Заміщені азоли, противірусний активний компонент, фармацевтична композиція, спосіб одержання та застосування

Реферат: КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧНА UA 111832 C2 (12) UA 111832 C2 Даний винахід стосується нових азолів, нового противірусного активного компонента загальної формули 1А і 1В, фармацевтичної композиції, противірусного лікарського засобу, способу профілактики та лікування вірусних захворювань, особливо викликаних вірусами гепатиту С (HCV). У загальній формулі 1А і 1В R 1 X 1A X A Y X A Y 2 R , 1 R , 1B суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями ( ) представляють одинарний або подвійний зв'язок; X і Y необов'язково приймають різні значення, один з них - атом азоту, а 1 2 другий - атом кисню, сірки або групу NH; R і R - необов'язково однакові радикали, що вибрані з 2-(R)- і (S)-заміщених N-ацилпохідних піролідинів; N-метил-N-[2-(R)- і (S)-заміщених 2,2дизаміщених ацетамідів; метил[2-(R)- і (S)-заміщених(((метил)аміно)-(1-оксобутан-2-іл)-2-(R)-] і (S)-ізопропіл)-карбаматів; А є аліфатичний С2-С8 бірадикал; діоксановий, цикло- і біциклоаліфатичний, алкілоксіалкільний, алкілоксіалкіленоксіалкільний, алкенілоксіалкільний, алкінілоксіалкільний бірадикали та їх тіоаналоги; арильний і тіофенільний алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий, алкілоксіарильний, алкенілоксіарильний, алкінілоксіарильний, алкілтіоарильний, алкенілтіоарильний, алкінілтіоарильний, циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий і тіофенілдіоксановий бірадикали; В є аліфатичний С2-C8 радикал, що містить 1, 2 або 3 потрійних СС зв'язки; арильний і тіофенільний, алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий, фенілциклоалкільний, 4-циклоалкілбіфенільний, біфенілциклоалкільний, 4-біциклоалкілбіфенільний, циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий і тіофенілдіоксановий радикали. O * * O UA 111832 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область техніки Даний винахід відноситься до нових азолів, нового противірусного активного компонента, фармацевтичної композиції, противірусного лікарського засобу, способу профілактики та лікування вірусних захворювань, особливо викликаних вірусами гепатиту С (HCV). Попередній рівень техніки Вірусні інфекції можуть викликати безліч захворювань, що створює серйозну загрозу для здоров'я і життя людства. За останні 20 років виявлено не менше 30 абсолютно нових збудників інфекційних хвороб: СНІДу, вірусних гепатитів, гострих і хронічних діарей, геморагічних лихоманок (Ебола, венесуельської, бразильської, долини Ріфт) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. Зокрема, особливу тривогу викликає можливість захворювання людини так званим "пташиним грипом" [a) Liu J.P. Avian influenza--a pandemic waiting to happen? J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4-10. b) Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. Згідно зі статистичними даними, 60-65 % епідемічних інфекцій мають вірусну етіологію. Через складність взаємодії в тріаді "вірус – організм господаря – ліки", більшість сучасних противірусних препаратів у процесі терапії виявляють побічні ефекти і формують резистентні вірусні штами [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 1065-1074.]. В даний час кількість противірусних лікарських препаратів, які можуть бути використані в клінічній практиці, надзвичайно обмежена – всього 43 низькомолекулярні сполуки [http://integrity.prous.com/integrity], що далеко не задовольняє потреб профілактики та лікування вірусних захворювань. Крім того, існує значне число вірусних інфекцій, що викликають захворювання, для лікування яких в даний час не існує хіміотерапевтичних засобів. Це відноситься, наприклад, до захворювань, що викликаються вірусами папіломи, аденовірусів, герпесу-6, віспи, синдрому SARS, геморагічних лихоманок, лихоманки Західного Нілу, пташиного грипу і т.д. [De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8(5), 552-560]. Вірус гепатиту С належить до флавівірусів (genus Flaviviridae), поряд з іншими важливими патогенами чловека, такими як вірус жовтої лихоманки, вірус West Nile, вірус Денге (Dengue) і вірус гепатиту GBV-C. Флавівіруси мають схожу організацію геному, у тому числі наявністю гена, що кодує неструктурний білок NS5A. NS5A відіграє важливу роль у реплікації вірусного РНК-геному, будучи структурним компонентом вірусного реплікаційний комплексу. Оскільки даний білок в теперішній час валідований в клінічних випробуваннях як мішень для розробки лікарських засобів проти хронічного гепатиту С, NS5A є перспективною мішенню та для інших клінічно важливих флавівірусів, перерахованих вище. Таким чином, велике значення має вишукування нових протифлавівірусних препаратів, особливо, що мають високу активність і низьку токсичність. У патентній літературі є публикації, присвяченні різним похідним 2-піролідин-2-іл-1Німідазолів, які є лігандами неструктурного білка NS5A, та пригнічують вірус гепатиту С (HCV) [WO 2008021927A2, WO 2009020825A1, WO 2009020828A1, WO 2010065668A1, WO2010065681A1, WO2010096302A1, WO2010096462A1, WO2010096777A1, WO2010111534A1, WO2010111673A1, WO2010117635A1, WO2010117977A1]. Проте пошук нових високоефективних протифлавівірусних лікарських препаратів у даний час як і раніше є одним з основних напрямів створення нових фармакологічних засобів для лікування широкого і різноманітного кола вірусних інфекцій, у тому числі HCV. У цьому зв'язку актуальним є синтез нових сполук і використання їх як противірусних активних компонентів для фармацевтичних композицій та лікарських засобів, у тому числі щодо HCV. Розкриття винаходу Нижче наведені визначення термінів, які використані в описі цього винаходу. "Аліфатичний" радикал означає радикал, що одержаний видаленням атома водню від неароматичного С-Н зв'язку. Аліфатичний радикал може додатково містити замісники – аліфатичні або ароматичні радикали, визначені в цьому розділі. Представники аліфатичних радикалів включають алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, аралкеніл, аралкілоксиалкіл, аралкілоксикарбонілалкіл, аралкіл, аралкініл, аралкілоксиалкеніл, гетероаралкеніл, гетероаралкіл, гетероаралкілоксиалкеніл, гетероаралкілоксиалкіл, гетероаралкеніл, анельований арилциклоалкіл, анельований гетероарилциклоалкіл, анельований арилциклоалкеніл, анельований гетероарилциклоалкеніл, 1 UA 111832 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 анельований арилгетероцикліл, анельований гетероарилгетероцикліл, анельований арилгетероцикленіл, анельований гетероарилгетероцикленіл. "Аліфатичний" бірадикал означає бірадикал, що одержаний видаленням атома водню від СН зв'язку аліфатичного радикала, який визначений вище. "Алкеніл" означає аліфатичну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю та містить принаймніе один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Розгалужена означає, що до лінійного алкенільного ланцюга приєднані один або декілька низчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл. Алкільна група може мати один або декілька замісників, наприклад, таких як галоген, алкенілокси, циклоалкіл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероаралкілокси, гетероцикліл, гетероциклілалкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, a a a a a a a a гетероаралкілоксикарбоніл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або a a a a Rk в Rk+1 разом з атомом N, з яким вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентілметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил і піридилметилоксикарбнілметил. Кращими алкенільними групами є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, і циклогексилбутеніл. "Алкенілокси" означає алкеніл-О-групу, в якій алкеніл визначений у даному розділі. Кращими алкенілокси групами є алілокси та 3-бутенфлокси. "Алкенілоксиалкіл" означає алкеніл-О-алкіл групу, в якій алкіл і алкеніл визначені у даному розділі. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька "нижчих алкільних" замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників ("алкільних замісників"), уключаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анельований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a a a Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О)-, Rk Rk+1 NC(=S)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом a a водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або Rk і Rk+1 разом з a a атомом N, з яким вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими "алкільними замісниками" є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, a a a a алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або R k Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О), анельований арилгетероцикленіл, анельований арилгетероцикліл. "Алкініл" означає аліфатичну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю та містить принаймніе один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Розгалужена означає, що до лінійного алкінільного ланцюга приєднані один або декілька низчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл. Алкільна група може мати один або декілька замісників, наприклад, таких як галоген, алкенілокси, циклоалкіл, ціано, гідрокси, алкокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероаралкілокси, гетероцикліл, гетероциклілалкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетроаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, a a аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або R k і Rk+1 разом з атомом N, з яким a a вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентілметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил і піридилметилоксикарбнілметил. Кращими 2 UA 111832 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкенільними групами є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, бута-1,3-діін і гекса-1,3,5-триїн. "Алкінілоксиалкіл" означає алкініл-О-алкіл групу, в якій алкіл і алкініл визначені у даному розділі. "Алкокси" означає алкіл-О- групу, в якій алкіл визначений у даному розділі. Кращими алкокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси та н-бутокси. "Алкілоксиалкіл" означає алкіл-О-алкіл групу, в якій алкільні групи незалежні один від одного та визначені у даному розділі. "Алкілоксиалкіленоксиалкіл" означає алкіл-О-(СНR)n-O-алкіл групу, в якій R є атом водню або алкіл, а n > 2, краще 2, 3 або 4. "Алкілоксиарил" означає алкіл-О-арил групу, в якій алкіл і арил визначені у даному розділі. "Алкенілоксиарил" означає алкеніл-О-арил групу, в якій алкеніл і арил визначені у даному розділі. "Алкінілоксиарил" означає алкініл-О-арил групу, в якій алкініл і арил визначені у даному розділі. "Алкілтіо" означає алкіл-S групу, в якій алкіл група визначена у даному розділі. "Алкілтіоалкіл" означає алкіл-S-алкіл групу, в якій алкільні групи незалежні один від одного та визначені у даному розділі. "Алкілтіоарил" означає алкіл-S-арил групу, в якій алкіл і арил визначені у даному розділі. "Алкенілтіоарил" означає алкеніл-S-арил групу, в якій алкеніл і арил визначені у даному розділі. "Алкінілтіоарил" означає алкініл-S-арил групу, в якій алкініл і арил визначені у даному розділі. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, краще від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. "Арилокси" означає арил-О- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. Представниками арилокси груп є фенокси та 2-нафтилокси. "Арилтіо" означає арил-S- групу, в якій значення арил визначено у даному розділі. Представниками арилтіо групп є фенілтіо та 2-нафтилтіо. "Бірадикал" означає радикал, що одержаний видаленням двох атомів водню від двох С-Н зв'язків молекули. "Замісник" означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, "замісник алкільний", "замісник аміногрупи", "замісник карбамоїльний", "замісник циклічної системи" та ін. "Активний компонент" (лікарська речовина, лікарська субстанція, лікарська основа, drugsubstance) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність та є активною основою фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). "Лікарський засіб" (препарат) – речовина або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції, у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людині та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. "Низчий алкіл" означає лінійний або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю. "Терапевтичний коктейль" є комбінація, що одночасно адмініструється, двох та більше лікарських препаратів, що мають різні механізми фармакологічної дії та спрямовані на різні біомішені, що беруть участь у патогенезі захворювання. "Фармацевтична композиція" позначує композицію, що містить лікарську основу (або кілька таких) формули 1А або 1В та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних засобів і засобів, що розподіляють та сприймають, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювачі, зволожувачі, емульгатори, агенти, що суспендують, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубріканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами агентів, що суспендують, є етоксилірований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і 3 UA 111832 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій та до них подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активної основи, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як маслинна олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етилолеат). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та до них подібні. Прикладами подрібнювачів і засобів, що розподіляють, є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурілсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активної основи, одної або в комбінації з іншою активною основою, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні та трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення. Фармацевтичні композиції, як правило, одержують за допомогою стандартних процедур, які передбачають змішування активної сполуки з рідким або тонко подрібненим твердим носієм. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот та основ, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані in situ в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валеріати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та до них подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною основою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калію, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, кращими з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними основами, з яких можуть бути одержані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку. Як органічні основи, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що мають достатню основність, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні мати низьку токсичність). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил)амінометан та подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокиси тетраалкіламонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламоній, тетраетиламоній та подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти – лізин, орнітин та аргінін. Предметом даного винаходу є нові заміщені азоли загальної формули 1А або 1В, або їх фармацевтично прийнятні солі. R1 Y X X A X B Y Y R2 1A 55 R1 1B де: суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (---) є одинарний або подвійний зв'язок, причому якщо один з них одинарний зв'язок, то інший подвійний зв'язок; X і Y необов'язково приймають різні значення і являють собою атом азоту, кисню, сірки або групу NH; 1 2 R і R є необов'язково однакові радикали, що вибрані з 2.1-2.20, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання до азольних фрагментів; 4 UA 111832 C2 O * O O N N * O O 2.1 * N N O 5 2.17 * N O 2.11 * 2.12 O N N 2.14 O N N O * 2.16 O N N N 2.15 O N 2.8 * O N N 2.13 N N 2.10 O N N O N O * * 2.7 * O 2.9 * N O O N * N O * 2.4 O N 2.6 N O 2.3 O * O N N O N 2.5 N * O 2.2 N N O O N N O N O * * O O * O N N O * N O 2.18 O O N * N O N O O 2.19 2.20 A є: - аліфатичний С2-С8 бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.1-3.36, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання азольних фрагментів; *-CH2-CH2-* 3.1 *-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-* 3.4 *-CH2-CH=CH-* 3.7 *-CH=CH-CH2-CH2-CH2-* 3.10 *-CH2-CH=C=CH-CH2-* 3.13 *-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-* 3.16 *-C≡C-* 3.19 *-CH2-C≡C-CH2-* 3.22 *-CH2-C≡C-CH2-CH2-* 3.25 *-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-* 3.28 *-C≡C-C≡C-CH2-CH2-* 3.31 *-C≡C-CH2-CH2-CН=CН-* 3.35 *-CH2-CH2-CH2-* 3.2 *-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-* 3.5 *-CH=CH-CH2-CH2-* 3.8 *-CH2-CH=CH-CH2-CH2-* 3.11 *-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-* 3.14 *-CH2-CH=CH-CH=CH-CH2-* 3.17 *-C≡C-CH2-* 3.20 *-C≡C-C≡C-* 3.23 *-C≡C-C≡C-CH2-* 3.26 *-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-* 3.29 *-C≡C-CH2-CH2-C≡C-* 3.33 *-C≡C-C≡C-C≡C-* 3.36 *-CH2-CH2-CH2-CH2-* 3.3 *-CH=CH-* 3.6 *-CH2-CH=CH-CH2-* 3.9 *-CH=CH-CH2-CH=CH-* 3.12 *-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-* 3.15 *-CH2-CH=C=CH-CH2-CH2-* 3.18 *-C≡C-CH2-CH2-* 3.21 *-C≡C-CH2-CH2-CH2-* 3.24 *-C≡C-CH2-C≡C-* 3.27 *-CH2-CH2-C≡C-CH2-CH2-* 3.30 *-C≡C-CH2-CH=CH-CH2-* 3.34 10 - діоксановий, цикло- і біциклоаліфатичний бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.37-3.47, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання азольних фрагментів; 5 UA 111832 C2 O O * * * O O * * * O O 3.37 3.39 3.38 * H O O * * O * O * O O 3.40 * 3.41 3.42 H H H * * * * * H H транс-, транс-4,4’-дициклогексилен 3.45 * * 3.46 5 H * транс-1,4-циклогексилен 3.44 3.43 * * H 3.47 - алкілоксиалкільний, алкенілоксиалкільний, алкінілоксиалкільний бірадикали та їх тіоаналоги, краще формули 3.48-3.56, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання азольних фрагментів; *-CH2-CH2-O-CH2-CH2-* 3.48 *-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-* 3.51 *-C≡C-CH2-O-CH2-C≡C-* 3.54 *-CH2-CH2-S-CH2-CH2-* 3.49 *-CH=CH-CH2-O-CH2-CH=CH2-* 3.52 *-CН=CН-CH2-O-CH2-C≡C-* 3.55 *-CH=CH-O-CH2-CH2-* 3.50 *-C≡C-CH2-O-CH2-CH2-* 3.53 *-CН2-CH2-O-CH2-C≡C-* 3.56 - арильний і тіофеновий бірадикали, що вибрані з бірадикалів формул 3.57-3.71, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання азольних фрагментів; * * * * 3.57 3.59 3.58 S * * * 3.60 * S * * 3.61 * S 3.62 * * S * * * S * 3.63 S 3.64 3.64.1 * * * * * S 3.66 S * * 3.67 3.65 * S * S * 3.68 * 10 * * S * 3.70 3.69 S S S S * 3.71 алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.72-3.129, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання азольних фрагментів; 6 UA 111832 C2 H H * * * * H * 3.74 H 3. 72 * * * 3.73 * * * * 3.75 * * 3.77 3.76 * * * * 3.80 3.79 3.78 O O * * * O * O * O 3.81 *3.83 O 3.82 O * O * O * O 3.84 * * * 3.85 O O O O O * * * 3.87 O * * 3.88 O O * O O * * * * * O * * O 3.93 * O * * O * * * 3.96 * * 3.94 3.95 O * * 3.98 3.97 * * * 3.92 O 3.91 O O 3.89 O * 3.90 O 3.86 * * * 3.99 3.101 3.100 * S * CH2CH2-* * * * S * -CH2CH2 3.102 CH2CH2-* 3.105 S * -CH=CH CH=CH-* S CH2CH2-* S * 3.110 * S 3.113 3.112 * * S * * S S 3.114 CH2-* 3.116 3.117 * * * S S CH2CH2-* S CH=CH-* 3.118 S 3.119 * * S * S * * * 3.111 * CH=CH-* 3.109 S S CH=CH-* 3.107 * 3.108 * S * -CH2CH2 3.106 * CH=CH-* 3.104 3.103 S * S * 7 * * 3.122 S 3. 120 S * 3.123 UA 111832 C2 3.121 * S * S S * 3.124 * 3.126 * 3.129 S * * S 3.125 * S * * S 3.127 * * 3.128 - алкілоксиарильний, алкенілоксиарильний, алкінілоксиарильний бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.130-3.136, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання азольних фрагментів; O * CH2CH2CH2-* 3.130 3.131 * -CH2CH2 O * C-* CH2CH=CH-* 3.132 *-C CCH2 O O CH2C O * O * CH2CH2-* 3.133 O CH2-C C-* O CH2CH2-* 3.134 3.135 O * CH2-* 3.136 - циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий та тіофендіоксановий бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.137-3.154, в яких зірочкою (*) вказані місця приєднання азольних фрагментів, H * S S * * 3.138 H 3.139 O * * O O 3.142 O * * O * 3.144 O O * * * 3.146 O * * 3.147 O O * O * * * 3.149 S O S * 3.150 * S 3.151 O S * 3.152 S O * * S O 3.153 * O S 3.154 а також * * 1 10 O O O 3.148 O O O 3.145 O O * 5 O * * 3.143 O S * O 3.141 * * * * O 3.140 S O O * * * 3.137 * S * 2 за умови, що в одному з азольних кілець Y=NH, а в іншому Y=O, R =R =2.3. В є: - аліфатичний С2-С8 радикал, що вибраний з радикалів 4.1-4.12, в яких зірочкою (*) вказане місце приєднання азольного фрагменту; *-C≡CH 4.1 CH3-C≡C-CH2-* 4.4 *-C≡C-C≡C-CH3 4.7 *-C≡C-C≡C-CH2-CH3 4.10 HC≡C-CH2-* 4.2 HC≡C-C≡C-* 4.5 HC≡C-CH2-C≡C-* 4.8 HC≡C-CH2-CH2-C≡C-* 4.11 HC≡C-CH2-CH2-* 4.3 HC≡C-C≡C-CH2-* 4.6 HC≡C-C≡C-CH2-CH2-* 4.9 HC≡C-C≡C-C≡C-* 4.12 - арильний та тіофенільний радикал, що вибраний з радикалів 4.13-4.30, в яких зірочкою (*) вказане місце приєднання азольного фрагменту; 8 UA 111832 C2 * * * 4.14 4.13 4.15 * * 4.15.2 4.15.1 S * S S * S 4.17 4.16 * * 4.18 * S * S 4.21 4.20 4.19 * S * 4.22 S * * S S 4.24 * S S * S 423 S 4.25 S 4.27 4.26 * * S S 4.28 S * 4.29 4.30 - алкінілциклоалкільний, алкініларильний, алкілтіофеновий та алкінілтіофеновий радикал, що вибраний з радикалів формул 4.31-4.47, в яких зірочкою (*) вказане місце приєднання азольного фрагменту; * * * * 4.32 4.31 4.35 S S * 4.37 S 4.38 * * S S * 4.39 * 4.41 4.40 4.44 * * 4.45 S 4.45.1 S S * 4.45.2 * S S * * 4.45.3 4.46 4.45.4 * 5 4.47 циклоалкілфенільний, 4-циклоалкілбіфенільний, (біциклооктан)фенільний, 4(біциклооктан)біфенільний, арилдіоксановий і тіофендіоксановий радикал, що вибраний з радикалів 4.48-4.72, в яких зірочкою (*) вказане місце приєднання азольного фрагменту. * * * 4.49 4.48 4.50 * * * 9 4.53 UA 111832 C2 4.51 4.52 O * * * O 4.54 4.55 4.56 O O O * * O * 4.59 O O 4.57 4.58 O O O * * O * 4.61 O 4.62 O 4.60 O O O * * 4.63 O * 4.65 O O 4.64 O O O * * S * S O 4.66 S O 4.67 O O S O 4.69 O * S * 4.68 O S O S * 4.70 O S 4.71 * 4.72 5 10 15 виключаючи: ((R)-1-{(R)-2-[5-(4-{2-[(R)-1-((R)-2-метоксикарбоніламіно-3-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл]-3Hімідазол-4-іл}-бута-1,3-діініл)-1Н-імідазол-2-іл]-піролідин-1-карбоніл}-2-метил-пропіл]карбамінова кислота метиловий естер; ((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбоніламіно-3-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл]-3Німідазол-4-іл}-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піролідин-1-карбоніл}-2-метил-пропіл)-карбамінова кислота метиловий естер дигідрохлорид; ((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбоніламіно-3-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл]-3Німідазол-4-іл}-нафталін-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]-піролідин-1-карбоніл}-2-метил-пропіл)карбамінова кислота метиловий естер дигідрохлорид; [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбоніламіно-3-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл]3H-імідазол-4-іл}-феніл)-тіофен-2-іл]-1Н-імідазол-2-іл}-піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл]карбамінова кислота метиловий естер, диметил (2S, 2’S)-1,1’-((2R, 2’R)-2,2’-(5,5’-(4,4’-(тіофен-2,5-діїл)біс(4,1-фенілен))біс(1Німідазол-5,2-діїл))біс(піролідин-2,1-діїл))біс(3-метил-1-оксобутан-2,1-діїл)дикарбамат. 1 Найкращими заміщеними азолами є сполуки загальної формули 5.1 – 5.70, в яких X, Y, R , 2 R та суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (---) мають вищевказане значення. Y R1 X R1 R2 Y X 5.1 Y X R2 5.2 Y X X X Y Y R2 5.3 Y R2 5.4 R1 Y X X Y R1 R1 X R1 O Y X X X Y Y R2 5.5 R2 R1 Y Y Y Y R2 Y Y Y R2 X 5.9 R2 R2 Y S R2 R1 Y Y X X 5.10 X X R1 5.8 X R1 Y X R2 X 5.7 X R1 X R1 X X 5.6 5.11 10 S Y 5.12 UA 111832 C2 R1 R1 Y Y X X S X X Y R2 Y R2 5.14 5.13 R1 O Y O X X X Y Y Y R1 R2 R2 X 5.16 5.15 X O Y R1 Y Y 5.18 X X R1 X X R2 Y 5.17 X R1 X O Y R1 R2 Y Y Y R2 5.20 R2 5.22 X R2 5.19 R1 X R1 Y X Y Y X R2 X Y 5.21 R1 X X Y R1 S X Y R2 Y Y R2 X 5.24 5.23 X R1 Y R1 Y X Y S R2 X R1 5.26 O Y X Y R2 O Y R1 X X R1 Y R2 X Y Y O 5.29 R2 X S O X Y 5.32 R2 R2 R1 X S Y S Y R2 X S X X Y 5.34 5.33 R1 R1 Y X S X Y R2 Y S X X Y 5.36 R2 5.35 R2 X X R1 Y S R1 Y Y R2 S Y S R2 X S X 5.38 5.37 R1 X Y X S S R1 X Y Y S X R2 Y S R2 5.40 5.39 R1 R1 Y X Y 5.41 Y X S 5.30 O Y X 5.31 Y 5.28 R2 X S Y R1 Y O R1 O X O O Y R2 O Y 5.27 X O X R1 X O R1 X Y 5.25 S X Y 5.42 R2 11 X R2 UA 111832 C2 R1 R1 Y X S X R1 R2 R2 S 5.45 S Y R1 X X Y X Y X Y 5.44 5.43 Y S X Y R1 Y X R2 5.46 R2 Y X S 5.47 R1 S Y R1 X Y X Y X R2 5.48 R2 Y X S S X Y 5.49 R1 R2 R1 Y X 5.52 5.51 R1 R1 Y X Y X 5.53 R1 Y X 5.54 Y R1 Y X 5.55 5.56 R1 R1 Y X 5.57 5.58 R1 Y O O Y X R1 X 5.62 R1 Y Y X X 5.64 5.63 R1 Y Y X X 5.66 5.65 R1 Y O O 5.61 R1 O 5.60 5.59 R1 O Y X X R1 Y S X R1 S X Y X S 5.67 R1 S Y R1 X 5.68 R1 Y X S Y X S 5.69 S S 5.70 Найкращими заміщеними азолами є сполуки загальної формули 6.1 – 6.70, в яких А, X, Y, і суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (---) мають вищевказане значення. 12 UA 111832 C2 O Me Me Me O O Me N N H Me Y O Me O X A N N H X Y O O Y X H N N A X O Y 6.1 O Me Me O Me Me H N N O Me O O Me Me 6.2 Me Me O O Me N N H Me Y O Me O X N N H A X Y O O Y X A H N N X O O Y H N N 6.3 Me O Me Me Me O Me Me O Me O 6.4 Me Me O O Me N N H Me Y O Me O X N N H A Y O X O Y X H N N A X Y H N N Me 6.5 O O O Me O Me Me Me O Me O 6.6 Me Me O Me O Me N N H Y Me O O X N N H A Y O X X O Y A H N N X O O Y H N N Me 6.7 O O Me Me Me Me Me O Me O 6.8 Me Me O O Me N N H Me Y O Me O A N N H Y O X O H N N A X O N 6.9 X Y Y 5 X Me Me H N Me O Me O 6.10 13 Me O O Me Me UA 111832 C2 O Me Me Me Me O O Me Me Me Me O Me N N H Y O Me X X A X Me O H N N Me 6.11 O Me Me Me Me O Me Me X Me Me Me Me Me Me Me Me O Me Me Me Me O Y X X O Me H N Me Me 6.15 O Me O Me Me Me Me Y X A A X O Me O O Me Me Me Me Me Me Me O Me O O 6.18 Me Y O Me X A Y X O Y A O N N H N N X O Y N Me 6.19 H N Me Me X O Me H N Me Me 6.17 O X N N 5 6.16 Y X N H Me Me O Me Y Me Me Me Me O Me O Y Me H N N N H Me O O O N N H Me O Me Me O X Me N O A N Y Me Me Me O 6.14 Y A O Me Y Me Me Me Me O X H N N N H Me O O O N N H O Me H N 6.13 O X O N O A N Y O 6.12 Y X O Me O Me Y A Me Me Me O Y X O Me O Me O H N N N H N N H O Me Me Me Me Me O N Y O X Y Y O O A N N H Me Me Me H N Me O O 14 Me Me H N O Me Me Me 6.20 O UA 111832 C2 Me Me N N Y O Me X A X Me N N N N Y O O Y Me X A X Me O Y N N Me Me 6.21 6.22 Me Me Me Y N N Me N N O X Y O X A A X X O Y Me N 6.24 Me Me N X Me N N Y Y O Me Me 6.23 N O A X A X O Y N N Me X O Y Me 6.26 Me Me Y Y O X Me N N N N N N Me Me 6.25 Me N N N Me Me O Y O A X A N X O Y O Y Me X N N Me Me 6.27 6.28 15 Me N UA 111832 C2 Me Me Me Y Y O Me N N N N O X A X X A X O Y N N Me O Y Me Me 6.29 6.30 N N N N Y Y O O X A X X A O Y X O Y 6.31 6.32 N N Y N O Y O X A X X A X O Y O Y N N N N 6.33 6.34 N N N N N N N N N N N Me Y O Y O X A X X A Y X O Y O N N N N 6.35 6.36 N N Y O N N X Y O X A X O Y X N N N O Y 5 A N 6.37 6.38 16 UA 111832 C2 N N N N Y Y O O X A X X A X Y O Y O N N N N 6.39 6.40 O O N N H N N H Y O Y O X A X X A X O Y O Y N H N N H N O O 6.41 6.42 O O N N H N N H Y O Y O X A X X A X Y O Y O N H N N H N O O 6.43 6.44 O O N N H N N H Y O Y O X A X X A Y N X O Y O H N N H N O O 6.45 6.46 17 UA 111832 C2 O O N N H N N H O Y O Y X A X X A X Y O Y O H N N H N N O O 6.47 6.48 O N N H O Y O X A N N H X O O Y Y X H N N A X O Y O H N N O 6.49 O Me 6.50 Me Me O O N N H Me Me Me O Y O X N N H Y O B 6.51 O Me X B 6.52 Me O Me Me Me Me O O N N H Y O N N H Y O X 6.53 O Me Me Me O Me O X O Me Me O Me Me 6.57 X 6.56 O Me X Me Me O Y O Y B N N H Me N O 6.55 5 Me Me N H Y O Me Me N N H B 6.54 O Me X B Me Me Me N N H Y O X B 6.58 18 B B UA 111832 C2 Me Me Me N Y Y O O X Me Me N Me N N Y Y O O X X B N N N Y Y O O X X B 6.63 B 6.64 N N N Y O Y O X X B 6.65 5 B 6.62 6.61 N B 6.60 Me N X B 6.59 N Me N N N B 6.66 O O N N H X N N H Y O Y O B 6.67 X B 6.68 O O N N H O 6.69 X N N H Y Y O B X B 6.70 Найкращими заміщеними азолами є сполуки формули 6 – 62. 19 UA 111832 C2 20 UA 111832 C2 21 UA 111832 C2 22 UA 111832 C2 23 UA 111832 C2 24 UA 111832 C2 25 UA 111832 C2 26 UA 111832 C2 27 UA 111832 C2 28