О-групу, за умови, що подібний, утворений спільно за4 5 лишками R і R цикл, у якому два атоми азоту або атом азоту та атом кисню в кільці відділений один від одного точно однією, необов'язково заміщеною -СН2-групою і/або два атоми в кільці утворюють O-O- або -S-O-зв'язок, виключений з обсягу винаходу. В 5-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки відповідно до варіан3 13 та 1, 2, 3 або 4, у яких D, М, R і R мають зазначені в описі 1-го, 2-го, 3-го або 4-го варіанта значення, a -L-E-G-J- означає -С-С-С-С-групу, яка 4 5 може бути заміщена замісниками R і R , які мають зазначені вище в описі 1-го, 2-го, 3-го або 4-го варіанта значення. В 6-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки відповідно до варіанта 1, 2, 3, 4 або 5, у яких D означає заміщену біциклічну систему загальної формули або , де 1 7a 7b 7c K означає -СН2-, -CHR -, -CR R - або -С(О)групу, де 7a R означає С1-С2алкіл, а 7b 7c R , R незалежно один від одного означають гідроксигрупу, метоксигрупу або С1-С3алкіл, 7b 7c при цьому обидва залишки R , R не можуть бути одночасно приєднані до кільцевого атома вуглецю через атом кисню, або 7b 7c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний карбоцикл, 2 3 K і K незалежно один від одного означають 8a 8b 8c СН2-, -CHR - або -CR R -групу, де 35 8a 8b 8c R , R , R незалежно один від одного означають С1-С3алкіл і/або 8b 8c два залишки R , R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-членний насичений карбоцикл, за умови, що в цілому можуть бути присутні 7a 7b 7c максимум чотири залишки, вибрані з R , R , R , 8a 8b 8c R ,R іR , 1 X означає NR -групу, у якій 1 R являє собою атом водню, С1-С3алкіл, аліл або циклопропіл, 1 10 А означає CR , 2 11 А означає CR і 3 12 А означає CR , де 10 11 12 R , R і R незалежно один від одного означають атом водню, фтору або хлору, метил, CF3групy, гідроксигрупу, метоксигрупу, CF3O-групy, CHF2O-групy або CH2FO-групy, -L-E-G-J- означає -С-С-С-С-групу, яка може 4 5 бути заміщена замісниками R i R , 3 R означає атом водню, 4 R означає атом водню або лінійну або розгалужену С1-С3алкільну групу, атоми водню метиленових і/або метильних фрагментів якої незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені замісником, вибраним з гідроксигрупи, С1С5алкілоксигрупи, карбоксигрупи й С 14 С5алкілоксикарбонілу, а також, коли R приєднаний до замісника Ε або G, може також означати атом фтору, гідроксигрупу, метоксигрупу, С3 С5алкенілоксигрупу, С2-С5алкілоксигрупу, С 3С6циклоалкілоксигрупу, С 1С5алкіламінокарбонілоксигрупу, ді-(С1С5алкіл)амінокарбонілоксигрупу або С 4С7циклоалкіленімінокарбонілоксигрупу, за умови, що з обсягу винаходу виключений варіант, у якому два гетероатоми із групи, яка включає кисень і азот, відділені один від одного точно однією, необов'язково заміщеною -СН2групою, 5 R являє собою атом водню, С1-С5алкіл, аліл 5 або бензил, а також, коли R зв'язаний із замісником Ε або G, може також означати гідрокси- або метоксигрупу або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть разом з ним утворювати С=О-групу або -CF2-групy або 4 5 R і R , коли вони приєднані до одного й того ж атома вуглецю або до двох суміжних атомів вуглецю, можуть разом з таким атомом вуглецю або з такими атомами вуглецю утворювати 3-6-членний карбоцикл, при цьому чотири безпосередньо суміжних члени вуглецевого ланцюга цих С5С6карбоциклів спільно можуть бути замінені на -ОСН2-СН2О-групу, 13 R означає атом водню, 2 Μ означає заміщене замісником R у положен2 ні 4 фенільне кільце або заміщене замісником R у положенні 5 піридильне кільце, де 2 R означає атом фтору, хлору або брому, метоксигрупу або етиніл, а 6 R означає атом водню або фтору. В 7-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки відповідно до варіан 96757 36 3 13 та 1, 2, 3, 4, 5 або 6, у яких D, R , R і Μ мають зазначені вище значення, а центральне кільце являє собою або . В 8-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки відповідно до варіанта 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, у яких D означає заміщену біциклічну систему загальної формули . У 9-му варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки відповідно до варіанта 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, які відносно членів ланцюга G і L 5-членного центрального кільця мають R-конфігурацію. Відповідно до винаходу сполуки загальної формули (І) одержують відомими способами, наприклад, наступними способами. (а) Сполуку загальної формули (IIа) або (IIb) 1 3 1 3 1 6 у якій А -А , K -K , Μ і R -R мають зазначені в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення й присутні в якій аміногрупи, гідроксигрупи, карбоксигрупи або тіольні групи при необхідності можна захищати звичайними захисними групами, такими, наприклад, як описані у T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", які на завершення хімічних перетворень можна знову відщеплювати відомими з літератури методами, одержують описаними в прикладах здійснення винаходу способами або можна одержувати, наприклад, відповідно до однієї з наведених нижче реакційних схем 1 та 2 або аналогічно методам синтезу, описаним в WO 2004/87695, WO 2004/87646 або WO 2003/45912. 37 96757 1 На наведених вище схемах Q/Q означає захисну групу або групу, яка переводиться in situ у захисну групу, таку, наприклад, як атом галогену, гідроксигрупу, С1-С4алкілоксигрупу, алкіл оксикарбонілоксигрупу, 4-нітрофенілоксигрупу, трихлорметил або ацилоксигрупу, a PG являє собою відому з літератури захисну групу для функціональної аміногрупи, таку, наприклад, як третбутоксикарбонільна, бензилоксикарбонільна або трифторацетильна група. Представлені на схемах 1 та 2 реакційні стадії I)-IV) можна проводити відповідно до описаних в 38 прикладах методів або відповідно до відомих з літератури умов, наприклад, наступним шляхом. Стадія І): Ацилювання аміну (ІVа) взаємодією із при необхідності активованою карбоновою кислотою (V) або (VI) Подібне ацилювання доцільно проводити взаємодією з відповідним галогенідом або ангідридом у розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, чотирихлористий вуглець, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, бензол, толуол, ацетонітрил, диметилформамід, диметилсульфоксид, розчин їдкого натру або сульфолан, необов'язково в присутності неорганічної або органічної основи, 39 при температурі в межах від -20 до 200°С, краще, однак, від -10 до 100°С. Однак зазначене ацилювання можна проводити й взаємодією з вільною кислотою, необов'язково в присутності активатора кислоти або зневоднюючого засобу, наприклад, у присутності етил-1етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбоксилату, ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, хлористого водню, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, паратолуолсульфонової кислоти, трихлориду фосфору, пентаоксиду фосфору, пропанфосфонового циклоангідриду, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодііміду, Ν,Ν'дициклогексилкарбодііміду/камфорсульфонової кислоти, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодііміду/Nгідроксисукциніміду, 1-гідроксибензотриазолу, Ν,Ν'-карбонілдіімідазолу, тетрафторборату О(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію/Nметилморфоліну, тетрафторборату О(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію/Nетилдіізопропіламіну, гексафторфосфату О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію/N-метилморфоліну, гексафторфосфату О-пентафторфеніл-N,N,N',N'тетраметилуронію/триетиламіну, Ν,Ν'тіонілдіімідазолу або трифенілфосфіну/чотирихлористого вуглецю, при необхідності з додаванням допоміжної основи, такої як розчин їдкого натру, карбонат або гідрокарбонат цезію, калію або натрію, або амінової основи, такої як піридин, триетиламін, N-метилморфолін або діізопропілетиламін, при температурі в межах від -20 до 200°С, краще, однак, від -10 до 160°С. Ацилювання можна також проводити взаємодією з ефіром карбонової кислоти (V) або (VI) і з аміном (IV) шляхом активування триметилалюмінієм. Інші методи амідного сполучення описані, наприклад, у P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan в "Comprehensive Functional Group Interconversions", вид-во Pergamon, 1995, т. 5, cc. 257 і далі, або ж в Houben-Weyl Erganzungsband 22, вид-во Thieme Verlag, 2003, і цитованій у цих публікаціях літературі. Стадія II), відповідно III): Відщеплення захисної групи Захисну групу, яка використовувалася на час протікання реакції, надалі при необхідності відщеплюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або шляхом відщеплення простого ефіру, наприклад, в присутності йодтриметилсилану, при температурі в межах від 0 до 100°С, краще при температурі в межах від 10 до 50°С. Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу відщеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети 96757 40 розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол, етанол, етилацетат, диметилформамід, диметилформамід/ацетон або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі в межах від 0 до 50°С, краще, однак, при кімнатній температурі, і при тиску водню в інтервалі від 1 до 7 бар, але краще в інтервалі від 1 до 5 бар. Захисну групу можна також відщеплювати методами, описаними у T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991 і 1999. Стадія IV): Синтез сечовини Взаємодію похідної (VIla) з ізоціанатом (VIII) або із при необхідності активованою карбаміновою кислотою (IX), наприклад, з ефіром 4нітрофенілкарбамінової кислоти, проводять у розчиннику, такому, наприклад, як вода, метиленхлорид, хлороформ, чотирихлористий вуглець, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, бензол, толуол, ацетонітрил, диметилформамід, димети л сульфоксид або сульфолан, або в суміші зазначених розчинників, необов'язково з додаванням допоміжної основи, такої як розчин їдкого натру, карбонат або гідрокарбонат цезію, калію або натрію, або амінової основи, такої як піридин, триетиламін, N-метилморфолін або діізопропілетиламін, при температурі в межах від -20 до 200°С, краще, однак, від -10 до 160°С. Сполуки загальної формули (IIb) можна синтезувати аналогічно проілюстрованим на схемах методам виходячи зі структурного фрагмента (IVb). (б) Структурні фрагменти загальних формул (IVa) і (IVb) 1 2 3 1 2 3 3 у яких A , A , A , K , K , K , X і R мають зазначені в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення й присутні в яких аміногрупи, гідроксигрупи, карбоксигрупи або тіольні групи при необхідності можна захищати звичайними захисними групами, такими, наприклад, як описані у T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", вид-во Wiley, 1991 і 1999, які в ході виконання послідовності реакцій з синтезу сполук формули (І) можна знову відщеплювати відомими з літератури методами, відомі з літератури або ж можуть бути синтезовані методами, описаними в прикладах здійснення винаходу, або, наприклад, відомими з літератури методами або за аналогією з відомими з літератури методами, такими, наприклад, як описані в WO 2006/108709, в S. DurandHenchoz і ін., Bull. Soc. Chim. France, 11, 1966, с. 3413, в J.P. Deer і ін., Synth. Commun., 32, 2002, с. 41 96757 2555, в G.J. Quallich і ін., J. Org. Chem., 63, 1998, с. 4116, або в J.D. Harling і ін., Synth. Commun., 31, 2001, с. 787. Так, наприклад, сполуки загальних формул 3 1 2 (IVa) і (IVb), у яких R означає атом водню, а А , А , 3 1 2 3 А , K , K , K і X мають зазначені в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення, можна одержувати відновленням нітрогрупи в сполуках загальних формул (Ха) і (Хb) 1 2 3 4 5 6 1 2 3 у яких А , А , А , K , K , K і X мають зазначені в описі 1-го варіанта здійснення винаходу значення, описаним нижче методом. Подібне відновлення нітрогрупи доцільно проводити в розчиннику або суміші розчинників, таких як вода, водний розчин хлориду амонію, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, оцтовий ангідрид, наприклад, взаємодією з металами, такими як залізо, цинк, олово, або із сірковмісними сполуками, такими як сульфід амонію, сульфід натрію або дитіоніт натрію, або каталітичним гідруванням воднем, наприклад, під тиском від 0,5 до 100 бар, краще, однак, від 1 до 50 бар, гідразином як відновником, краще у присутності каталізатора, такого як нікель Ренея, паладій на вугіллі, оксид платини, платина на мінеральних волокнах або родій, або комплексними гідридами, такими як алюмогідрид літію, борогідрид натрію, ціанборогідрид натрію, діізобутилалюмогідрид, краще в розчиннику або суміші розчинників, таких як вода, метанол, етанол, ізопропанол, пентан, гексан, циклогексан, гептан, бензол, толуол, ксилол, етилацетат, метилпропіонат, гліколь, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, діоксан, тетрагідрофуран, N-метилпіролідинон або ж Nетилдіізопропіламін, N-С1-С5алкілморфолін, N-С1С5алкілпіперидин, N-С1-С5алкілпіролідин, триетиламін, піридин, наприклад, при температурі в межах від -30 до 250°С, краще, однак, від 0 до 150°С. (в) Структурні фрагменти загальних формул 2 у яких R , R , R і R мають зазначені в описі 11 го варіанта здійснення винаходу значення, a Q/Q означає, наприклад, гідроксигрупу, С 1 42 С4алкілоксигрупу, атом галогену, алкілоксикарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу й присутні в яких аміногрупи, гідроксигрупи, карбоксигрупи або тіольні групи при необхідності можна захищати звичайними захисними групами, такими, наприклад, як описані у T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", вид-во Wiley, 1991 і 1999, які в ході виконання послідовності реакцій з синтезу сполук формули (І) можна знову відщеплювати відомими з літератури методами, відомі з літератури або ж можуть бути синтезовані методами, описаними в прикладах здійснення винаходу, або відомими з літератури методами або за аналогією з відомими з літератури методами, такими, наприклад, як описані в WO 2004/87646, WO 2003/45912, WO 06/32342 або US 2007/0015812. При проведенні описаних вище реакцій присутні за певних умов реакційноздатні групи, такі як гідрокси-, карбокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупи, можна захищати на час протікання реакції звичайними захисними групами, які можна знову відщеплювати після завершення реакції. Як приклад захисної групи для гідроксигрупи можна назвати метоксигрупу, бензилоксигрупу, триметилсилільну групу, ацетильну групу, бензоїльну групу, трет-бутильну групу, тритильну групу, бензильну групу або тетрагідропіранільну групу. Як приклад захисної групи для карбоксильної групи можна назвати триметилсилільну, метильну, етильну, трет-бутильну, бензильну або тетрагідропіранільну групу. Як приклад захисної групи для аміно-, алкіламіно- або іміногрупи можна назвати ацетильну, трифторацетильну, бензоїльну, етоксикарбонільну, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензильну, метоксибензильну або 2,4диметоксибензильну групу, а для аміногрупи - додатково фталільну групу. Як приклад захисної групи для етинільної групи можна назвати триметилсилільну, дифенілметилсилільну, трет-бутилдиметилсилільну або 1гідрокси-1-метилетильну групу. Інші можливі захисні групи та методи їх відщеплення описані у T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", вид-во Wiley, 1991 і 1999. Захисну групу, яка використовувалася на час протікання реакції, надалі при необхідності можна відщеплювати, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або шляхом відщеплення простого ефіру, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурі в межах від 0 до 100°С, краще при температурі в межах від 10 до 50°С. Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу відщеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як метанол, етанол, етилаце 43 тат, диметилформамід, диметилформамід/ацетон або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі в межах від 0 до 50°С, краще, однак, при кімнатній температурі, і при тиску водню в інтервалі від 1 до 7 бар, краще, однак, від 1 до 5 бар. Метоксибензильну групу можна відщеплювати також у присутності окисника, такого як амонійнітрат церію(ІV), у розчиннику, такому як метиленхлорид, ацетонітрил або ацетонітрил/вода, при температурі в межах від 0 до 50°С, краще, однак, при кімнатній температурі. Метоксигрупу доцільно відщеплювати у присутності триброміду бору в розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі в межах від -35 до -25°С. 2,4-диметоксибензильну групу бажано відщеплювати, однак, у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну групу краще відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан або діетиловий ефір. Фталільну групу краще відщеплювати у присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толуол/вода або діоксан, при температурі в межах від 20 до 50°С. Алілоксикарбонільну групу відщеплюють обробкою каталітичною кількістю тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), краще в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і бажано в присутності надлишку основи, такої як морфолін або 1,3димедон, при температурі в межах від 0 до 100°С, краще при кімнатній температурі, і в атмосфері інертного газу або обробкою каталітичною кількістю хлориду трис-(трифенілфосфін)родію(І) у розчиннику, такому як водний етанол, і необов'язково в присутності основи, такої як 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан, при температурі в межах від 20 до 70°С. Крім цього одержані сполуки загальної формули (І) можна розділяти на їх енантіомери і/або діастереомери. Так, наприклад, одержані сполуки загальної формули (І), які утворюються у вигляді рацематів, можна розділяти за відомими методиками (див. N.L. Allinger і E.L. Eliel, "Topics in Stereochemistry", т. 6, вид-во Wiley Interscience, 1971) на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули (І) із принаймні 2 асиметричними атомами вуглецю можна на основі розходжень фізико-хімічних властивостей таких сполук розділяти за відомими методиками, наприклад, хроматографією і/або фракційною кристалізацією, на їх діастереомери, які при їх утворенні в рацемічній формі надалі можна розділяти, як зазначено вище, на енантіомери. Розділення на енантіомери краще здійснювати шляхом розділення колонковою хроматографією на хіральних фазах або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника або взаємодією з 96757 44 оптично активною речовиною, яка з рацемічною сполукою утворює солі або похідні, такі як складні ефіри або аміди, насамперед взаємодією з кислотами і їх активованими похідними або спиртами, і розділенням одержаної в результаті суміші діастереомерних солей або похідних, наприклад, на основі розходжень у їх розчинності, при цьому із чистих діастереомерних солей або похідних можна вивільняти вільні антиподи впливом придатного для цієї мети засобу. Як приклад найбільш часто використовуваних у вищевказаних цілях оптично активних кислот можна назвати D- і L-форми винної кислоти або дибензоїлвинної кислоти, ди-отолілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Як приклад оптично активного спирту можна назвати (+)- або (-)-ментол, а як приклад оптично активного ацильного залишку в амідах можна назвати (+)- або (-)-ментилоксикарбонільний залишок. Одержані сполуки формули (І) можна, крім того, переводити в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування - у їх фізіологічно сумісні солі, з неорганічними або органічними кислотами. Як приклад придатних для цієї мети кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, бурштинову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту або малеїнову кислоту. Крім того, одержані таким шляхом нові сполуки формули (І), якщо вони містять карбоксигрупу, надалі при необхідності можна переводити в їх солі з неорганічними або органічними основами, насамперед для фармацевтичного застосування у їх фізіологічно сумісні солі. Як приклад придатних для цієї мети основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид калію, циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін. Сполуки загальної формули (І), а також їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери і їх фізіологічно сумісні солі мають, як уже зазначалося на початку опису, цінні фармакологічні властивості, насамперед проявляють антитромботичну дію, яка заснована переважно на дії, яка впливає на тромбін або фактор Ха, наприклад, на дії, що інгібує тромбін або фактор Ха, на дії, що подовжує частковий активований тромбопластиновий час, та на інгібуючій дії на родинні серинпротеази, такі, наприклад, як урокіназа, фактор VIla, фактор IX, фактор XI і фактор XII. Інгібуючу дію представлених нижче в розділі "Експериментальна частина" сполук на фактор Ха досліджували за описаною нижче методикою. Методика Дослідження кінетики ферментів проводять із використанням хромогенного субстрату. Кількість паранітроаніліну (пНА), яка вивільняється з безбарвного хромогенного субстрату під дією людського фактора Ха, визначають фотометрично при 405 нм. Ця кількість пропорційна активності використовуваного ферменту. Інгібування ферментативної активності речовиною, яку тестують (у порівнянні з розчинником як контролем) визначають при різних 45 концентраціях речовини, яку тестують, та на основі одержаних даних розраховують значення ІС50, яке відповідає тій концентрації речовини, яку тестують, при якій вона інгібує активність фактора Ха на 50%. Матеріали трис-(Гідроксиметил)амінометановий буфер (100 ммоль) і хлорид натрію (150 ммоль), рН 8,0, плюс фракція V людського альбуміну в концентрації 1 мг/мл, без протеаз. Фактор Ха (фірма Calbiochem): питома активність 217 МО/мг, кінцева концентрація 7 МО/мл у кожній реакційній суміші. Субстрат S 2765 (фірма Chromogenix): кінцева концентрація 0,3 мМ/л (1 КМ) у кожній реакційній суміші. Речовина, яку тестують: кінцева концентрація 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 мкмоль/л. Проведення експериментів 10 мкл вихідного розчину речовини, яку тестують, в 23,5-кратній концентрації, відповідно розчинник (контроль), 175 мкл трис/ЧСА-буфеу та 25 мкл робочого розчину фактора Ха у концентрації 65,8 од./л інкубують протягом 10 хв при 37°С. Після додавання 25 мкл робочого розчину субстрату S 2765 (2,82 ммоль/л) зразок протягом 600 с аналізують при 37°С у фотометрі (SpectraMax 250) при 405 нм. Аналіз і обробка результатів 1. Визначають максимальне збільшення (ΟΓ/хв) у 21 експериментальній точці. 2. Визначають інгібування в % у порівнянні з розчинником, який використовується як контроль. 3. Будують криву доза-ефект (графік залежності інгібування у % від концентрації речовини, яку тестують). 4. Визначають концентрацію ІС50 шляхом інтерполяції значення по осі X (відповідає концентрації речовини, яку тестують) кривої доза-ефект при значенні по осі Y, що відповідає інгібуванню активності фактора Ха на 50%. Значення ІС50 у всіх сполук, які тестували в цьому досліді, склали менш ніж 100 мкмоль/л. Пропоновані у винаході сполуки мають в цілому гарну переносимість. Завдяки своїм фармакологічним властивостям пропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі придатні для профілактики та лікування тромботичних захворювань вен і артерій, наприклад, для профілактики та лікування тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок, тромбофлебіту, для запобігання реоклюзії судин після накладання анастомозу або ангіопластики (черезшкірної катетерної коронаропластики (ЧШ(К)А)), а також оклюзії при захворюваннях периферійних артерій, для профілактики та лікування емболії легеневої артерії, розповсюдженого внутрішньосудинного згортання крові та важкого сепсису, для запобігання та профілактики тромбозів глибоких вен у пацієнтів із загостренням хронічного обструктивного захворювання легенів, для лікування виразкового коліту, для профілактики та лікування коронарних тромбозів, для профілактики апоплексичного удару та для запобігання оклюзії шунтів. 96757 46 Пропоновані у винаході сполуки придатні також для антитромботичної підтримуючої терапії при тромболітичній терапії, наприклад, альтеплазою, ретеплазою, тенектеплазою, стафілокіназою або стрептокіназою, для запобігання тривалого рестенозу після ЧШ(К)А, для профілактики та лікування випадків ішемії в пацієнтів з усіма формами коронарної хвороби серця, для запобігання метастазування та росту пухлин і поширення запальних процесів, наприклад, при лікуванні пневмосклерозу, для профілактики та лікування ревматоїдного артриту, для попередження або запобігання фібринзалежного спайкоутворення і/або утворення рубцевої тканини, а також для стимуляції процесів загоєння ран. Крім цього пропоновані у винаході сполуки можна також використовувати як антикоагулянти при приготуванні, зберіганні, фракціонуванні або застосуванні цільної крові або при інвазивних методах лікування для зниження ризику тромбозів, наприклад, для нанесення у вигляді покриття на протези, штучні клапани серця та катетери. Завдяки своїм фармакологічним властивостям пропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі придатні, крім того, для лікування хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона. Логічне обґрунтування цьому випливає, наприклад, з наступних фактів, які дозволяють зробити висновок про те, що інгібітори тромбіну, відповідно інгібітори фактора Ха завдяки своїй здатності пригнічувати утворення тромбіну, відповідно його активність, можуть являти собою цінні лікарські речовини, придатні для терапії хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона. Результати клінічних та експериментальних досліджень дають всі підстави припускати, що нейротоксичні механізми, наприклад, запалення, що обумовлене активацією протеаз каскаду згортання крові, приймають участь у загибелі нейронів внаслідок травми головного мозку. Дані різних досліджень вказують на участь тромбіну в нейродегенеративних процесах, наприклад, внаслідок апоплексичного удару, повторного накладання анастомозу або травматичних ушкоджень головного мозку. Підвищену активність тромбіну можна було виявити, наприклад, навіть після закінчення декількох днів після ушкодження периферичних нервів. Крім цього було встановлено, що тромбін викликає ретракцію нейритів (аксонів), а також проліферацію нейрогліальних клітин і апоптоз у первинних культурах нейронів і нейробластів (оглядову інформацію див. Neurobiol. Aging 25(6), 2004, cc. 783-793). Крім того, результати різних досліджень in vitro на головному мозку пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера, свідчать про те, що тромбін відіграє певну роль у патогенезі цієї хвороби (Neurosci. Lett. 146, 1992, cc. 152-154). У нейритних бляшках у головному мозку пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера, вдалося виявити накопичення імунореактивного тромбіну. У дослідженнях in vitro було встановлено, що тромбін відіграє також певну роль у регуляції та стимуляції продукування білка-попередника амілоїду (АРР-білка, від англ. "amyloid precursor protein"), а також у розщепленні АРР-білка на фрагменти, які можна було виявити в 47 амілоїдних бляшках у головному мозку пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера. Крім цього було встановлено, що індукована тромбіном активація мікроглії in vivo веде до дегенерації нігральних допамінергічних нейронів. Ці факти дозволяють зробити висновок про те, що активація мікроглії, викликана ендогенною(-ми) речовиною(ми), наприклад, тромбіном, приймає участь у невропатологічному процесі загибелі допамінергічних нейронів, що зустрічається в пацієнтів, які страждають хворобою Паркінсона (J. Neurosci., 23, 2003, сс. 5877-5886). Пропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі можна також використовувати для профілактики та лікування захворювань артеріальних судин у комбінації з діючими речовинами, які знижують рівень ліпідів, такими як інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та вазодилататори, насамперед інгібітори АСЕ, антагоністи ангіотензину II, інгібітори реніну, антагоністи -рецепторів, антагоністи -рецепторів, діуретики, блокатори Саканалів або стимулятори розчинної гуанілатциклази. Завдяки підвищеній антитромботичній дії пропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі придатні також для застосування в терапії в комбінації з іншими антикоагулянтами, такими, наприклад, як нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарини, фондапаринукс або прямі інгібітори тромбіну, зокрема рекомбінантний гірудин або інгібітори тромбіну, які блокують його активний центр. Пропоновані у винаході нові сполуки і їх фізіологічно сумісні солі можуть використовуватися в терапевтичних цілях у сполученні з ацетилсаліциловою кислотою, з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як антагоністи фібриногенового рецептора (наприклад, абциксимаб, ептифібатид, тирофібан, роксифібан), з фізіологічними активаторами та інгібіторами системи згортання крові і їх рекомбінантними аналогами (наприклад, протеїном С, TFPI, антитромбіном), з інгібіторами АДФіндукованої агрегації (наприклад, клопідогрелем, прасугрелем, тіклопідином), з антагоністами Р2Трецептора (наприклад, кангрелором) або з комбінованими агоністами тромбоксанового рецептора/інгібіторами синтетази (наприклад, тербогрелем). Для досягнення відповідної дії пропоновані у винаході сполуки доцільно застосовувати від 1 до 4 разів на день у дозі, яка при внутрішньовенному введенні становить від 0,01 до 3 мг/кг, краще від 0,03 до 1,0 мг/кг, а при пероральному введенні становить від 0,03 до 30 мг/кг, краще від 0,1 до 10 мг/кг. Із цією метою пропоновані у винаході сполуки формули (І), необов'язково в сполученні з діючими речовинами інших типів, переробляють разом з одним або декількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, во 96757 48 дою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні галенові препарати, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії або супозиторії. Експериментальна частина Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах, які, однак, не обмежують його обсяг. Для одержаних у розглянутих нижче прикладах сполук звичайно є дані про їх температуру 1 плавлення і/або ІЧ-спектр, УФ-спектр, H-ЯМРспектр і/або мас-спектр. Якщо не зазначено інше, то для визначення значень Rf використовували готові пластини для тонкошарової хроматографії (ТШХ) типу "Силікагель 60 F254" (фірма Е. Merck, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насичення в камері. Значення Rf, які визначали з використанням матеріалу, позначеного як "алокс", одержували із застосуванням готових пластин для ТШХ типу "Оксид алюмінію 60 F254" (фірма Е. Merck, Дармштадт, артикул № 1.05713) без насичення в камері. Значення Rf, які визначали з використанням матеріалу, позначеного як "RP-8" (обернена фаза), одержували із застосуванням готових пластин для ТШХ типу "RP-8 F254s" (фірма Е. Merck, Дармштадт, артикул № 1.15684) без насичення в камері. Зазначені в прикладах для систем розчинників (елюентів) співвідношення між їх компонентами відносяться до одиниць об'єму відповідного розчинника. Як силікагель для хроматографічного очищення використовували силікагель, який випускається фірмою Мillіроrе (MATREX, 35-70 мкм). При відсутності більш докладних даних про конфігурації тієї або іншої сполуки залишається відкритим питання про те, чи йде мова про чисті енантіомери або суміші енантіомерів/діастереомерів. Дані ВЕРХ-МС одержували з використанням наступних умов та устаткування. Метод А Waters Alliance 2690, мас-спектрометр Waters ZQ2000 з детектором на діодній матриці 996. Як рухому фаза використовували наступну: А: вода з 0,10% трифтороцтової кислоти (ТФОК) Б: ацетонітрил з 0,8% ТФОК Час у хв 0,00 0,10 3,10 %А 95 95 2 %Б 5 5 98 Швидкість потоку в мл/хв 1,00 1,00 1,00 Як нерухома фаза використовували колонку ХТеrrа MS С18, 2,5 мкм, 4,630 мм. Виявлення детектором на діодній матриці проводили в діапазоні довжин хвиль від 210 до 500 нм. Метод Б Спектрометр Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996. Як рухому фаза використовували наступну: А: вода з 0,13% ТФОК Б: ацетонітрил 49 Час у хв 0,00 0,18 2,00 2,20 %А 95 95 2 2 %Б 5 5 98 98 96757 Швидкість потоку в мл/хв 3,50 3,50 3,50 3,50 Виявлення детектором на діодній матриці проводили в діапазоні довжин хвиль від 210 до 380 нм. Метод В Спектрометр Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996. Як рухому фаза використовували наступну: А:вода з 0,1% НСООН Б: ацетонітрил з 0,1% НСООН Час у хв 0,00 4,50 %А 95 10 %Б 5 90 Швидкість потоку в мл/хв 1,60 1,60 Як нерухома фаза використовували колонку YMC-Pack ODS-AQ, 3 мкм, 4,675 мм. Метод Γ Спектрометр Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996. Як рухому фаза використовували наступну: А: вода з 0,1% НСООН Б: ацетонітрил з 0,1% НСООН Час у хв 0,00 4,50 %А 95 10 %Б 5 90 Швидкість потоку в мл/хв 1,60 1,60 Як нерухома фаза використовували колонку Zorbax StableBond С18, 3 мкм, 4,675 мм. У наступній експериментальній частині опису використовуються наступні скорочення: ДХМ ДІПЕА ДМФ EtOH насич. год ГАТУ конц. хв N-MM Rf Rt кт ТБТУ TEA ТФОК ТГФ 50 дихлорметан N-етилдіізопропіламін Ν,Ν-диметилформамід етанол насичений година(-и) гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тeтpaметилуронію концентрований хвилина(-и) N-метилморфолін коефіцієнт утримання час утримання кімнатна температура тетрафторборат О-(бензотриазол-1-іл)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетра-метилуронію триетиламін трифтороцтова кислота тетрагідрофуран Приклад 1 1-[(4-хлорфеніл)амід]-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (а) (2R,4R)-4-метоксипіролідин-2-карбонова кислота (у вигляді гідрохлориду) 10,3 г (48,9 ммоль) 1-трет-бутоксіефіру (2R,4R)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти розчиняють в 50 мл ТГФ, змішують із 50 мл 6н. соляної кислоти (300 ммоль) і перемішують протягом трьох годин. Реакційну суміш досуха концентрують у вакуумі. Вихід: 7,89 г (кількісний). C6H11NO3 (145,16)·HCl. + Мас-спектр: (М+Н) =146. (б) (2R,4R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4метоксипіролідин-2-карбонова кислота До суміші з 7,89 г (43,9 ммоль) гідрохлориду (2R,4R)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислоти в 288 мл 5%-вого водного розчину гідрокарбонату натрію додають 13,5 г (87,8 ммоль) 4хлорфенілізоціанату й перемішують протягом 3 год при 80°С. Потім додають ще 0,6 г ізоціанату й перемішують протягом наступної години. Після цього реакційну суміш охолоджують і відфільтровують тверду речовину. Цю тверду речовину промивають водою. Водні фази поєднують і підкисляють 6н. водною соляною кислотою. Після цього тричі екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують ідосуха концентрують у вакуумі. Вихід: 10,0 г (76%). Значення Rf: 0,47 (RP-8, метанол/5%-вий розчин хлориду натрію в співвідношенні 6:4). C13H15ClN2O4 (298,72). + Мас-спектр: (М+Н) =299/301 (ізотопи хлору). (в) 1-[(4-хлорфеніл)амід]-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти До розчину 299 мг (1 ммоль) (2R,4R)-1-(4хлорфенілкарбамоїл)-4-метоксипіролідин-2карбонової кислоти в 2 мл ТГФ додають 248 мг (0,266 ммоль) 2-етоксі-1-етоксикарбоніл-1,2дигідрохіноліну й перемішують протягом 30 хв. Потім додають 162 мг (1 ммоль) 2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-іламіну й перемішують протягом 18 год при нагріванні зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш концентрують у вакуумі й очищають хроматографією на силікагелі (елюент: ДХМ/(етанол/аміак у співвідношенні 95:5) у співвідношенні 96:494:6). Вихід: 15 мг (3%). Значення Rf: 0,41 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 90:10:1). C23H27ClN4O3 (442,94). + Мас-спектр: (М+Н) =443/445 (ізотопи хлору). Аналогічним шляхом можна одержати наступні сполуки: 51 Приклад 4 1-[(4-хлорфеніл)амід]-2-[(2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4-метокси-2метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) (а) 1-трет-бутил-2-метил-(2S/R,4R)-4-метокси2-метилпіролідин-1,2-дикарбоксилат До розчину 4,8 мл (34,2 ммоль) діізопропіламіну в 200 мл ТГФ при ~5°С по краплях додають 21,4 мл (34,2 ммоль) розчину н-бутиллітію (1,6молярного в н-гексані) і перемішують протягом 10 хв. Потім суміш охолоджують до -35°С і змішують із розчином 5,8 г (22,4 ммоль) 1- трет-бутил-2метил-(2S,4R)-4-метокси-2-метилпіролідин-1,2дикарбоксилату в 200 мл ТГФ. Після цього суміш протягом години нагрівають до 0°С, а потім охолоджують до -78°С. Далі по краплях додають 2,1 мл (33,7 ммоль) метилйодиду й перемішують протягом 4 год при -78°С. Потім по краплях додають 3 мл насиченого розчину хлориду амонію й нагрівають до КТ. Після цього змішують із водою й тричі 96757 52 екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колочною хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН у співвідношенні 4:1). Вихід: 4,2 г (69%). Значення Rf: 0,38 (силікагель, дихлорметан/метанол у співвідношенні 80:20). C13H23NO5 (273,33). + Мас-спектр: (М+Н) =274. (б) Метиловий ефір (2S/R,4R)-4-метокси-2метилпіролідин-2-карбонової кислоти (трифторацетати) 800 мг (293 мкмоль) 1-трет-бутил-2-метил(2S/R,4R)-4-метокси-2-метилпіролідин-1,2дикарбоксилату розчиняють в 2,5 мл ДХМ, змішують із 2,5 мл ТФОК і перемішують протягом 16 год при КТ. Потім реакційну суміш досуха концентрують у вакуумі. Вихід: кількісний. Значення Rt: 0,42 хв (метод Б). C8H15NO3 (173,21). + Мас-спектр: (М+Н) =174. (в) 1-бензил-2-метил-(2S,4R)-4-метокси-2метилпіролідин-1,2-дикарбоксилат 419 мг (146 мкмоль) метилового ефіру (2S/R,4R)-4-метокси-2-метилпіролідин2-карбонової кислоти (у вигляді трифторацетатів) розчиняють в 4,5 мл ДХМ, при 0°С змішують із 0,5 мл (292 мкмоль) ДІПЕА, а потім змішують із 53 0,3 мл (175 мкмоль) бензилового ефіру хлормурашиної кислоти. Після цього суміш перемішують протягом 10 хв при 0°С, а потім ще протягом 16 год при КТ. Далі реакційну суміш концентрують у вакуумі й очищають за допомогою ОФ-ВЕРХ. Вихід: 114мг(50%). Значення Rt: 1,37 хв (метод Б). C16H21NO5 (307,34). + Мас-спектр: (М+Н) =308. Додатково одержують також наступну сполуку: 1-бензил-2-метил-(2R,4R)-4-метокси-2метилпіролідин-1,2-дикарбоксилат: вихід: 114 мг (50%), значення Rt: 1,41 хв (метод Б), C16H21NO5 (307,34), + Мас-спектр: (М+Н) =308. (г) 1-бензиловий ефір (2S,4R)-4-метокси-2метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 114 мг (370 мкмоль) 1-бензил-2-метил-(2S,4R)4-метокси-2-метилпіролідин-1,2-дикарбоксилату розчиняють в 1 мл метанолу й змішують із 2,4 мл (605 мкмоль) 8%-вого водного розчину гідроксиду літію. Після цього реакційну суміш протягом трьох днів перемішують при КТ і потім концентрують у вакуумі. Залишок підкисляють 1н. HCl і тричі екстрагують етилацетатом шляхом струшування. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Вихід: 100 мг (92%). Значення Rt: 1,25 хв (метод Б). C15H19NO5 (437,54). + Мас-спектр: (М+Н) =294. (д) Бензиловий ефір (2S,4R)-4-метокси-2метил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) 56 мг (345 мкмоль) 1-бензилового ефіру (2S,4R)-4-метокси-2-метилпіролідин-1,2дикарбонової кислоти розчиняють в 0,5 мл ДМФ і змішують із 134 мг (352 мкмоль) ГАТУ та з 160 мкл N-MM. Далі суміш перемішують протягом 15 хв при КТ і потім змішують із 100 мг (341 мкмоль) 2метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іламіну. Після Приклад 6 1-[(5-хлорпіридин-2-іл)амід]-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) 96757 54 цього реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при КТ і потім підкисляють ТФОК. Продукт виділяють із цієї суміші за допомогою ОФВЕРХ. Вихід: 104 мг (54%). Значення Rt: 1,16 хв (метод Б). C25H31N3O4 (437,54)·CF3CO2H. + Мас-спектр: (М+Н) =438. (е) (2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6іл)амід (2S,4R)-4-метокси-2-метилпіролідин-2карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) 104 мг (345 мкмоль) бензилового ефіру (2S,4R)-4-метокси-2-метил-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-ілкарбамоїл)піролідин-1карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) розчиняють у суміші з 6 мл ТГФ і 6 мл метанолу, змішують із 30 мг паладію на вугіллі (10%-вого) і протягом 2,5 год гідрують при тиску водню 3 бар. Після цього суміш фільтрують і концентрують у вакуумі. Вихід: 75 мг (96%). Значення Rt: 0,32 хв (метод Б). C17H25N3O2 (303,41)·CF3CO2H. + Мас-спектр: (М+Н) =304. (є) 1-[(4-хлорфеніл)амід]-2-[(2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2S,4R)-4-метокси-2метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) 75 мг (180 мкмоль) (2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)аміду (2S,4R)-4-метокси2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) розчиняють в 1,5 мл ДМФ і змішують із 122 мкл (796 мкмоль) Ν-ΜΜ. Після цього додають 30 мг (195 мкмоль) 4-хлорфенілізоціанату й перемішують протягом трьох днів при КТ. Потім суміш підкисляють ТФОК. Продукт виділяють із цієї суміші за допомогою ОФ-ВЕРХ. Вихід: 62 мг (60%). Значення Rt: 1,17 хв (метод Б). С24Н29СIN4О3 (456,98)·CF3CO2H. + Мас-спектр: (М+Н) =457/459 (ізотопи хлору). Аналогічним шляхом можна одержати наступну сполуку: 55 (а) Бензиловий ефір (2R,4R)-4-метокси-2-(2метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6ілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) 100 мг (616 мкмоль) 2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іламіну розчиняють в 1,5 мл ДХМ і при КТ змішують із 0,61 мл (1,22 ммоль) розчину триметилалюмінію (2-молярного в толуолі) і перемішують протягом 15 хв. Цю реакційну суміш додають до 180 мг (614 мкмоль) 1-бензил-2метил-(2R,4R)-4-метоксипіролідин-1,2дикарбоксилату й потім промивають 0,5 мл ДХМ. Далі реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при КТ і потім зливають в 2н. розчин їдкого натру. Водну фазу тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою ОФВЕРХ. Вихід: 169 мг (51%). Значення Rt: 1,05 хв (метод Б). C24H29N3O4 (423,52)·CF3CO2H. + Мас-спектр: (М+Н) =424. (б) (2-метил-і,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6іл)амід (2R,4R)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) 168 мг (313 мкмоль) бензилового ефіру (2R,4R)-4-метокси-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-ілкарбамоїл)піролідин-1карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) гідрують аналогічно прикладу 4е. 96757 56 Вихід: 120 мг (95%). Значення Rt: 0,31 хв (метод Б). C16H23N3O2 (289,38)·CF3CO2H. + Мас-спектр: (М+Н) =290. (в) 1-[(5-хлорпіридин-2-іл)амід]-2-(2-метил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) До розчину 100 мг (778 мкмоль) 2-аміно-5хлорпіридину в 2 мл ДХМ і 70 мкл (867 мкмоль) піридину додають 170 мг (843 мкмоль) 4нітрофенілового ефіру хлормурашиної кислоти й перемішують протягом 3,5 год. Далі реакційну суміш концентрують досуха й у вигляді сирого продукту додають до розчину 120 мг (297 мкмоль) (2метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)аміду (2R,4R)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислоти (у вигляді трифторацетату) і 125 мкл (900 мкмоль) TEA в 2,5 мл ДМФ. Після цього реакційну суміш перемішують протягом трьох днів при КТ і потім змішують із насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою ОФВЕРХ. Вихід: 54 мг (32%). Значення Rt: 0,94 хв (метод Б). C22H26ClN5O3 (443,94)·CF3CO2H. + Мас-спектр: (М+Н) =444/446 (ізотопи хлору). Аналогічним шляхом можна одержати наступні сполуки: Приклад 11 1-[(4-бромфеніл)амід]-2-[((2,3-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш діастереомерів) (а) (3-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6іл)амід оцтової кислоти Суміш із 2,2 мл (31 ммоль) діоксолану, 1,2 г (9,6 ммоль) гідрохлориду піперидину, 1,78 г (7,8 57 96757 58 ммоль) [3-(2-амінопропіл)феніл]аміду оцтової кислоти та 5 мкл конц. HCl нагрівають до 90°С з витримкою при цій температурі протягом 7,5 год. Після охолодження змішують із водою й етилацетатом, водну фазу підлуговують 2н. NaOH і тричі екстрагують етилацетатом. Після сушіння органічних фаз над Na2SO4 суміш концентрують і очищають колонковою хроматографією (силікагель, CH2Cl2/(EtOH/NH4OH у співвідношенні 95:5) у співвідношенні 110:04:1). Значення Rf: 0,15 (силікагель, дихлорметан/етанол/NН4ОН у співвідношенні 80:20:2). C12H16N2O (204,27). + Мас-спектр: (М+Н)=205. (б) Форміат (2,3-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)аміду оцтової кислоти 0,71 г (3,5 ммоль) (3-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)аміду оцтової кислоти в 2,0 мл мурашиної кислоти при перемішуванні й при кімнатній температурі змішують із 0,31 мл 37%-вого розчину формаліну у воді й перемішують протягом 4,5 год при 70°С. Далі реакційну суміш концентрують, багаторазово змішують із етанолом і знову концентрують. Значення Rf: 0,23 (силікагель, дихлорметан/етанол/NН4ОН у співвідношенні 80:20:2). C12H16N2O·CH2O2 (264,32). + Мас-спектр: (М+Н) =219. (в) Дигідрохлорид 6-аміно-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну 0,98 г (3,7 ммоль) (2,3-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)аміду оцтової кислоти через багатогодинні інтервали часу змішують із в цілому 15 мл 6н. HCl і перемішують в цілому протягом 16 год. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі. Значення Rf: 0,84 (RP-8, метанол/5%-вий розчин NaCl у співвідношенні 6:4). C11H16N2·2HCl (249,18). + Мас-спектр: (М+Н) =177. (г) 1-[(4-бромфеніл)амід]-2-[(2,3-Диметил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш діастереомерів) Зазначені в заголовку сполуки одержують із дигідрохлориду 6-аміно-2,3-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну, 1-бензилового ефіру (2R,4R)-4-метокси-2-метилпіролідин-1,2дикарбонової кислоти та 4-бромфенілізоціанату відповідно до послідовності реакцій у прикладах 4д, 4е, 4є. Значення Rf: 0,42 (RP-8, метанол/5%- вий розчин NaCl у співвідношенні 6:4). C24H29BrN4O3 (501,42). + Мас-спектр: (М+Н) =501/503 (ізотопи брому). Приклади 12 та 13 1-[(4-бромфеніл)амід]-2-[(3S)-(2,3-диметил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти та 1[(4-бромфеніл)амід]-2-[(3R)-(2,3-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Обидва чистих стереоізомери можна одержати аналогічно прикладу 11. Для цього (3-метил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)амід оцтової кислоти препаративною колонковою хроматографією на хіральній нерухомій фазі розділяють на енантіомери (рідинна хроматографія з елююванням надкритичною рідиною: колонка DAICEL-ADH, 25020 мм, швидкість потоку 70 мл/хв, елюент: надкритичний СО2/метанол+0,2% диметиламіну в співвідношенні 87:13, енантіомер 1: значення Rt=5,8 хв, енантіомер 2: значення Rt=6,7 хв) і потім індивідуальні енантіомери перетворюють на зазначені в заголовку сполуки відповідно до описаної в прикладі 11 послідовності реакцій. Діастереомер 1: значення Rf: 0,39 (RP-8, метанол/5%-вий розчин NaCl у співвідношенні 6:4), C24H29BrN4O3 (501,42), + мас-спектр: (М+Н) =501/503 (ізотопи брому). Діастереомер 2: значення Rf: 0,39 (RP-8, метанол/5%-вий розчин NaCl у співвідношенні 6:4), C24H29BrN4O3 (501,42), + мас-спектр: (М+Н) =501/503 (ізотопи брому). Приклад 14 1-[(4-хлорфеніл)амід]-2-[(1,2-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (суміш діастереомерів) (а) Метиловий ефір (1-метил-3,4дигідроізохінолін-6-іл)карбамінової кислоти Суміш із 4,13 г (17,5 ммоль) метилового ефіру N-[3-(2метилкарбоніламіноетил)феніл]карбамінової кислоти та 35 мл хлороформу повільно змішують із 8,00 г (38,4 ммоль) пентахлориду фосфору й перемішують протягом 16 год. Після цього суміш 59 96757 60 обережно зливають у воду й перемішують протягом 45 хв. Потім тричі екстрагують метиленхлоридом і після цього водну фазу підлуговують 4н. NaOH. Кристали, що випали в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать. Вихід: 2,6 г (68%). + Мас-спектр: (М+Н) =219. (б) Метиловий ефір (1,2-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)карбамінової кислоти Суміш із 1,00 г (4,5 ммоль) метилового ефіру (1-метил-3,4-дигідроізохінолін-6-іл)карбамінової кислоти, 2,3 мл (37 ммоль) метилйодиду та 25 мл ЕtOАс перемішують протягом 72 год. Кристали, що випали в осад, відфільтровують, розчиняють в 10 мл метанолу й порціями змішують із 140 мг (3,6 ммоль) борогідриду натрію. Через 2 год суміш концентрують і очищають хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол у співвідношенні 90:10). Вихід: 93%. + Мас-спектр: (М+Н) =236. Значення Rt: 0,78 хв (метод Б). (в) Гідробромід 6-аміно-1,2-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну Суміш із 110 мг (0,47 ммоль) метилового ефіру (1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6іл)карбамінової кислоти, 2,0 мл 33%-вої НВr у льодяній оцтовій кислоті та 2,0 мл льодяної оцтової кислоти кип'ятять протягом 1,5 год. Після цього суміш концентрують у вакуумі, змішують із водою, водну фазу відокремлюють і сушать виморожуванням. + Мас-спектр: (М+Н) =177. Значення Rt: 0,28 хв (метод Б). (г) 1-[(4-хлорфеніл)амід]-2-[(1,2-диметил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти·CF2COOH (суміш діастереомерів) Суміш із 100 мг гідроброміду 6-аміно-1,2диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, 90 мг (0,30 ммоль) (2R,4R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-4метоксипіролідин-2-карбонової кислоти та 0,25 мл триетиламіну в 5 мл ТГФ повільно змішують із 0,71 мл 50%-вого пропанфосфонового циклоангідриду в етилацетаті й нагрівають до 75°С з витримкою при цій температурі протягом 3 год. Після цього реакційну суміш концентрують у вакуумі, підкисляють ТФОК і очищають хроматографією. Значення Rt: 1,13 хв (метод Б). C24H29CIN4O3 (456,97)·CF3CO2H. + Мас-спектр: (М+Н) =457/459 (ізотопи хлору). Приклад 15 та 16 1-[(4-бромфеніл)амід]-2-[(R)-(1,2-диметил1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти і 1-[(4бромфеніл)амід]-2-[(S)-(1,2-диметил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти Обидва чистих стереоізомери можна одержати аналогічно прикладу 14. Для цього гідробромід 6-аміно-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну препаративною колонковою хроматографією на хіральній нерухомій фазі розділяють на енантіомери (колонка DAICEL OJ-H, 25020 мм, 5 мкм, гексан+0,2% суміші циклогексиламін/ізопропанол у співвідношенні 60:40, швидкість потоку: 15 мл/хв, енантіомер 1: значення Rt=9,2 хв, енантіомер 2: значення Rt=14,1 хв) і потім індивідуальні енантіомери перетворюють на зазначені в заголовку сполуки відповідно до описаної в прикладі 14 послідовності реакцій. Діастереомер 1: Значення Rt: 1,20 хв (метод Б), C24H29BrN4O3 (501,42)·CF3CO2H, + мас-спектр: (М+Н) =501/503 (ізотопи брому). Діастереомер 2: значення Rt: 1,19 хв (метод Б), C24H29BrN4O3 (501,42)·CF3CO2H, + мас-спектр: (М+Н) =501/503 (ізотопи брому). Приклад 52 1-[(4-хлорфеніл)амід]-2-[(2-метил-1,2,3,4тетрагідро-8-азаізохінолін-6-іл)амід (2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (а) 2-метил-6-нітро-1,2,3,4-тетрагідро-8азаізохінолін Суміш із 400 мг (2,0 ммоль) 1-метил-3,5динітропіридону, 300 мг 1-метилпіперидин-3-ону й 15 мл 2-молярногоого аміаку в метанолі нагрівають до 60°С з витримкою при цій температурі протягом 20 год. Після цього суміш концентрують і очищають хроматографією (силікагель, СН2СІ2/МеOН у співвідношенні 98:2). Вихід: 15%. Значення Rt: 0,25 хв (метод Б). + Мас-спектр: (М+Н) =194. (б) 2-метил-6-аміно-1,2,3,4-тетрагідро-8азаізохінолін Суміш із 75 мг (0,311 ммоль) 2-метил-6-нітро1,2,3,4-тетрагідро-8-азаізохіноліну, 50 мг нікеля Ренея та 10 мл метанолу протягом 4 год віднов